תרופות ביולוגיות הן תרופות שפותחו במטרה לתקוף את התאים הסרטניים במנגנון מסוים וספציפי לתאים אלה, בהבדל מכימותרפיה הפוגעת במנגנון החלוקה של תאים באופן כללי ולכן פוגעת גם בתאים בריאים שעוברים חלוקה.

קיימות מספר תרופות ביולוגיות המשמשות כיום לטיפול בחולות סרטן השד, הן לטיפול בסרטן שד גרורתי מתקדם, הן כטיפול מקדים לפני ניתוח במטרה להקטין את הגידול עד כמה שאפשר (טיפול נאו אדג'ובנטי) והן למניעת הישנות המחלה.

בשנים האחרונות הוכנס לשימוש מדד pCR (קיצור של pathological Complete Response) האומד האם נותרה שארית של הגידול הסרטני לאחר טיפול נאו אדג'ובנטי וניתוח - בהתאם לממצאי ביופסית שד שהוצאה במהלך הניתוח, וישנם סוגים מסוימים של סרטן השד שבהם יותאם למטופלת טיפול ביולוגי לאחר הניתוח בהתאם לתוצאה שלילית במדד זה המעידה על 'מחלה שאריתית' (non pCR).

תרופות הפועלות על החלבון  HER-2

 HER-2הוא חלבון המצוי על פני תאים בגוף, שיש לו תפקיד בבקרת חלוקתם. בכ-15-20% מגידולי סרטן השד קיימת כמות מוגברת של חלבון HER-2 על פני התאים הממאירים. ביטוי היתר של החלבון נוצר כאשר קיים עודף עותקים של הגן שמייצר את החלבון, ממנו אמורים להיות רק שני עותקים בתאים תקינים.

רמות החלבון HER-2 בגידול הסרטני בשד נמדדות בבדיקה פתולוגית של הגידול שניטל בביופסיה. ביטוי יתר של HER-2 גורם לחלוקה מוגברת של התאים הממאירים ולהתפשטות מהירה יותר של הגידול ומאופיין בסיכון גבוה יותר לחזרה של הגידול לאחר החלמה.

הרצפטין

אחת מפריצות הדרך הדרמטיות בטיפולים הביולוגיים לחולות סרטן השד הוא גילוי התועלת של התרופה הרצפטין  (Herceptin)המכילה את החומר הפעיל טרסטוזואב (Trastuzumab) לטיפול בגידולים המתגלים בבדיקות אבחנתיות כבעלי ביטוי יתר של חלבון HER-2.

לכל קולטן וכך גם לקולטן ל-HER2 יש חלק בתוך התא (תוך תאי) וחלק מחוץ לתא (חוץ תאי). ההרצפטין - נוגדן חד שבטי - פועלת על האזור החוץ תאי של הקולטן ומונעת את תהליך הזירחון של החלבון ובאופן זה מונעת את חלוקת התא הסרטני ואת צמיחת הגידול.

התרופה מיועדת הן כחלק מהטיפול המקדים לפני ניתוח בחולות עם סרטן שד בשילוב עם פרג'טה (טיפול נאו-אדג'ובנטי) והן כטיפול משלים לאחר ניתוח - הרצפטין בשילוב כימותרפיה או שילוב של הרצפטין עם התרופה פרג'טה. 

בנוסף, הרצפטין מיועדת לטיפול בחולות בסרטן שד גרורתי מתקדם – כקו ראשון בשילוב עם פרג'טה וכימותרפיה.

אופן נטילה: הרצפטין ניתנת בעירוי לווריד או במתן תת עורי המקצר את משך מתן התרופה מ-90 דקות בעירוי ראשון ו-30 דקות בעירויים עוקבים – לפרק זמן של כ-3 דקות בלבד.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, הרצפטין כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולות סרטן שד גרורתי כשקיים ביטוי חיובי לחלבון 2HER- ולחולות עם סרטן שד מוקדם או מתקדם מקומית לסך של שנת טיפול.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי הכלליות האפשריות של תרופות ביולוגיות לסרטן שד כוללות נשירת שיער, בחילות, הקאות, שלשולים, אנמיה, כאבים (לרבות כאבי ראש, בטן וגב), חום וצמרמורות, סחרחורות, פריחה, קשיי שינה ודיכאון. בהרצפטין קיים גם סיכון להפרעות בתפקוד הלב ובמקרים חריגים לנזק לריאות.

תרופות מקבילות להרצפטין

בדצמבר 2017 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את התרופה אוגיברי  (Ogivri) כגרסת העתק ראשונה להרצפטין במנגנון ביוסימילר, ובהמשך אושרו תרופות נוספות במנגנון זה, לרבות התרופות הרזומה (Herzuma) בדצמבר 2018 והתרופה אונרוזנט (Ontruzant) בינואר 2019. בשנת 2019 אושרו גם שילובים המכילים הרצפטין במנגנון ביוסימילר, לרבות התרופה הרצפטין הילקטה (Herceptin Hylecta) שאושרה בפברואר 2019 ומכילה הרצפטין במנגנון ביוסימילר בשילוב עם החומר הפעיל היאלורונידאז (Hyaluronidase).

בישראל עד כה אושרו במשרד הבריאות לשיווק מספר תכשירים המהווים גרסות העתק במנגנון ביוסימילר להרצפטין, לרבות אוגיברי, טרזימרה (Trazimera) שאושרה בארה"ב במארס 2019 וקנג'ינטי (Kanjinti) שאושרה בארה"ב ביוני 2019, וכן הרשומה שנמצאת נכון לתחילת 2021 בתהליכי רישום מתקדמים.

פרג'טה

החלבון HER-2 גורם לשליחת אותות תוך-תאיים המובילים לצמיחת והתרבות התאים הממאירים. אחד המנגנונים לשליחת אותות אלה הוא היצמדות של חלבון זה לחלבונים אחרים מאותה קבוצה - תהליך המכונה "דימריזציה".

פרג'טה (Perjeta) המכילה את החומר הפעיל פרטוזומאב (Pertuzumab) הינה נוגדן חד-שבטי הנקשר לחלבון HER-2 באתר שונה מזה של הרצפטין, ומונע את הצמדות ה-HER-2 לחלבוני HER אחרים, וכך מעכב העברת אותות תוך תאיים הגורמים לשגשוג התאים הממאירים, מעכב את צמיחתם וגורם לתמותה שלהם. בנוסף, היקשרות הפרג'טה לתאי הגידול משפעלת את מערכת החיסון להשמידם באמצעות תאים המכוניםADCC , כלומרAntibody dependent cell cytotoxicity . מנגנון הפעולה של פרג'טה משלים לזה של הרצפטין, והתרופה מיועדת למתן בשילוב הרצפטין וכימותרפיה.

התרופה מיועדת לחולות עם סרטן שד לפני ניתוח – כטיפול נאו-אדג'ובנטי. התרופה ניתנת גם למניעת הישנות המחלה בחולות עם סרטן שד מוקדם עם גידול חיובי לחלבון HER-2 החיוביות למדד PCR (כלומר ללא שארית הגידול לאחר טיפול נאואדג'ובנטי וניתוח) – טיפול הניתן בשילוב עם הרצפטין וכימותרפיה למשך שנה והוכח כמפחית את הסיכון להישנות באופן משמעותי מעבר לטיפול בהרצפטין וכימותרפיה בלבד. יצוין כי במקרים בהם מאובחנת שארית של הגידול לאחר הניתוח – החולה תטופל בתרופה קדסיילה. כמו כן, התרופה מיועדת לטיפול בחולות בסרטן שד גרורתי מתקדם – כקו ראשון בשילוב הרצפטין וכימותרפיה. 

אופן נטילה: התרופה ניתנת כיום בעיקר בעירוי לווריד. גרסה של הטיפול במתן תת עורי שמקצר את משך מתן הטיפול משמעותית כבר אושרה על ידי ה-FDA וצפויה בהמשך השנה להרשם גם בישראל. 

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה כיום בסל הבריאות הממלכתי לטיפול מקדים (נאו-אדג'ובנטי) לפני ניתוח לחולות עם סרטן שד מקומי וגידולים המבטאים ביתר HER-2; לחולות בסרטן שד מוקדם כטיפול משלים לאחר ניתוח בשילוב עם הרצפטין, לחולות עם ביטוי חיובי לחלבון HER-2 עם בלוטות לימפה חיוביות; לטיפול בהישנות (חזרה) של סרטן שד מקומי לחולות חיוביות ל-HER-2  כקו טיפולי ראשון; ולחולות בסרטן שד גרורתי. התרופה יכולה להינתן גם בשלב מוקדם ובהמשך גם בשלב גרורתי, ללא הגבלה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי הכלליות של תרופות ביולוגיות המשמשות לטיפול בסרטן השד כוללות נשירת שיער, בחילות, הקאות, שלשולים, אנמיה, כאבים (לרבות כאבי ראש, בטן וגב), חום וצמרמורות, סחרחורות, פריחה וקשיי שינה. בפרג'טה נמצא קשר לתופעת לוואי של ירידה ברמות כדוריות הדם הלבנות. לא נמצא סיכון מוגבר לפגיעה לבבית בקרב מטופלות בפרג'טה.

פסגו

פסגו (Phesgo) היא תרופה המכילה שילוב של החומר הפעיל טרסטוזומאב (Trastuzumab) המצוי בתרופה הרצפטין והחומר הפעיל פרטוזומאב (Pertuzumab) המצוי בתרופה פרג'טה, כאשר שני החומרים התרופתיים נקשרים לאתרים שונים בחלבון HER-2 ומונעים את היצמדותם לתאי HER אחרים, וזאת יחד עם האנזים hyaluronidase–zzxf המסייע לספיגה של הרצפטין ופרג'טה בגוף.

בעקבות פעילות התרופה מתעכבת העברת אותות תוך סרטניים וחל עיכוב בשגשוג התאים הממאירים והם מושמדים. מנגנון הפעולה של התרופה המשולבת גם משפעל את מערכת החיסון להשמדת תאים ממאירים במנגנון של הרעלת תאים תלוית נוגדנים הקרוי ברפואה ADCC (קיצור שלAntibody dependent cell cytotoxicity ).

התרופה אושרה ביוני 2020 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) כתחליף לשילוב של הרצפטין ופרג'טה כטיפול שיכול להינתן בהזרקה תת עורית קצרה, באופן שחוסך זמן רב למטופלות ועלויות למערכת הבריאות. במחקר שבוצע לאישור התרופה התברר כי יעילותה ובטיחותה דומות לאלו של הטיפול המשולב בעירוי של הרצפטין ופרג'טה, למעט תגובות במהלך מתן התרופה שדווחו בשכיחות גבוהה יותר בתרופה פסגו – מאחר שהיא ניתנת בזריקה תת עורית. 

במחקר שבוצע על ידי צוות בינלאומי ופורסם ביולי 2021 בכתב העת European Journal of Cancer, נבדקו 160 מטופלות לסרטן שד מוקדם חיובי לחלבון HER-2 לאחר ניתוח, שמיועדות לטיפול משולב מניעתי בהרצפטין ופרג'טה או לחלופין בפסגו, ורוב המטופלות (85%) העדיפו את התרופה פסגו, בעיקר על רקע צמצום השהות במרפאה לצורך קבלתה ונוחות רבה יותר במתן בהזרקה תת עורית. שיעורי שביעות הרצון של המטופלות מהזרקה תת עורית של פסגו היו גבוהים (88.1%) בהשוואה לקבלת הרצפטין ופרג'טה בעירוי (67.5%).

התרופה מיועדת לחולות בוגרות עם סרטן שד חיובי לחלבון HER-2 לפני ניתוח כטיפול נאו-אדג'ובנטי בשילוב כימותרפיה, כשמדובר בסרטן שד מקומי מתקדם, סרטן שד דלקתי או סרטן שד מוקדם; לחולות בוגרות עם סרטן שד חיובי לחלבון HER-2 לאחר ניתוח למניעת הישנות המחלה בחולות עם סרטן שד מוקדם – טיפול הניתן בשילוב עם כימותרפיה למשך שנה והוכח כמפחית את הסיכון להישנות באופן משמעותי מעבר לטיפול בהרצפטין וכימותרפיה בלבד; כמו כן, התרופה מיועדת לטיפול בחולות בסרטן שד גרורתי – כקו ראשון בשילוב כימותרפיה מסוג דוסטאקסל (טקסוטר) לחולות שלא טופלו קודם לכן בתרופה ביולוגית ייעודית לסרטן שד חיובי לחלבון HER-2 או בכימותרפיה בשלב הגרורתי.

אופן מתן: יתרונה הגדול של 'פסגו' הוא באופן מתן הטיפול - בהזרקה תת עורית בתהליך שנמשך דקות בודדות, בהשוואה לטיפול החלופי בהרצפטין ופרג'טה הניתן בעירוי ממושך, וזאת באופן שחוסך זמן רב למטופלות ומשפר את איכות חייהן בתקופת הטיפולים וכן מפחית מהעומס על צוותים רפואיים. באפריל 2021, לאחר אישור הטיפול בבריטניה, שירות הבריאות הלאומי במדינה (NHS) דיווח כי משך הטיפול לחולות סרטן השד התקצר באופן דרמטי הודות לתרופה החדשה, משעתיים וחצי בעירוי של הרצפטין ופרג'טה לחמש דקות בלבד בהזרקה תת עורית של פסגו. 

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בכפוף למרשם של מומחה באונקולוגיה בהתוויות הבאות:

• במקרים של הישנות סרטן שד מקומי לא נתיח או גרורתי בהתקיים התנאים הבאים: הטיפול יחל כקו טיפולי ראשון למחלה הגרורתית, כשקיימת עדות להימצאות 2-HER חיובי ברמה של 3+ בבדיקה אימונוהיסטוכימית (IHC) או בדיקת FISH חיובית בערך של 0.2 ומעלה, ובתנאי שהחולה טרם החל טיפול בכימותרפיה או טיפול תרופתי אחר בתרופות הפועלות על החלבון HER-2; המשך הטיפול בתרופה יינתן בהתקיים אחד מהתנאים הבאים: תגובה של נסיגה מלאה של המחלה (CR), נסיגה חלקית של המחלה (PR), כשקיים שיפור קליני בולט (דרגה אחת ב-PS לפחות) או במקרה של שיפור בתסמינים, כגון הפחתה בכאבי עצמות וצריכה מופחתת של משככי כאבים. הטיפול בתרופה יופסק במקרה של הופעת גרורות חדשות, למעט גרורות במוח כאתר התקדמות יחידי; במקרה של הופעת גוש חדש, בבדיקה פיסיקלית או בקיומה של ראיה אחרת להתקדמות המחלה.

• טיפול טרום ניתוחי (נאואדג'ובנטי) בסרטן שד מתקדם מקומי או דלקתי או מוקדם )גידול בגודל 2 ס"מ לפחות או עם מעורבות בלוטת / בלוטות לימפה) במקרה של גידול עם ביטוי יתר לחלבון HER-2.

• טיפול משלים בסרטן שד מוקדם במקרה של גידול עם ביטוי יתר לחלבון HER-2, כשקיימת מעורבות של בלוטות הלימפה וסיכון גבוה להישנות המחלה. במקרים אלה הטיפול יינתן עד שנה, ובמקרה והמטופלת קיבלה את התכשיר גם כטיפול טרום ניתוחי – עד שנת טיפול ב'פסגו' הכוללת את הטיפול הטרום ניתוחי והטיפול המשלים גם יחד.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה דומות לתופעות הלוואי הנפוצות של הרצפטין ופרג'טה, ובשילוב כימותרפיה עלולים להופיע נשירת שיער (אלופציה), בחילות, שלשולים, אנמיה, חוסר אנרגיה ונויטרופניה (ירידה ברמות תאי הדם הלבנים). התרופה כוללת אזהרה מפני סיבוכים חריגים, לרבות אי ספיקת לב, נזק לעובר (במתן התרופה בהיריון או עד שבעה חודשים לפני הכניסה להיריון) ורעילות לריאות.

טייקרב

התרופה טייקרב (Tykerb) המכילה את החומר הפעיל לפטיניב (Lapatinib) ניתנת לחולות שכבר אינן מגיבות לטיפול בהרצפטין. המולקולה של טייקרב חודרת לתוך התא ומעכבת את הקינאזות של חלבון HER-2 – דהיינו אנזימים המפעילים תהליכי התפתחות תאים סרטניים בתא הקרויים 'תירוזין קינאז'. התרופה משתייכת למשפחה בשם TKIs (קיצור של Tyrosine Kinase Inhibitor). 

התרופה מיועדת לטיפול בסרטן שד גרורתי וניתנת לחולות שכבר אינן מגיבות לטיפול בהרצפטין. 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדורים אחת ליום, למשך מחזור טיפולים של שלושה שבועות, או לשבועיים בלבד בשילוב עם הכימותרפיה קסלודה – ובהמשך שבוע הפסקה בטיפול.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולות בסרטן שד גרורתי חיוביות לחלבון HER-2, וכיום ניתנת לרוב כקו מתקדם לנשים שאינן מגיבות/ הפסיקו להגיב לטיפול בקו ראשון בשילוב של הרצפטין, פרג'טה וכימותרפיה.

סל התרופות מגביל זכאות לאחת התרופות טייקרב או טוקיסה או טייקרב.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי הכלליות של הטיפולים הביולוגיים לסרטן השד כוללות נשירת שיער, בחילות, הקאות, שלשולים, אנמיה, כאבים (לרבות כאבי ראש, בטן וגב), חום וצמרמורות, סחרחורות, פריחה, קשיי שינה ודיכאון. טייקרב נקשרה גם לסיכון להתפתחות נזק לכבד.

קדסיילה

קדסיילה (Kadcyla) המכילה את החומר הפעיל 'טרסטוזומאב אמטנזין' ado-Trastuzumab Emtansine)) היא התרופה הראשונה מסוג "נוגדן מצומד כימותרפיה" לטיפול בסרטן שד ומהווה למעשה שילוב של התרופה הרצפטין עם כימותרפיה מסוגDM1 , כלומרEmtansine .

רכיב ההרצפטין מוביל לכך שהתרופה נקשרת באופן סלקטיבי לתאי הגידול ופועלת בהם, ואז הרכיב הכימותרפי משתחרר ומופעל בתוך תאי הגידול ותוקף את התאים הממאירים באופן ממוקד, תוך צמצום החשיפה המערכתית של הרקמות הבריאות לכימותרפיה, מה שיוצר הפחתה משמעותית בסיכון לתופעות לוואי. בנוסף, היקשרות התרופה לתאי הגידול בולמת את תהליך החלוקה של הגידול ומובילה למעשה לדעיכתו.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בעירוי לווריד אחת לשלושה שבועות במרפאת בית חולים/ קופת חולים.

התרופה מיועדת הן לטיפול בסרטן שד גרורתי לאחר טיפול קודם בהרצפטין ובכימותרפיה מקבוצת הטקסנים, לבד או במשולב, ולטיפול בסרטן שד חוזר תוך שישה חודשים מתום הטיפול המשלים, והן לטיפול משלים בסרטן שד מוקדם לאחר ניתוח וטיפול בהרצפטין ובכימותרפיה מקבוצת הטקסנים, כשמאובחנת שארית של גידול חודרני (שלילי למדד PCR).

סל התרופות: נכון לשנת 2024, קדסיילה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולות בסרטן שד מוקדם חיובי לחלבון HER-2 עם מחלה חודרנית ושארית לאחר ניתוח וטיפול נאואדג'ובנטי בהרצפטין וכימותרפיה מקבוצת הטקסנים; להפחתת הסיכון לחזרה של המחלה. יצוין כי כשלא קיימת שארית של הגידול תטופל החולה בתרופה פרג'טה בשילוב הרצפטין. כמו כן, קדסיילה כלולה בסל לחולות בסרטן שד גרורתי חיובי לחלבון HER-2 לאחר העדר תגובה לטיפול בקו הראשון בהרצפטין, פרג'טה וכימותרפיה, או כשמחלה גרורתית התפתחה תוך כדי טיפול מונע בהרצפטין ועד שישה חודשים לאחר סיומו. התרופה יכולה להינתן גם בשלב מוקדם ובהמשך גם בשלב גרורתי, ללא הגבלה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי הכלליות של הטיפולים הביולוגיים לסרטן השד כוללות נשירת שיער, בחילות, הקאות, שלשולים, אנמיה, כאבים (לרבות כאבי ראש, בטן וגב), חום וצמרמורות, סחרחורות, פריחה, קשיי שינה ודיכאון. בקסדיילה מדווח גם על תופעת לוואי אפשרית של סיבוכים בתפקודי כבד, ירידה בספירת דם ולחץ דם גבוה.

נרלינקס

בדצמבר 2019 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) טיפול חדש להפחתת הסיכון להישנות של סרטן השד - נרלינקס (Nerlynx) המכילה את החומר הפעיל נרטיניב (Neratinib). התרופה חוסמת אנזימים שמאיצים את התפתחות הגידול הסרטני. היא משתייכת למשפחה בשם TKIs (קיצור של Tyrosine Kinase Inhibitor) לה שייכת בין היתר גם התרופה טייקרב. 

התרופה מיועדת לחולות עם סרטן שד מוקדם וגידולים חיוביים לקולטן לחלבון HER2 עם שארית הגידול לאחר ניתוח (חולות שליליות למדד PCR). 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות, כשהמינון המקובל הוא בשישה כדורים ליום (240 מ"ג) עם אוכל, למשך שנה. יש ליטול במקביל גם תרופה נגד שלשולים. 

סל התרופות: נכון לשנת 2024, נרלינקס כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולות בסרטן שד מוקדם חיובי לחלבון HER-2 וחיובי לקולטנים להורמונים, כטיפול משלים מוארך למשך שנה למטופלות שקיבלו טיפול משלים בהרצפטין ונותרו עם ארבע או יותר בלוטות לימפה נגועות או כל מחלה שאריתית בניתוח שבוצע לאחר טיפול נאו אדג'ובנטי (non pCR). יש להתחיל בטיפול תוך שנה מסיום הטיפול בהרצפטין.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי הכלליות של הטיפולים הביולוגיים לסרטן השד כוללות נשירת שיער, בחילות, הקאות, שלשולים, אנמיה, כאבים (לרבות כאבי ראש, בטן וגב), חום וצמרמורות, סחרחורות, פריחה, קשיי שינה ודיכאון. בנרלינקס מדווח בעיקר על שלשולים וכן על סיבוכים בתפקודי כבד, מעי רגיז, נפיחות בבטן, ירידה במשקל וזיהומים בדרכי השתן.

אינהרטו

בדצמבר 2019 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את התרופה אינהרטו (Enhertu) המכילה את חומרים הפעילים טרסטוזומאב ודרוקסטאן. 

המדובר בתרופה חדשנית בקבוצה המכונה ADC (קיצור של Antibody Drugs Conjugates) – תרופה שמסוגלת להתכוונן לאזור הגידול בלבד, מבלי להשפיע על תאי גוף מרוחקים, אשר מכילה לצד המרכיב הפעיל נוגדן ייחודי, אשר נושא את חומר הפעיל בתרופה ומכוון אותו ישירות לתאים הממאירים בגוף. כשהנוגדן מזהה את התא הממאיר, הוא חודר אליו, באופן שמוביל לשחרור החומר הפעיל שבתרופה בתוך תאי הסרטן בלבד, מבלי לפגוע בתאים בריאים.

התרופה משלבת את החומר הפעיל טרסטוזומאב (Trastuzumab), שמכוון לגידולים עם ביטוי חיובי של החלבון HER-2, יחד עם הנוגדן הפעיל דרוקסטאן (Deruxtecan) שפועל במנגנון לעיכוב אנזים בשם טופויסומראז 1 (Topoisomerase I) באופן שמונע את התפשטות התאים הממאירים. 

התרופה מיועדת למטופלות עם סרטן שד לא נתיח או גרורתי עם ביטוי חיובי לחלבון HER-2 לאחר מיצוי של תרופה אחת קודמת בקבוצת התרופות המיועדות לחולות עם ביטוי יתר של HER-2 כטיפול בסרטן גרורתי או טיפול טרום ניתוחי או לאחר ניתוח - כשהסרטן חזר תוך שישה חודשים מהשלמת הטיפול. באוגוסט 2022 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי טיפול בתרופה גם עבור קטגוריה חדשה של חולות עם ביטוי נמוך לחלבוני HER-2 ברקמת הגידול. 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בעירוי לווריד במינון של 5.4 מ"ג לכל ק"ג משקל גוף, מדי שלושה שבועות.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי למאובחנות עם סרטן שד לא נתיח או גרורתי עם ביטוי יתר לחלבון HER-2 לאחר שני טיפולים קודמים בתרופות הפועלת על HER-2, באחד המצבים הבאים: חולות שמחלתן אובחנה בשלב מוקדם והתקדמה לשלב הגרורתי שקיבלו טיפול בתרופה אחרת הפועלות על חלבון HER-2 בשלב המוקדם – יטופלו באינהרטו כקו טיפול שני בלבד במחלה הגרורתית לאחר קו טיפול ראשון בתרופה אחרת הפועלת על חלבון HER-2; חולות שמחלתן אובחנה בשלב גרורתי יטופלו באינהרטו כקו טיפול שני או שלישי, לאחר טיפול בלפחות תרופה אחת נוספת הפועלת על חלבון HER-2.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות בחילות, עייפות, הקאות, נשירת שיער, עצירות, ירידה בתיאבון, אנמיה, ירידה במספר הנויטרופילים בדם (נויטרופניה), שלשולים, ירידה ברמות הלויקוציטים בדם (לויקופני שמעלה את הסיכון לזיהומים, שיעול ומספר נמוך של טסיות דם (טרומבוציטופניה).

טוקיסה

באפריל 2020 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את התרופה טוקיסה (Tukysa) המכילה את החומר הפעיל טוקטיניב (Tucatinib) - תרופה מיועדת לחולות עם ביטוי חיובי לחלבון HER-2 ופותחה במסגרת פרויקט ייחודי של המינהל לשיתוף פעולה בינלאומי בשם Orbis יחד עם רשויות בריאות בסינגפור ובשוויץ. בדומה לתרופה טייקרב, גם טוקיסה פועלת באמצעות חסימת אנזים בשם 'קינאז' באופן שמונע שגשוג של תאים ממאירים בשד.

התרופה מיועדת בשילוב עם הרצפטין והכימותרפיה קסלודה לחולות עם סרטן שד מתקדם לא נתיח או גרורתי, כקו טיפול שני לאחר קבלת לפחות טיפול אחד קודם בעבר.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדורים במינון של 300 מ"ג פעמיים ביום.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל בשילוב עם הרצפטין והכימותרפיה קסלודה, לטיפול בסרטן שד מתקדם או גרורתי עם גרורות מוחיות פעילות או בפיזור לפטומנינגיאלי (כשתאי הסרטן הראשוניים התפשטו לקרום המוח); לחולות עם ביטוי יתר לחלבון HER-2 שמחלתן אובחנה בשלב מודם והתקדמה לשלב הגרורתי, וטופלו בתרופה ייעודית מבוססת HER-2 במחלה המוקדמת, כקו טיפול שני והלאה; ולחולות שמחלתן אובחנה בשלב הגרורתי – כקו טיפול שלישי והלאה.

סל התרופות מגביל זכאות לאחת התרופות טוקיסה או טייקרב, כלומר שהתרופה טוקיסה לא תאושר בסל לחולה שטופלה בקו שני בתרופה טייקרב.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של טוקיסה כוללות שלשולים, עקצוצים בידיים וברגליים, בחילות, עייפות, פגיעה בכבד, הקאות, דלקתיות בפה ובחניכיים, ירידה בתיאבון, כאב בטן, כאב ראש, אנמיה ופריחה.

מרגנזה

בדצמבר 2020 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) תרופה חדשה בשם מרגנזה (Margenza) המכילה את החומר הפעיל מרגטוקסימאב (Margetuximab), הפועלת כנוגדן חד שבטי כנגד החלבון HER-2, כשהיא מתחברת למעשה לאותו הקולטן אליו מתחברת גם התרופה הרצפטין.

התרופה מיועדת בשילוב עם כימותרפיה לחולות עם סרטן שד גרורתי וגידולים עם ביטוי יתר לחלבון HER-2 שקיבלו שני טיפולים ביולוגיים אחרים המכוונים לחלבון HER-2 בעבר, אחד מהם לפחות בשלב הגרורתי.

אופן נטילה: התרופה ניתנת במינון של 15 מ"ג לכל ק"ג משקל גוף בעירוי לווריד שנמשך כ-120 דקות במנה ראשונה, ובהמשך בעירוי שנמשך כ-30 דקות, אחת לשלושה שבועות, במינונים נמוכים יותר. התרופה ניתנת מיד לאחר מנת הכימותרפיה.

סל התרופות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של מרגנזה כוללות עייפות, בחילות, שלשולים, הקאות, עצירות, כאבי ראש, חום גבוה, נשירת שיער, כאב בטן, נוירופתיה פריפרית, כאבי מפרקם, שיעול, ירידה בתיאבון וקוצר נשימה.

תרופות הפועלות במנגנון של HER-2 low

בעוד שבחלוקה המסורתית היה נהוג לסווג גידולים בסרטן השד לכאלו עם ביטוי יתר לחלבון HER-2, המהווים כ-15% עד 20% מהגידולים, ולצידם גידולים ללא ביטוי יתר לחלבון זה (שבכללם גם גידולי סרטן שד חיוביים לקולטנים להורמונים וגידולי סרטן שד מסוג טריפל נגטיב), הרי שבשנת 2022 נוספה במסגרת המגמה המתפתחת של 'טיפול תרופתי מותאם אישית לסרטן' קטגוריה חדשה הקרויה HER-2 low – כלומר גידולים עם ביטוי נמוך לחלבון HER-2, אשר מהווים לפי הערכות כ-60% מכלל הגידולים שסווגו בעבר ככאלו ללא ביטוי יתר לחלבון HER-2.

הקטגוריה מבהירה כי לחולות עם גידולים אלה רמה נמוכה של חלבוני HER-2 בגידול הסרטני – אך עדיין לא בכמות שיכולה להיחשב כביטוי יתר של החלבון.

עבור חולות אלה שטופלו בעבר בעיקר בטיפולים הורמונאליים וכימותרפיה נחקרות מספר תרופות שצוברות הוכחות ליעילות בטיפול בגידול הסרטני בשד.

התחום התקבע בקהילה האונקולוגית על רקע פרסום דרמטי מיוני 2022 במקביל בכנס החברה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) ובכתב העת New England Journal of Medicine – פרסום שהוכיח את יעילותה של התרופה 'אינהרטו' לחולות אלה, בהשוואה לטיפול שמרני בכימותרפיה.

אינהרטו

התרופה אינהרטו המכילה את חומרים הפעילים טרסטוזומאב ודרוקסטאן, אושרה באוגוסט 2022 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) כתרופה ביולוגית ראשונה שמכוונת לטיפול בקבוצה זו של חולות עם ביטוי נמוך של החלבון HER-2.

התרופה מיועדת לחולות עם ביטוי נמוך של החלבון HER-2 במידה וקיבלו בעבר טיפול לכימותרפיה לסרטן שד גרורתי או במידה והסרטן שלהם חזר במהלך ששת החודשים לאחר הניתוח שבהם הן טופלו בכימותרפיה.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בעירוי לווריד במינון של 5.4 מ"ג לכל ק"ג משקל גוף, מדי שלושה שבועות.

סל התרופות: בקבוצה זו התרופה אינהרטו עדיין אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות בחילות, עייפות, הקאות, נשירת שיער, עצירות, ירידה בתיאבון, אנמיה, ירידה במספר הנויטרופילים בדם (נויטרופניה), שלשולים, ירידה ברמות הלויקוציטים בדם (לויקופני שמעלה את הסיכון לזיהומים, שיעול ומספר נמוך של טסיות דם (טרומבוציטופניה).

תרופות לסרטן שד תורשתי 

התרופות פועלות במנגנון מורכב: בעוד שבגוף האדם קיימים אנזימים בשם PARP המשפיעים על חלוקת תאי סרטן – אצל רוב האנשים הגנים BRCA1 ו-BRCA2 שולטים על פעילות האנזים, ואילו אצל נשאיות של מוטציות בגנים אלה פעילות האנזימים יוצאת משליטה ויש צורך בתרופות המעכבות את אותם האנזימים - אלו הם 'מעכבי PARP'. התרופה הראשונה בקבוצה שאושרה לסרטן השד היא לינפארזה (Lynparsa) המכילה את החומר הפעיל אולפריב (Olaprib) - אישור שניתן על ידי מינהל התרופות האמריקאי (ה-FDA) בינואר 2018. 

התרופה מיועדת לטיפול בחולות בסרטן שד גנטי עם מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 עם סרטן שד מוקדם או סרטן שד גרורתי, עם ביטוי שלילי לחלבון HER-2, שטופלו בטיפול קודם בכימותרפיה כטיפול קדם ניתוחי (נאואדג'ובנטי)/ כטיפול משלים לאחר ניתוח/ כטיפול בסרטן שד גרורתי. כשמדובר בחולות עם גידול חיובי להורמון האסטרוגן (HR+) – התרופה מיועדת לחולות שטופלו בטיפול הורמונאלי קודם או שאינן יכולות לקבל טיפול הורמונאלי מסיבות רפואיות.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדורים לבליעה, והמינון המומלץ הוא 300 מ"ג ליום (שני כדורים במינון 150 מ"ג או שלושה כדורים במינון 100 מ"ג) עד להתפתחות תופעות לוואי או עד התקדמות המחלה.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולות עם סרטן שד מוקדם שאובחנו כנשאיות המוטציה האשכנזית שליליות לביטוי יתר של חלבון  HER-2 כטיפול משלים לאחר ניתוח, לאחר טיפול כימותרפי שניתן לפני ניתוח או אחריו. משך הטיפול בתרופה מוגבל לשנה. סל הבריאות מאפשר לחולות שאובחנו עם סרטן שד מוקדם זכאות רק לאחת התרופות לינפארזה או קיטרודה (טיפול אימונותרפי – ראו בהמשך הכתבה). בהתוויה זו – הזכאות לתרופה תתאפשר כשניתן טיפול כימותרפי טרום ניתוחי שהוביל לאחר הניתוח למחלה שאריתית כלשהי (non pCR) אצל חולות עם סרטן שד מסוג טריפל נגטיב או למחלה שאריתית עם מדד EG + CPS בערך של 3 יחידות ומעלה אצל חולות עם סרטן שד חיובי לקולטנים להורמונים; או כשניתן טיפול כימותרפי משלים לאחר ניתוח שהוביל אצל מאובחנות עם סרטן שד טריפל נגטיב לגידול הגדול מ-2 ס"מ או עם בלוטות לימפה מעורבות או אצל מאובחנות עם סרטן שד חיובי לקולטנים להורמונים למחלה עם לפחות ארבע בלוטות לימפה מעורבות.

כמו כן, התרופה כלולה בסל לחולות שאובחנו עם סרטן שד גרורתי נשאיות המוטציה האשכנזית וללא ביטוי יתר לחלבון HER-2, לפני שקיבלו טיפול כימותרפי למחלתן הגרורתית.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי האפשריות של התרופה כוללות בחילה, עייפות, הקאות, שלשולים, שינויים בטעם, כאבי ראש, אובדן תיאבון, תסמיני שפעת, שיעול, כאבי שלד-שריר, כאבי מפרקים, כאבי שרירים, כאבי גב, פריחה וכאבי בטן. תופעות לוואי חמורות שדווחו בקרב מטופלות כוללות תסמונת מיאלודיספלסטית המתבטאת בהתפתחות בלתי תקינה של מח עצם ובירידה של תאי דם מסוגים שונים - לרבות תאי דם אדומים (אנמיה) ותאי דם לבנים מסוגים שונים (לויקופניה, נויטרופניה) וכן דלקת ריאות ולוקמיה מיאלואידית.

טלזנה

תרופה שנייה ממשפחת 'מעכבי PRAP' היא טלזנה (Talzenna) המכילה את החומר הפעיל טלזופאריב (Talazoparib) שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) באוקטובר 2018, על סמך מחקר שהצביע על יעילות לטיפול בתרופה זו בהשוואה לטיפול הכימותרפי המסורתי.

התרופה מיועדת לטיפול בחולות בסרטן שד גנטי עם מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 עם ביטוי שלילי לחלבון HER-2  המאובחנות עם סרטן שד גרורתי או סרטן שד מקומי מתקדם.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדורים לבליעה, והמינון המומלץ הוא 1 מ"ג ליום (כדור אחד במינון 1 מ"ג או ארבעה כדורים במינון 0.25 מ"ג) עד להתפתחות תופעות לוואי או עד התקדמות המחלה.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולות עם סרטן שד גרורתי שאובחנו כנשאיות המוטציה האשכנזית שליליות לביטוי יתר של חלבון HER-2 כטיפול קו ראשון. 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי האפשריות של התרופה כוללות בחילה, עייפות, שלשולים, הקאות, נוירופניה (ירידה בספירת הנויטרופילים בדם), אנמיה (ירידה בספירת כדוריות הדם אדומות), כאבי ראש, ירידה בתיאבון והתקרחות. תופעות לוואי חמורות שדווחו בקרב מטופלות כוללות תסמונת מיאלודיספלסטית המתבטאת בהתפתחות בלתי תקינה של מח עצם ובירידה של תאי דם מסוגים שונים - לרבות תאי דם אדומים (אנמיה) ותאי דם לבנים מסוגים שונים (לויקופניה, נויטרופניה) ורעילות לעובר בשימוש בקרב נשים הרות.

טיפולים לסרטן שד חיובי לקולטנים להורמונים

תרופות ביולוגיות קיימות כיום גם לטיפול בנשים עם סרטן שד חיובי לקולטנים להורמונים (אסטרוגן ו/או פרוגסטרון). קבוצת תרופות מרכזית למטרה זו היא מעכבי CDK4/6 - תרופות הפוגעות בתהליך הגדילה של תאים סרטניים בגוף ומכוונות להשפיע על אנזימים המשפיעים על חלוקה של תאים בגוף – ובעיקר תאי גידולים סרטניים – האנזימים CDK4 ו-CDK6. התרופות בקבוצה זו הן איברנס, קיסקלי וורזניו. המדובר בקבוצת הראשונה מזה עשור שנמצאה יעילה באופן משמעותי לנשים עם סרטן שד גרורתי החיוביות לקולטנים להורמונים (אסטרוגן ו/או פרוגסטרון) וללא ביטוי יתר לחלבון HER-2 (שליליות לחלבון זה), ובקבוצה זו הוכיחו התרופות יעילות בהארכת תוחלת החיים של החולות באופן משמעותי, כשהן ניתנות בשילוב עם טיפול הורמונאלי בתרופה פסלודקס או באחת התרופות מקבוצת מעכבי ארומוטאז' (פרט לוורזניו שהוכיחה יעילות פחותה גם כשהיא ניתנת כתרופה יחידה) – ובתקופה זו מרחיקות את הצורך בתחילת טיפולי כימותרפיה ומשפרות משמעותית את איכות חייהן של החולות עם תופעות לווואי מינימאליות. 

קבוצת תרופות נוספת לסרטן שד חיובי לקולטנים להורמונים הן מעכבי mTOR (ובשם המלא: mammalian Target Of Rapamycin) - תרופות המעכבות אנזים בשם mTOR שמופעל ומאיץ חלוקת תאים של גידולים סרטניים מסוימים. בקבוצה זו נכללת התרופה הביולוגית אנפיניטור המשמשת כיום לטיפול בסרטן שד. קבוצת תרופות נוספת הן תרופות הפועלות במנגנון של 'מעכבי PI3K' כשהגידול נבדק בבדיקה גנומית ונמצא כי הוא מכיל מוטציה בגן PIK3CA, ובקבוצה זו כלולות התרופה פיקריי שכלולה בסל הבריאות הממלכתי, והתרופות טרוקאפ  ואיטוובי שאינן כלולות בסל. בשנת 2023 אושרה תרופה חדשה בשם 'אורסרדו' המיועדת לחולות עם גידולים חיוביים לקולטנים לאסטרוגן המכילים מוטציה בגן ESR1 – תרופה אשר עדיין אינה כלולה בסל הבריאות בישראל.

איברנס

איברנס (Ibrance) המכילה את החומר הפעיל פלבוציקליב (Palbociclib) היא התרופה הראשונה מקבוצת מעכבי CDK4/6 שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי - עוד  בפברואר 2015 - לטיפול בסרטן שד. 

התרופה מיועדת לנשים עם סרטן שד גרורתי החיוביות לקולטנים להורמונים (אסטרוגן ו/או פרוגסטרון) וללא ביטוי יתר לחלבון HER-2 (שליליות לחלבון זה). 

אופן נטילה: איברנס ניתנת בגלולות אחת ליום, בשעה קבועה, לרוב במחזור של 3 שבועות בחודש – ואחריהן שבוע הפסקה לפני המחזור הבא.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, אימברנס כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בחולות עם סרטן שד מתקדם/גרורתי חיובי לקולטנים להורמונים ושלילי לחלבון HER2 כקו טיפול ראשון בשילוב עם מעכבי ארומטאז' או כקו טיפול מתקדם (שני ומעלה) בשילוב עם פסלודקס. 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות לאיברנס כוללות בעיקר פגיעה במח העצם המובילה לספירה נמוכה של תאי דם לבנים – ללא עלייה בסיכון לזיהומים, ובשכיחות נמוכה יותר ספירה נמוכה של תאי דם אדומים ונטייה לאנמיה, עייפות, בחילות ושלשולים, כיבים בפה, דילול שיער וקרישיות דם. 

קיסקלי

קיסקלי (Kisqali) המכילה את החומר הפעיל ריבוציקליב (Ribociclib) היא תרופה נוספת מקבוצת מעכבי CDK4/6.

התרופה מיועדת לנשים עם סרטן שד גרורתי החיוביות לקולטנים להורמונים (אסטרוגן ו/או פרוגסטרון) וללא ביטוי יתר לחלבון HER-2 (שליליות לחלבון זה). ביולי 2018 על סמך מחקרים אושרה קיסקלי על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) גם כחלק מטיפול הורמונלי בסרטן השד בשילוב עם תרופה מקבוצת 'מעכבי ארומטאז' לחולות לפני גיל המעבר עם סרטן שד מתקדם או גרורתי שמאובחנות חיוביות לקולטנים להורמונים (אסטרוגן ו/או פרוגסטרון) ושליליות לחלבון HER-2. 

אופן נטילה: קיסקלי ניתנות בגלולות אחת ליום, בשעה קבועה, לרוב במחזור של 3 שבועות בחודש – ואחריהן שבוע הפסקה לפני המחזור הבא. 

סל התרופות: נכון לשנת 2024, קיסקלי כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בחולות כטיפול קו ראשון בשילוב עם התרופה פסלודקס (פולווסטרנט) לטיפול בחולות עם סרטן שד מתקדם/גרורתי חיובי לקולטנים להורמונים ושלילי לחלבון HER2 כקו טיפול ראשון בשילוב עם מעכבי ארומטאז'.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות לקיסקלי כוללות בעיקר פגיעה במח העצם המובילה לספירה נמוכה של תאי דם לבנים – ללא עלייה בסיכון לזיהומים, ובשכיחות נמוכה יותר ספירה נמוכה של תאי דם אדומים ונטייה לאנמיה, עייפות, בחילות ושלשולים, כיבים בפה, דילול שיער וקרישיות דם.

ורזניו 

ורזניו (Verzenio) המכילה את החומר הפעיל אבמציקליב (Abemaciclib)  היא תרופה נוספת מקבוצת מעכבי CDK4/6

התרופה מיועדת לנשים עם סרטן שד גרורתי החיוביות לקולטנים להורמונים (אסטרוגן ו/או פרוגסטרון) וללא ביטוי יתר לחלבון HER-2 (שליליות לחלבון זה), כחלק מטיפול הורמונלי בסרטן השד בשילוב עם תרופה מקבוצת 'מעכבי ארומטאז' לחולות לפני גיל המעבר עם סרטן שד מתקדם או גרורותי שמאובחנות חיוביות לקולטנים להורמונים (אסטרוגן ו/או פרוגסטרון) ושליליות לחלבון HER-2 וכן לטיפול משלים בסרטן שד מוקדם חיובי לקולטנים להורמונים וללא ביטוי יתר לחלבון HER-2, בשילוב עם טיפול הורמונאלי (טמוקסיפן או אחת התרופות מקבוצת מעכבי ארומטאז').

אנפיניטור

מעכבי mTOR (ובשם המלא: mammalian Target Of Rapamycin) הן קבוצה של תרופות המעכבות אנזים בשם mTOR שמופעל ומאיץ חלוקת תאים של גידולים סרטניים מסוימים. בקבוצה זו נכללת התרופה הביולוגית אנפיניטור (Anfinitor) המכילה את החומר הפעיל אברולימוס. התרופה פועלת על מסלול מולקולארי המכונהPI3K/mTOR , ומכוונת להשבת הרגישות של המטופלת לטיפול ההורמונלי ולעצירת התקדמות המחלה והארכת תוחלת החיים.

התרופה מיועדת לחולות סרטן השד גרורתי לאחר גיל המעבר עם גידולים חיוביים לאסטרוגן ו/או פרוגסטרון ושליליים ל-HER-2 שפיתחו עמידות לטיפול ההורמונלי המקובל בסרטן השד.

התרופה ניתנת בשילוב התרופות מקבוצת מעכבי ארומוטאז', ואולם למרות הארכת תוחלת החיים, על רקע תופעות לוואי משמעותיות בקרב החולות, השימוש בה בשנים האחרונות פחת, ומפנה את מקומו לתרופות מקבוצת מעכבי CDK4/6 – בעיקר מאז תחילת 2018 כשתרופות אלה הוכנסו לסל הבריאות הממלכתי.

אופן נטילה: נכון לשנת 2024, אפיניטור ניתנת בטבליות לנטילה אחת ליום, בשעה קבועה.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לגידולים סרטניים שונים המאובחנים עם קולטנים להורמונים, וכן לנשים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד בשלב מתקדם או גרורתי חיובי לקולטנים הורמונאליים ושלילי לחלבון HER-2 ללא מחלה ויסרלית סימפטומטית לאחר התקדמות של מחלתן בטיפול עם מעכב ארומטאז לא סטרואידלי שניתן כטיפול במחלתן המתקדמת או הגרורתית, ושטרם קיבלו טיפול בכימותרפיה למחלתן המתקדמת או הגרורתית, למעט חולות שקיבלו טיפול כימותרפי לצורך איזון משבר ויסרלי סימפטומטי. הטיפול יינתן בשילוב עם התרופה 'ארומזין' מקבוצת מעכבי ארומטאז.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי של אפיניטור כוללות בחילות והקאות, עלייה ברמות השומנים בדם (כולסטרול וטריגליצרידים), נטייה לזיהומים, פצעים בפה, פריחה בעור, דלקת ריאות, אנמיה, סוכרת, עייפות, סיבוכים במערכת העיכול, ירידה בתיאבון ועייפות.

פיקריי

במאי 2019 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי את התרופה פיקריי (Piqray) – טיפול חדשני לחולות עם סרטן שד הורמונאלי במנגנון של 'מעכבי PI3K'. התרופה מכילה את החומר הפעיל אלפליסיב (Alpelisib).

התרופה מיועדת לנשים עם סרטן שד לאחר גיל המעבר וכן לגברים עם סרטן השד, כשהסרטן מאופיין בקולטנים חיוביים להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון אולם ללא ביטוי יתר של חלבון HER-2 (כלומר ER+ ו-PR+ ו-HER-2-), כשהגידול נבדק בבדיקה גנומית ונמצא כי הוא מכיל מוטציה בגן PIK3CA, במידה והסרטן מתקדם או גרורתי, ומציג התקדמות חרף טיפולים הורמונאליים. 

התרופה ניתנת בשילוב עם טיפול הורמונלי לסרטן השד בתרופה פסלודקס (המכילה את החומר הפעיל פולווסטרנט).

אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדורים במינון התחלתי מומלץ של 300 מ"ג ביום (2 כדורים במינון 150 מ"ג ביום) יחד עם האוכל, ובהמשך מבוצעת ירידה מדורגת במינון ל-250 מ"ג ביום ול-200 מ"ג ביום (בכדורים ייעודיים במינונים אלה), והיא ניתנת יחד עם זריקת פסלודקס לשריר בימים ה-1, 15 ו-29 לטיפול ובהמשך אחת לחודש. יש להמשיך בטיפול עד להתפתחות תופעות לוואי חמורות או עד להתקדמות המחלה.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בנשים עם גידולים חיוביים לקולטנים להורמונים ושליליים לחלבון HER-2 עם מוטציה מזוהה בגן PIK3CA (המאובחנת בבדיקה גנטית) בשילוב עם התרופה ההורמונאלית פסלודקס לחולות שמחלתן התקדמה לאחר טיפול הורמונאלי עם סרטן שד גרורתי, כשאובחנו גרורות בכבד או בריאה בלבד.

תופעות לוואי: התרופה עלולה לגרום לרגישות יתר, סיבוכים עוריים, היפרגליקמיה (רמות גבוהות של סוכר בדם), זיהומים בדרכי הנשימה, ובעיקר עלולה לגרום לשלשולים, בחילות, הקאות, פריחה, עייפות, ירידה בתיאבון, ירידה במשקל ונשירת שיער. 

טרוקאפ

בנובמבר 2023 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי את התרופה טרוקאפ (Truqap) המכילה את החומר הפעיל קאפיבסרטיב (Capivasertib) המיועד לחולות עם סרטן שד הורמונאלי עם מספר מוטציות גנטיות אפשריות ברקמה הגידולית.

התרופה מיועדת לנשים עם סרטן שד לאחר גיל המעבר וכן לגברים עם סרטן השד, כשהסרטן מאופיין בקולטנים חיוביים להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון אולם ללא ביטוי יתר של חלבון HER-2 (כלומר ER+ ו-PR+ ו-HER-2-), כשהגידול נבדק בבדיקה גנומית ונמצא כי הוא מכיל מוטציה בגן PIK3CA, בגן AKT1 או בגן PTEN, במידה והסרטן מתקדם או גרורתי, ומציג התקדמות חרף טיפולים הורמונאליים מקובלים. 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות במינון של 400 מ"ג, פעמיים ביום, למשך ארבעה ימים, ובהמשך הפסקה של שלושה ימים. התרופה ניתנת בשילוב עם טיפול הורמונלי לסרטן השד בתרופה פסלודקס (המכילה את החומר הפעיל פולווסטרנט).

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: התרופה עלולה לגרום לשלשולים, סיבוכים עוריים, עלייה ברמות הסוכר בדם, ירידה ברמות הלימפוציטים וההמוגלובין בדם, בחילות, עייפות, עלייה בשומנים מסוג טריגליצרידים, עלייה בקריאטינין והקאות.

אורסרדו

בינואר 2023 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את התרופה אורסרדו (Orserdu) המכילה את החומר הפעיל אלססטרנט (Elacestrant) כטיפול חדשני לחולות עם סרטן שד גרורתי חיובי לקולטנים לאסטרוגן (ER+), במנגנון שמשפיע באופן סלקטיבי על מוטציות בגן ESR1.

התרופה פועלת במנגנון שמשלב פעולות של תרופות אנטי הורמונאליות שונות לצורך השפעה על קולטנים לאסטרוגן המצויים על גבי הגידול הסרטני: תוך היקשרות לקולטנים והפיכתם ללא פעילים במנגנון הקרוי SERM (קיצור של Selective estrogen receptor modulator), כמו התרופה טומיקסיפן, ותוך מניעת העברת אותות על ידי הקולטנים במנגנון הקרוי SERD (קיצור של Selective Estrogen Receptor Degrader), כמו התרופה פסלודקס. התרופה גם מצליחה לעבור את מחסום הדם-מוח, ועל כן יעילה כנגד גרורות מוחיות של גידולים בסרטן השד.

לפי מחקרים, מוטציות בגן ESR1 אופייניות למאובחנות עם סרטן שד הורמונאלי – חיובי לקולטנים להורמונים, אצל כ-20% עד 40% מאלו שמותאם להן טיפול בתרופות מקבוצת 'מעכבי ארומטאז'', והן נוטות לגרום לעמידות לטיפולים תרופתיים אלה ולכן נחשבות למסוכנות להתקדמות הגידול הסרטני לשלב גרורתי.

בעוד שבשנים האחרונות נהוג לטפל בחולות עם מוטציות בגן ESR1 בתרופה פסלודקס או בתרופה מקבוצת מעכבי ארומטאז' או בתרופות הביולוגיות מקבוצת מעכבי CDK4/6, אורסרדו מהווה טיפול שהוכיח יעילות גבוהה יותר מהטיפולים המקובלים, ולכן מותאם אישית לחולות שמאובחנות בבדיקות גנומיות עם מוטציות בגן זה על גבי הגידול.

התרופה מיועדת לנשים עם החיובי לקולטנים להורמון האסטרוגן (ER+), שלילי לביטוי יתר של החלבון HER-2, עם סרטן שד מתקדם או גרורתי שנבדק בבדיקה גנומית ונמצא כי הוא מכיל מוטציה בגן ESR1 כקו טיפול מתקדם לאחר טיפול הורמונאלי אחד לפחות קודם.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדורים במינון של 345 מ"ג אחת ליום עם האוכל – עד להתקדמות המחלה או התפתחות סבילות.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות כאבי שלד-שריר, בחילות, הקאות, שלשולים, ירידה בתיאבון, עצירות, כאבי בטן, כאבי ראש, גלי חום, עלייה ברמות השומנים בדם –  כולסטרול וטריגילצרידים, הפרעות בבדיקות דם לתפקודי כבד, עייפות ורמות נמוכות של המולגלובין ונתרן.

איטוובי

באוקטובר 2024 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי את התרופה איטוובי (Itovebi) – תרופה חדשה לחולות עם סרטן שד הורמונאלי במנגנון של 'מעכבי PI3K' המגדיל פי 2 את משך הזמן ללא התקדמות המחלה. התרופה מכילה את החומר הפעיל אינבוליסיב (Inavolisib).

התרופה מיועדת לנשים עם סרטן שד המאופיין בקולטנים חיוביים להורמון אסטרוגן אולם ללא ביטוי יתר של חלבון HER-2 (כלומר ER+ ו-HER-2-), כשהגידול נבדק בבדיקה גנומית ונמצא כי הוא מכיל מוטציה בגן PIK3CA, במידה והסרטן מתקדם-מקומי או גרורתי, ומציג התקדמות חרף טיפולים הורמונאליים. 

התרופה ניתנת בשילוב עם התרופה איברנס מקבוצת מעכבי CDK4/6 וטיפול הורמונלי לסרטן השד בתרופה פסלודקס (המכילה את החומר הפעיל פולווסטרנט).

אופן נטילה: התרופה איטוובי ניתנת בכדורים במינון של 9 מ"ג מדי יום עם או בלי אוכל, והיא ניתנת יחד עם התרופה איברנס בכדורים במינון 125 מ"ג ליום – במשטר טיפול מומלץ במחזורים הכוללים נטילה למשך 21 יום ובהמשך הפוגה למשך 7 ימים; וכן בשילוב עם זריקת פסלודקס במינון 500 מ"ג לשריר – מדי שבועיים בחודש הראשון, ובהמשך אחת לחודש (כל 28 ימים). יש להמשיך בטיפול עד להתפתחות תופעות לוואי חמורות או עד להתקדמות המחלה.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה עדיין אינה רשומה בישראל ואינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות חריגות מסוימות בבדיקות מעבדה, כיבים בחלל הפה, בחילות, שלשולים, ירידה בספיגת מינרלים, עייפות, ירידה בתפקודי כבד, פריחה, דיכוי תאבון, עלייה בנטייה להידבקות בקורונה וכאבי ראש.

טיפולים לסרטן שד שלילי לשלושת הסמנים

טסנטריק 

טסנטריק (Tecentriq) המכילה את החומר הפעיל אטזוליזומאב היא התרופה האימונותרפית הראשונה שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לסרטן שד. תרופות אימונותרפיות מכוונות להפעלה סלקטיבית של מערכת החיסון הטבעית של הגוף כדי שתילחם בגידול הסרטני.

התרופה אושרה לטיפול במטופלות עם סרטן שד שלילי לשלושת הסמנים גרורתי החיוביות לחלבון PD-L1 – חלבון שמסייע לסרטן "להתחמק" ממערכת החיסון. טסנטריק פועלת לחסימת החלבון PD-L1 שעל גבי הגידול הסרטני. כך היא מפריעה לקישור שבין PD-L1 לבין הקולטן PD-1 שעל גבי תאי T של המערכת החיסונית, באופן המשחרר את המערכת החיסונית של הגוף להילחם כנגד הגידול. 

התרופה מיועדת לנשים עם סרטן שד שלילי לשלושת הסמנים גרורתי, החיוביות לחלבון PD-L1. 

אופן נטילה: התרופה ניתנת במנות עירוי לווריד. 

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולות בסרטן שד מתקדם מקומי לא נתיח ולחולות בסרטן שד גרורתי עם גידול מסוג טריפל נגטיב בחולים שלא טופלו עדיין בכימותרפיה ועם ביטוי חיובי בגידול לחלבונים מסוג PD-L1 (הגדול או שווה ל-1%), בשילוב עם כימותרפיה מסוג 'אברקסן', וזאת בעקבות מחקר שהצביע על יתרון לשילוב בהארכת תוחלת החיים והארכה של חודשים במשך הזמן ללא התקדמות המחלה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי של התרופה כוללות בעיקר עייפות, ירידה בתיאבון, קוצר נשימה, שיעול, בחילות, כאב בשרירים ובעצמות ועצירות. תופעות לוואי חמורות שמיוחסות לתרופה על פי מחקרים עד כה כוללות דלקת ריאות, חוסר חמצן בדם, תת נתרן בדם, אנמיה, קשיי בליעה וכאבי פרקים. במצבים קשים במיוחד עלולה התרופה להוביל להתפתחות זיהומים' להתפתחות מחלת מעי דלקתית ולהפרעות בפעילות בלוטת התריס.

קיטרודה

קיטרודה (Keytruda) המכילה את החומר הפעיל פמברוליזומאב (Pembrolizumab) היא תרופה אימונותרפית המהווה נוגדן חד שבטי שמפעילה את מערכת החיסון הטבעית של הגוף תוך חסימת הקולטן PD-1 המצוי על גבי תאי T של המערכת החיסונית. התרופה מתחברת לשני הלינגנדים בקולטנים אלה, וכך חוסמת לחלוטין את החיבור בין תאי גידולים סרטניים החיוביים לחלבון PD-L1 לבין  תאי המערכת החיסונית, וזאת באופן שמונע את התפתחות הגידול והתפשטותו.

התרופה מיועדת לנשים עם סרטן שד שלילי לשלושת הסמנים גרורתי, החיוביות לחלבון PD-L1  והיא אושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) למאובחנות עם סרטן שד שלילי לשלושת הסמנים החיוביות לחלבון PD-L1 – (שנקשר לקולטני PD-1 עליהם משפיעה התרופה), כאשר מדובר בסרטן חוזר מקומי לא נתיח או סרטן גרורתי, בשילוב עם כימותרפיה מסוג קטליטקסל או קרבופלטין עם גמציטאבין וגם למאובחנות עם סרטן שד שלילי לשלושת הסמנים בשלב מוקדם בסיכון גבוה החיוביות לחלבון PD-L1, בשילוב עם כימותרפיה ולאחר ניתוח.

אופן נטילה: המינון המומלץ לנשים עם סרטן שד שלילי לשלושת הסמנים חוזר מקומי לא נתיח או גרורתי הוא בעירוי במינון של 200 מ"ג כל שלושה שבועות או 400 מ"ג כל שישה שבועות, בעירוי מקדים לכימותרפיה המשולבת בטיפול, למשך שנתיים או עד שיש עדות להתקדמות המחלה או רעילות למטופלת.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולות שמאובחנות עם סרטן שד מוקדם מסוג טריפל נגטיב השלילי לשלושת הסמנים (שלב מוקדם שבו הגידול בר הסרה בניתוח), כטיפול טרום ניתוחי בשילוב כימותרפיה או כטיפול יחיד לאחר ניתוח, לחולות עם בלוטות לימפה חיוביות ללא תלות בשלב המחלה, ולחולות עם סרטן שד בשלב T2 עד T4 ללא תלות בסטטס הבלוטות. הטיפול בהתוויה זו יינתן בתרופה למשך שנה אחת בלבד – כולל התקופה הטרום ניתוחית ולאחר הניתוח.

כמו כן, קיטרודה כלולה בסל לטיפול בסרטן שלילי לשלושת הסמנים מתקדם מקומי לא נתיח או גרורתי עם ביטוי לחלבון PD-L1, כשהתוצאה במדד CPS (מדד חיובי משולב) היא מעל 10 יחידות, כאשר טרם ניתן טיפול כימותרפי למחלה המתקדמת או הגרורתית.

סל הבריאות מאפשר לחולות שאובחנו עם סרטן שד מוקדם, מתקדם או גרורתי זכאות רק לאחת התרופות קיטרודה או לינפארזה (תרופות מקבוצת Checkpoint Inhibitors).

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה בשילוב כימותרפיה כוללות כוללות עייפות, בחילות, עצירות, שלשולים, אובדן תיאבון, פריחה, הקאות, שיעול, קשיי נשימה, חום, נשירת שיער, נוירופתיה פריפרית, דלקתיות בריריות, דלקת בחלל הפה, כאבי ראש, אובדם משקל, כאבי בטן, כאבי מפרקים, כאבי שרירים ונדודי שינה.

טרודלבי

טרודלבי (Trodelvy) המכילה את החומר הפעיל סאקיטוזומאב גוביטקאן (Sacituzumab Govitecan) היא תרופה ביולוגית שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) כטיפול בסרטן שד השלילי לשלושת הסמנים (טריפל נגטיב) בשלב הגרורתי וגם לסרטן שד מקומי מתקדם לא נתיח, כקו טיפול שלישי.

המדובר בתרופה בקבוצה חדשנית המכונה ADC (קיצור של Antibody Drugs Conjugates) – תרופה שמסוגלת להתכוונן לאזור הגידול בלבד, מבלי להשפיע על תאי גוף מרוחקים, אשר מכילה לצד המרכיב הפעיל נוגדן ייחודי, אשר נושא את חומר הפעיל בתרופה ומכוון אותו ישירות לתאים הממאירים בגוף. כשהנוגדן מזהה את התא הממאיר, הוא חודר אליו, באופן שמוביל לשחרור החומר הפעיל שבתרופה בתוך תאי הסרטן בלבד, מבלי לפגוע בתאים בריאים.

התרופה מכילה את החומר הפעיל 'סאקיטוזומאב' בשילוב הנוגדן 'גוביטקאן' הפועל נגד חלבון המסומן באותיות Trop-2 המצוי על גבי תאי גידולים סרטניים. בפעילותה, התרופה גם מעכבת אנזימים מסוג 'טופואיסומראז' שלוקחים חלק בשכפול המטען הגנטי של תאים ממאירים. שילוב שני המנגנונים יחד מכוון להוביל להשמדה עצמית של תאי הגידול הסרטני.

התרופה מיועדת לנשים עם סרטן שד שלילי לשלושת הסמנים גרורתי שטופלו לפחות בשני טיפולים קודמים לסרטן הגרורתי (כקו טיפול שלישי).

אופן נטילה: התרופה ניתנת בעירוי לווריד במינון של 10 מ"ג לק"ג משקל גוף בימים הראשון והשמיני במחזורים של 21 יום.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסרטן שד שלילי לשלושת הסמנים שאינו נתיח או גרורתי, לאחר לפחות שני קווי טיפול סיסטמיים, שאחד מהם לפחות ניתן בשלב המתקדם של המחלה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לטרודלבי כוללות בחילות, נויטרופניה (ירידה במספר הנויטרופילים בדם), שלשולים, עייפות, אנמיה, הקאות, נשירת שיער, עצירות, פריחה, ירידה בתיאבון וכאבי בטן.

טיפולים נוספים לסרטן שד גרורתי

אקסג'יבה

אקסג'יבה (Xgeva) המכילה את החומר הפעיל דנוזומב (Denosumab) היא תרופה ביולוגית כנגד גרורות בעצמות של גידולים סרטניים, המאפיינות בין השאר חולות בסרטן השד הגרורתי.

התרופה מהווה נוגדן חד שבטי ומעכבת את התפתחותם של תאים הורסי עצם בגידול הסרטני וכך מפחיתה משמעותית את הנזק לעצמות. החומר הפעיל בתרופה מצוי גם בתרופות לטיפול באוסטיאופורוזיס – במינונים נמוכים יותר.

התרופה מיועדת לטיפול בגרורות בעצמות. 

אופן נטילה: המינון המקובל של אקסג'יבה הוא 120 מ"ג הניתנים פעם בארבעה שבועות, כזריקה בודדת מתחת לעור (תת עורית). הזריקה ניתנת במרפאה בקופת חולים על ידי רופא/אחות הרופא או האחות לירך, לבטן או לזרוע העליונה.

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי רק לטיפול בגרורות בעצמות לסרטן הערמונית ואיננה כלולה לטיפול בסרטן השד, אולם רשומה להתוויה זו בארץ. 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי של התרופה כוללות קוצר נשימה, שלשולים ונפילת סידן בדם (היפוקלצמיה). מאחר וקיימת תופעת לוואי נוספת לטיפול של נמק בלסת (נקרוזיס של עצם הלסת), על המטופלות לעבור בדיקת שיניים מקדימה וטיפול תרופתי מונע נמק בלסת.

אווסטין

אווסטין (Avastin) היא תרופה המהווה נוגדן חד שבטי, הפועלת באופן ממוקד כנגד כלי הדם המזינים את הגידול. על מנת לגדול ולהתפשט, גידולים זקוקים לאספקת דם מוגברת מעבר למה שמספקים להם כלי הדם הקיימים ברקמה באופן רגיל. לשם כך, תאי הגידול מפרישים ביתר חלבון הקרוי VEGF - Vascular endothelial growth factor. חלבון זה מעודד יצירת כלי דם חדשים בתוך הגידול ובסביבתו וכך מזין את הגידול ומאפשר את המשך צמיחתו. התרופה נקשרת ספציפית לחלבון VEGF, מעכבת את פעולתו ועל-ידי כך מונעת יצירת כלי דם חדשים המזינים את הגידול. פעילות זו של התרופה פוגעת באספקת חומרים חיוניים לצמיחת הגידול, וכך עשויה למנוע את התפשטותו ואף להביא לנסיגתו.

התרופה היוותה פריצת דרך בטיפול בחולי סרטן המעי הגס, ונוסתה החל משנת 2008 גם על חולות בסרטן השד, אולם בנובמבר 2011 לאחר שנמצא כי החולות סובלות מתופעות לוואי רבות וללא שיפור משמעותי בתוחלת החיים, החליט מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) שלא לאשר את האווסטין כטיפול בסרטן השד. עם זאת, באירופה אווסטין מאושרת לטיפול בסרטן שד גרורתי בשילוב טקסול (פקליטקסל) או קסלודה.

התרופה מיועדת הן לטיפול בסרטן שד גרורתי, בשילוב עם כימותרפיה מסוג פקליטקסל, לחולות שלא טופלו בכימותרפיה עם גידול שלילי לחלבון HER-2. התרופה אינה מיועדת לטיפול במקרים בהם המחלה הגרורתית התקדמה חרף טיפול בכימותרפיה מקבוצות הטקסנים ו/או אנטראציקלינים.

אופן נטילה: תמיסה למתן בעירוי לווריד במרפאה בבית חולים/קופת חולים על ידי רופא/אחות. המינון המומלץ הוא 10 מ"ג/ק"ג אחת לשבועיים או 15 מ"ג/ק"ג אחת לשלושה שבועות, בהתאם להחלטת הרופא, ומשך העירוי במתן ראשון עומד על 90 דקות ובהמשך יורד בהדרגה עד ל-30 דקות לעירוי. התרופה ניתנת עד לסימנים להתקדמות המחלה או התפתחות תופעות לוואי הדורשות הפסקת טיפול. 

סל התרופות: נכון לשנת 2024, התרופה איננה כלולה בסל הבריאות הממלכתי להתוויה של סרטן השד, אך רשומה כטיפול בקו ראשון לחולות סרטן שד מתקדם בשילוב עם כימותרפיה מסוג טקסול.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי האפשריות של התרופה כוללות בחילות והקאות, כאבי ראש, עייפות, שלשולים, אובדן תיאבון, כאבים בפה ושינויים בחוש הטעם, לחץ דם גבוה, הורדת כמות טסיות הדם וסיכון לדימומים פנימיים וסיבוכים בתפקוד הכליות.

למידע נוסף על בדיקת תגובה לטיפול בסרטן

בהכנת המדריך סייעה ד"ר נעה אפרת בן ברוך, אונקולוגית בכירה המומחית לטיפול בסרטן השד ולשעבר מנהלת המכון האונקולוגי במרכז הרפואי קפלן

עדכון אחרון: נובמבר 2024