לדברי ד"ר רוני ברוך, מנהל מרפאת ההשתלות (כליה וכבד) במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב), "באופן כללי, השילובים הבעייתיים עם האימונוסופרסנטים הם שילובים הגורמים לעלייה או לירידה במינון התרופה, ולא מדובר לרוב בבעיה חמורה. אנו נוהגים לנטר את רמות התרופה, ובמקרה של שילוב בעייתי – יש לבצע התאמה של מינון התרופה כדי לא לגרום למינון חסר שעלול להוביל לדחיית השתל או למינון יתר שמעלה משמעותית את הסיכון לזיהומים קשים".

שילובים של תרופות למניעת דחיית שתל עם תרופות לטיפול בזיהומים

זיהומים מהווים את הסיבוך השכיח ביותר בקרב מושתלי איברים, וזאת על רקע התרופות למניעת דחיית שתל הפועלות למעשה להחלשת המערכת החיסונית. הזיהומים להם חשופים מושתלי איברים כוללים זיהומים בפצע הניתוח והצלקת הניתוחית, זיהומים בפצעים אחרים בגוף, זיהומים בדרכי הנשימה, זיהומים כתוצאה מדליפות וזיהומים בדרכי העיכול, וכן זיהומים עמידים לאנטיביוטיקה מסוג MRSA ו-VRE, זיהומים מפטריית הקנדידה, זיהומים בנגיפי CMV (ציטומגלו וירוס), נגיף BK , נגיף אפשטיין באר, חיידק כולנגיטיס הגורם לזיהומים בדרכי המרה, נגיפי הפטיטיס B ו-C, זיהומים בדרכי השתן ונגיפי הרפס.

במידה ומושתל איברים נדבק בזיהום כלשהו, עליו לבחור עם הרופא בקפידה את התרופה לטיפול בזיהום, מחשש לשילובים בעייתיים בין התרופות. רוב התרופות למניעת זיהומים בעייתיות בשילוב עם האימונוסופרסנטים, כשהתרופות למעשה "מתחרות" על האנזימים הפועלים לפירוקם בכבד ומעכבות אותם, מה שגורם להאטת הפירוק של האימונוסופרסנטים ועלייה בריכוזם בגוף. מהצד השני, ישנן תרופות מסוימות הגורמות לעלייה ברמות אותם אנזימים שמפרקים את התרופות, מה שמוביל לירידה ברמת האימונוסופרסנטים.

ככלל, במעקבים הרפואיים אחר מושתלים מבוצעות בדיקות קבועות לרמות של ארבע תרופות למושתלים בדם, המאפשרות לזהות אי היענות לטיפול תרופתי: טקרולימוס, ציקלוספורין, סירולימוס ואברולימוס, ולדברי ד"ר ברוך, "אין כיום מגבלה על שימוש בתרופות לזיהומים בקרב מושתלים: בטיפולים לתקופה קצרה כמו מתן אנטיביוטיקה פשוטה לכמה ימים, כשמדובר ברופא מנוסה אין לרוב צורך בניטור של רמות התרופות למושתלים. במידה והטיפול ניתן בתרופה מורכבת ו/או לתקופה ממושכת – מבצעים ניטור והתאמה של המינונים כדי למנוע מינון יתר".

אימונוסופרסנטים ואנטיביוטיקה 

זיהומים חיידקיים שכיחים בקרב מושתלי איברים והטיפול בהם באמצעות תרופות אנטיביוטיות צריך להישקל בקפידה נוכח שילובים אפשריים עם התרופות למניעת דחיית שתל. תרופות אנטיביוטיות מקבוצת המקרולידים (Macrolides) הכוללת את האריתרומיצין, קלריתרומיצין ורוקסיטרומיצין - מפחיתות את ההפרשה של התרופות נוגדות דחיית שתל מקבוצת האימונוסופרסנטים, מאחר והן מעכבות את מערכת האנזימים CYP450 בכבד המשמשת גם לפירוק אימונוסופרסנטים, מה שעלול להוביל עם הזמן לריכוז גבוה ורעיל של תרופות אלה בגוף. ריכוז רעיל יכול להתבטא בפגיעה כלייתית.

אינטראקציה נוספת שמדווחת בספרות הרפואית במתן משותף של אימונוסופרסנטים ואנטיביוטיקה ממשפחת המקרולידים היא הארכת QT בבדיקת אק"ג שעלולה להעיד על בעיות לבביות. תופעה זו שיכולה להיות מסוכנת ומחייבת מעקב אק"ג בחלק מהמקרים.

מחקרים שונים העלו כי האנטיביוטיקה ריפמפין (Rifampin) שנמצאת בשימוש בזיהומי שחפת, דלקת קרום המוח, MRSA ואחרים, גורמת לעלייה בכמות האנזימים שמפרקים את התרופות האימונוסופרסיביות, ולכן עלולה להוביל לדחיית השתל. התגובה יכולה לקרות תוך שבועיים מתחילת הטיפול, ותיקון מינון נדרש לפעמים עד כדי הגדלתו פי ארבע מהמינון המקורי כדי להבטיח את האפקט החיובי של מדכאי המערכת החיסונית. 

למושתלים מומלץ לרוב על התרופה אזיתרומיצין (Azithromycin) המשמשת בעיקר לטיפול בזיהומים בדרכי הנשימה הנחשבת פחות מסוכנת בשילוב עם תרופות נוגדות דחיית שתל. במקרה של אזיתרומיצין מומלץ לבצע בדיקה לרמות תרופות בדם תוך 5-4 ימים מתחילת הטיפול, ולוודא שהרמה בדם של האברולימוס לא עלתה בצורה שמסכנת את המטופל.

בתרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים (Aminoglycosides) שכוללת את גנטמיצין, טוברמיצין ואמיקצין, המהוות תרופות שנתנות דרך הווריד ולרוב במסגרת אשפוזית, על מושתלים להשתמש בזהירות עקב תופעת לוואי אפשרית של רעילות לתפקוד הכליות, וזאת על רקע הסיכון המוגבר של כלל מושתלי האיברים לפתח אי ספיקת כליות. הדרך לנהל התנגשות זאת היא באמצעות בדיקה סדירה לתפקודי כליות במהלך הטיפול וכן בדיקות לרמות של התרופות בדם, הן רמות האנטיביוטיקה והן רמות של ציקלוספורין ותרופות נוספות למושתלים.

אימונוסופרסנטים ותרופות נגד פטריות

זיהומים פטרייתיים דורשים תשומת לב מיוחדת בקרב מושתלי איברים עקב החשש משילוב בעייתי עם התרופות למניעת דחיית שתל. מדובר במצב יחסית שכיח שמתואר בקרב אחוזים בודדים ממושתלי הכליה ועד ל-40% ממושתלי הכבד.

תרופות נגד פטריות מקבוצה הקרויה 'אזולים' (Azoles) – הכוללת תרופות עם החומרים הפעילים קטוקונזול (Ketoconazole), פלוקונזול (Fluconazole), איטרקונזול (Itraconazole) ו-ווריקונזול (Voriconazole) – משפיעות על מושתלי איברים בכך שהן מדכאות את פעילות האנזימים שמפרקים את האימונוסופרסנטים ולכן מעכבות את ההפרשה מהגוף של תרופות למניעת דחייה מקבוצת מדכאי הקלצינאורין, ציקלוספורין וטקרולימוס, ובכך מעלות את רמת תרופה אלה בגוף לרמה רעילה העלולה להפוך למסוכנת. מאחר והכי פחות מסוכן בקבוצה הוא פלוקונזול – ברוב המרכזים הרפואיים למושתלים ממליצים על שימוש בו במקרה של זיהום פטרייתי, וזאת לצד הפחתה במינון התרופות מעכבות קלצינאורין, כשהשילוב הכי פחות מסוכן הוא של פלוקונזול עם ציקלוספורין.

בנוסף, מדווח על שילוב בעייתי של התרופה האנטי פטרייתית ווריקונזול (Voriconazole) עם התרופה סירולימוס, והספרות הרפואית ממליצה להמנע ממתן משולב אם ניתן. לעומת זאת, השילוב של התרופה קספופונגין (Caspofungin) עם טקרולימוס – שנמצא ככזה המוביל לירידה של 20% בהשפעתה של טקרולימוס על מניעת דחיית שתל, ניתן לניהול על ידי התאמת מינונים ותוך מעקב וניטור.

שילובים של תרופות למניעת דחיית שתל עם תרופות למחלות ומצבים כרוניים נוספים

ככלל, לדברי ד"ר ברוך, "כיום אין הגבלה על שימוש מקביל של תרופות למושתלים ותרופות נוספות, אלא שבמצבים מסוימים יש לבצע בדיקה לרמות האימונוסופרסנטים בדם ולהתאים את המינון בהתאם להשפעתו של השילוב התרופתי".

אימונוסופרסנטים ותרופות להורדת לחץ דם

לחץ דם גבוה מהווה מצב רפואי מורכב המטופל בתרופות רבות, ורבים ממושתלי האיברים סובלים במקביל לעלייה בלחץ הדם וזקוקים לטיפול תרופתי לשמירה על לחץ דם מאוזן. לפי מחקרים, 70% עד 90% ממושתלי האיברים מפתחים יתר לחץ דם בשלב כלשהו בחיים.

השילוב הבעייתי הוא בין תרופות מקבוצת חוסמי תעלות סידן לקבוצת מדכאי החיסון, ארבעה תכשירים חוסמי סידן נמצאים בשימוש שוטף בישראל: לרקאנידיפין, אמלודיפין, ורפמיל ודילטיאזם, וכל תכשיר מתנהג שונה עם כל אחד מהתכשירים האימונוסופרסיבים ויש ללמוד את העלון לצרכן כמו גם לשוחח עם הרופא על הטיפול לפני תחילתו. השילוב הבעייתי מכולם, שהספרות ממליצה להמנע ממנו, הוא של לרקאנידיפין עם ציקלוספורין. לעומת זאת, מתן אמלודיפין או לרקאנידיפין עם אברולימוס או סירולימוס אינו מהווה בעיה ואף אינו דורש לנטר את הטיפול מעבר לבדיקה שגרתית ללחץ דם ובדיקה שגרתית לרמות התכשיר נוגד מערכת חיסון. 

יש מושתלים המטופלים בתרופה דילטיאזם (Diltiazem) מקבוצה זו, מה שדורש הפחתה במינון התרופה ציקלוספורין, סירולימוס או טקרולימוס, שריכוזה בגוף עולה בטיפול המשולב, כפי שמתארים חוקרים מסין ביולי 2010 בכתב העת Journal of Biomedical Research. דילטיאזם מעלה גם את רמת הסירולימוס וטקרולימוס בדם ומחייב התאמת מינונים.

אימונוסופרסנטים ונוגדי דיכאון

מושתלי איברים נמצאים בסיכון מוגבר להתפתחות מצוקה נפשית – על רקע מצב התחלואה הכרוני עמו הם נאלצים להתמודד. לאלו שפיתחו הפרעות כמו דיכאון וחרדה – יש להיוועץ עם מומחה על הטיפול התרופתי המתאים. לפי מחקרים, חלק מהתרופות נגד דיכאון וחרדה מקבוצת 'מעכבי הספיגה מחדש של סרוטונין' (SSRI) משפיעות על האנזים CYP3A4 המפרק תרופות נוגדות דחיית שתל וגורמות לעלייה בריכוזן של תרופות אלה בגוף לכדי רמה שעלולה להיות רעילה.

בעבודות בנושא, ההמלצה למושתלים לנסות ולהעדיף תרופות פסיכיאטריות שהשפעתן על האנזים זניחה יחסית, לרבות ונלפאקסין (אפקסור, ויאפקס), פארוקסטין (פרוטין), סרטלין (לוסטרל, סרנדה) וכן תרופות אחרות לטיפול בדיכאון כמו נוגדי דיכאון טריציקליים, מירטאזאפין (מירו, רמרון), בופרופיון (וולבטרין) ותרופות אנטי דכאוניות ממשפחת ה-SNRI כמו דולוקסטין (סימבלטה), וכן להשתמש באמצעים נוספים להקלה במצוקה נפשית כמו טיפולים בשיחות בפסיכותרפיה ולהימנע ככל האפשר מתרופות פסיכיאטריות עם החומרים הפעילים פלואוקסטין (פריזמה, פרוזק, פלוטין), פלובוקסאמין (פבוקסיל) ונפזודון (סרזון).

מכל התרופות, היחידה שיש לגביה אזהרה מפורשת להימנע ממתן משותף היא נפזודון שיש להימנע מנטילתה במשותף עם אברולימוס.

בנוסף, טקרולימוס הוא תכשיר העלול לגרום לבעיות לבביות בשילוב עם התרופה פלואוקסטין, אך עם זאת אין איסור על מתן משותף של שני התכשירים, אלא יש לעקוב אחר הטיפול המשולב ולוודא שאינו משפיע לרעה על המושתל.

התרופה דולוקסטין (סימבלטה) הניתנת לטיפול בכאבים נוירוטיים וכן משמשת כתרופה נוגדת דיכאון - היא אחת התרופות המומלצות למושתלים בשל שילוב פחות בעייתי עם אימונוסופרסנטים.

מעבר לכך, דיווחים ספציפיים מצביעים על שילוב מסוכן בין תרופות נוגדות דחיית שתל מקבוצת מעכבי קלצינאורין לבין תרופות המכילות רכיבים של צמח ההיפריקום (סנט ג'ונס וורט, St. John's Wort) המצוי בין השאר בתרופות רמוטיב ולאייף 600. היפריקום עשוי לגרום לתגובה לא יעילה מספיק בשילוב עם תרופות אחרות, לרבות תרופות מונעות דחיית שתל, כמו גם גלולות למניעת היריון ותרופות להסדרת קצב הלב או לטיפול באי ספיקת לב. לפי מחקרים, ההיפריקום גורם לפעילות יתר של האנזים CYP34A שאחראי על פירוק תרופות מונעות דחיית שתל מהגוף ובכך גורם להפרשה מוגברת שלהן החוצה מהגוף ולפגיעה בפעילותן.

אימונוסופרסנטים וסטטינים

התרופות להורדת כולסטרול שימושיות ביותר בקרב רבים ממושתלי האיברים, בין השאר על רקע תופעת לוואי של דיסליפידמיה (רמות גבוהות של שומנים בדם) שעלולה להתפתח עם חלק מהתרופות נוגדות דחיית שתל. עם זאת, השילוב של נוגדי דחייה עם תרופות להפחתת כולסטרול ממשפחת הסטטינים צריך להיעשות בצורה מבוקרת.

ככלל, מחקרים מצביעים על כך שבטוח להציע טיפול בסטטינים למושתלי איברים, לרבות סקירה משנת 2015 מכתב העת Nephrology שמצאה כי סטטינים בטוחים בקרב מושתלי כליה, מחקר משנת 2017 שמצא כי הם בטוחים עבור מושתלי כבד, ומחקר משנת 2013 שהעלה כי הם בטוחים בקרב ילדים מושתלי לב. לפי עבודות אלו, הסטטינים יעילים עבור מושתלים בעיקר להורדת רמות הכולסטרול בדם והפחתת הסיכון לתמותה ממחלות לב וכלי דם, אם כי ללא השפעה משמעותית על הסיכון הכולל לתמותה.

קיימות ראיות כי סטטינים מסוימים מפורקים בגוף על ידי מערכת האנזימים CYP450 שמשמשת גם לפירוק תרופות נוגדות דחייה, ובעת נטילה משולבת – יש ראיות כי סטטינים מפונים פחות מהגוף ועלולים להצטבר לכדי ריכוז מסוכן שמעלה את הסיכון לתופעות לוואי המיוחסות לסטטינים, לרבות הפרעות בשרירים (מיופתיה) ופירוק שרירים (רבדומיוליזיס). על רקע ממצאים אלה, בשנת 2011 החמיר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (הFDA) את האזהרות על התרופה סימבסטטין, וקבע כי היא אננה מומלצת למטופלים הנוטלים ציקלוספורין, ובכללם גם מושתלי איברים. בנוסף, לפי העלונים למטופל, בישראל מומלץ להימנע ממתן משולב של הסטטינים סימבסטטין/ אטורבסטטין יחד עם ציקלוספורין.

אימונוסופרסנטים ותרופות לאפילפסיה

שילובים בעייתיים נמצאו בין האימונוסופרסנטים למניעת דחיית שתל לבין תרופות נפוצות להתקפי אפילפסיה ופרכוסים, ובעיקר פניטואין (Phenytoin), קרבמזפין (Carbamazepine) ופנוברביטל (Phenobarbital) ממשפחת הברביטורטים.

תרופות אלה מפעילות בפעילות יתר את מערכת האנזימים CYP450 וכך מובילות להפרשה מוגברת של נוגדי דחיית שתל מהגוף – בעיקר אלה מקבוצת מעכבי קלצינאורין –  ולהפחתה בפעילותן ההכרחית לדיכוי המערכת החיסונית.

אימונוסופרסנטים ותרופות ל-HIV

בין התרופות האנטי נגיפיות המשמשות לאנשים שנדבקו בנגיף HIV, משפחת התרופות הגדולה של 'מעכבי פרוטאזות' (Protease Inhibitors), בשילוב עם תרופות מונעות דחייה מקבוצת מעכבי קלצינאורין דורש התאמת מינונים (הפחתה במינונים) וניטור הדוק לרמות מעכבי קלצינאורין בדם, וזאת עקב חסימה של פעילות אנזים המפרק את התרופות ועלייה בריכוזן בגוף לרמה שעלולה להפוך למסוכנת.

שילובים של תרופות למושתלים עם תוספי תזונה וצמחי מרפא

צמחי מרפא הפכו בשנים האחרונות לטיפולים טבעיים בשימוש רווח, אך על מושתלי איברים להכיר כי חלקם עלולים להיות מסוכנים בשילוב עם התרופות הקבועות שהם נוטלים. לכן, בכל מצב על מושתלים להיוועץ ברופא המטפל כששוקלים ליטול צמח מרפא כלשהו.

נמצא כי תמציות רוזמרין (Rosemary) שנעשה בהן שימוש בין השאר ליתר לחץ דם ולהפרעות בעיכול, עלולות להוביל לעלייה בריכוז התרופה ציקלוספורין על ידי העלאת זמינותה הביולוגית בגוף, וכך ללא התאמת מינונים עלולות לגרום לריכוזים גבוהים מדי ורעילים.

לגבי ויטמין C התקיים דיון מדעי נרחב ורב תהפוכות בעשורים האחרונים בדבר השפעותיו בגוף, ורק בשנים האחרונות התברר כי מדובר בוויטמין המדכא את פעילות המערכת החיסונית, ומשכך – הוא עשוי יחד עם תרופות מונעות דחיית שתל להעצים את השפעתן ולהעלות את הסיכון להידבקות בזיהומים, שגבוה ממילא בקרב מושתלי איברים. לכן במידה ומושתל שוקל ליטול ויטמין C – יש לשקול עם הרופא שינוי (הפחתה) במינון של אימונוסופרסנטים מסוימים תוך מעקב.

צמחי מרפא שונים שמצויים בתוספי מזון שונים, וחלקם אף מהווים רכיבים בתרופות ללא מרשם ובמזונות למיניהם, ניחנו בסגולות של האצת המערכת החיסונית של הגוף, והשימוש בהם עלול להיות בעייתי בקרב מושתלי איברים, שכן הם פועלים כנגד האימונוסופרסנטים שמטרתם להחליש את המערכת החיסונית כדי למנוע דחייה של האיבר המושתל. בין אלה נכללים אכינצאה (Echinacea), קדד/אסטרגלוס (Astragalus), ג'ינסנג (Ginseng), שוש קירח/ליקוריץ (Licorice) ונבטי אלפלפא (Alfalfa sprouts). בכל מקרה מומלץ להיוועץ עם הרופא המטפל/ מתאמת ההשתלות.

שילובים של תרופות למושתלים עם מזונות

אימונוסופרסנטים ופירות וירקות

פירות וירקות אמנם מומלצים לחולים כרוניים לצורך אימוץ אורח חיים בריא ומפחיתים את הסיכון לתמותה, אך חלקם עלולים להיות בעייתיים בשילוב עם תרופות למניעת דחיית שתל. עם זאת, לדברי ד"ר ברוך, "פרט להמלצה להימנע מאשכוליות ורימונים (כפי שיפורט מיד), אין כיום איסור מפורש על אכילת פירות וירקות למושתלי איברים", וזאת בהבדל מההגבלות הנהוגות בקרב חולים עם אי ספיקת כליות סופנית המטופלים בדיאליזה וממתינים להשתלות כליה – שנאסר עליהם לאכול פירות וירקות עתירי אשלגן.

עם זאת, בין הפירות והירקות שעל מושתלי איברים לצרוך במסורה עקב השפעתם על המערכת החיסונית שעשויה להיות הפוכה לזו של האימונוסופרסנטים, נכללים ענבים, חמוציות, קלמנטינות, כרובית, ספירולינה וברוקולי. חוקרים מיפן דיווחו בשנת 2012 בכתב העת Drug Metabolism and Pharmacokinetics על סמך מחקר בעכברים על קשר אפשרי בין צריכה מוגברת של פומלה, מיץ ג'ינג'ר ומיץ כורכום לבין עלייה בריכוז רמות התרופה טקרולימוס בדם. לדברי ד"ר ברוך, "כשהתפקוד הכלייתי תקין, אין מניעה למושתלים לצרוך את כל סוגי הפירות וירקות".

אימונוסופרסנטים ואשכוליות / מיץ אשכוליות

מיץ אשכוליות מוכר ככזה היוצר שילוב מסוכן עם תרופות שונות על רקע פעילותו המעכבת על מערכת האנזימים בכבד CPY3A4 האחראית לפירוק תרופות רבות, לרבות אימונוסופרסנטים. מחקר שפורסם בשנת 2012 העלה כי התרופות ששילובן עם מיץ אשכוליות מסוכן במיוחד כוללות תרופות ללחץ דם, לסרטן, סטטינים להפחתת כולסטרול ותרופות שמטרתן לדכא את מערכת החיסון לאחר השתלת איבר.

מחקרים ספורים העלו כי שתיית מיץ אשכוליות באופן קבוע בקרב מושתלי איברים עלולה להוביל לעלייה בריכוזן של תרופות למניעת דחיית שתל, שבעיקר מסוכנת בצריכה משולבת עם ציקלוספורין, טקרולימוס וסירולימוס. לכן, כאמצעי זהירות, למושתלי איברים מומלץ להימנע מאכילת אשכוליות ומשתיית מיץ אשכוליות.

אימונוסופרסנטים ורימונים / מיץ רימונים

בדומה להשפעת האשכוליות, גם לרימונים ולמיץ רימונים שמיוחסות להם סגולות רפואיות יש השפעה בעייתית דומה על מושתלים בעלייה בריכוז האימונוסופרסנטים בגוף, בעיקר בשילוב עם ציקלוספורין, טקרולימוס וסירולימוס.

מאמר מפברואר 2013 שפורסם בכתב העת Journal of Heart and Lung Transplantation מדווח על סיכון בקרב מושתל לב אמריקאי בן 42 שנטל טקרולימוס ונהג לאכול בקביעות קרחונים טבעיים מרימונים – מה שהוביל לתנודות מסוכנות בריכוז התרופה בדם ולשיבוש בפעילותה החיונית לדיכוי המערכת החיסונית.

כאמצעי זהירות, למושתלי איברים מומלץ להימנע מרימונים/מיץ רימונים.

אימונוסופרסנטים ותה צמחים

קיימים דיווחים ספורים בספרות הרפואית אודות שילוב בעייתי בין נוגדי דחייה לבין תה צמחים, בעיקר בקרב מושתלי כליה, וזאת למרות שלמושתלים רבים מומלץ בשלב הראשון לאחר ההשתלה להרבות בשתייה כדי להפעיל את הכליות החדשות בגוף, בין השאר על ידי שתיית תה.

ביולי 2005 דיווחו חוקרים גרמנים בכתב העת Nephrlology Dialysis Transplantation על מקרים של מטופלים שסבלו מירידה ברמות התרופה ציקלוספורין בגוף כתוצאה משתייה קבועה של תה צמחים, בחלק מהמקרים בהמלצת מתאמי השתלות, כאשר החלפת תה צמחים במים מינרלים הובילה תוך שבועיים להשבת הציקלוספורין לרמה תקינה.