סרטן המעי הגס
מנהלי קהילה
![פרופ' הוברט אילה](https://www.camoni.co.il/webfiles/images/cache/105X105/zcX1/webfiles/camoni/fileup/2/1/4/3/1/7/-/-/214317/original/1466923041.jpg)
![ד](https://www.camoni.co.il/webfiles/images/cache/105X105/zcX1/webfiles/camoni/fileup/2/1/5/6/8/5/-/-/215685/original/1471290518.jpg)
![דניאל זכריה](https://www.camoni.co.il/webfiles/images/cache/105X105/zcX1/webfiles/fck/image/users_uploads/profile/2/4/5/8/5/0/358501_1573971353.jpg)
תרופות ביולוגיות ואימונותרפיה לסרטן המעי הגס
אילו תרופות ביולוגיות ואימונותרפיות מיועדות לטיפול בסרטן המעי הגס? איך הן פועלות? מתי הן ניתנות? ומהן תופעות הלוואי? מדריך
![(צילום: Shutterstock) (צילום: Shutterstock)](https://www.camoni.co.il/webfiles/images/cache/782X426/zcX1/webfiles/fck/image/headers/047dce7a10ba151cbb9c54accedeb1f1_shutterstock_563217892.jpg)
תרופות ביולוגיות הן קבוצה חדשה יחסית של תרופות לטיפול בסרטן שפותחו בעשור האחרון, ומהוות כיום את חוד החנית של הטיפולים במחלה. התרופות מורכבות מחלבונים שקודדו למטרה ממוקדת: שיבוש מנגנון ביולוגי המתרחש בגוף.
בסרטן המעי הגס, אם המנגנון הסרטני מפעיל שורת "פקודות" המובילה להתרבות בלתי נשלטת של תאים במעי, התרופה הביולוגית חודרת למעשה למנגנון הפקודות, ומשבשת את אחת מהן באופן שיפסיק את התרבות התאים ואת התפתחות הגידול הסרטני.
תרופה ביולוגית אינה משפיעה תמיד באופן זהה על כלל המאובחנים עם גידול סרטני מסוים, ולעתים מגיבה ישירות רק לגידולים מסוימים שיש בהם קולטנים מסוימים או מוטציות גנטיות ספציפיות.
באופן כללי, אפשר לחלק את התרופות הביולוגיות לשלוש קבוצות, לפי מנגנון הפעולה שלהן: כאלו ש"מרעיבות" את הגידול באמצעות פגיעה באספקת הדם אליו; כאלו שפוגעות בשכבה החיצונית של התאים שלו ומונעות ממנו לגדול; וכאלו ש"משגעות" אותו באמצעות שיבוש העברת מסרים לגרעין התא שלו. הדרכים שונות אך המטרה אחת: הרג הגידול והתאים הסרטניים.
תרופות ביולוגיות כלולות בישראל בסל הבריאות הממלכתי לחולי סרטן המעי הגס גרורתי (שלב 4). בסרטן המעי הגרורתי, כיום מקובל בקו טיפול ראשון לשלב כימותרפיה עם אחת מהתרופות הביולוגיות, ארביטוקס, וקטיביקס או אווסטין (או אחת מתרופות ההעתק לאווסטין במנגנון ביוסימילר), כקו טיפול שני מקובל לשלב עם כימותרפיה החלפה לאחת מהתרופות אווסטין, זאלטראפ, ארביטוקס ווקטיביקס, וכקו טיפול שלישי לשלב עם כימותרפיה ארביטוקס, וקטיביקס או סטיוורגה שניתנת כתרופה בודדת בלבד – ללא כימותרפיה. לא מקובל כיום לשלב שתי תרופות ביולוגיות יחד באותו קו טיפול.
בנוסף, לחולים עם סרטן מעי גס גרורתי וגידול מסוג MSI-H (מדד גבוה של אי יציבות גנומית) או dmmR (חיובי למנגנון תיקון דנ"א פגוע) כלול בסל טיפול בקו טיפול ראשון בתרופה האימונותרפית קיטרודה וטיפול בקו מתקדם תרופה אודפיבו או בשילוב של אופדיבו וירבוי, לאחר מיצוי בשלושה קווי טיפול קודמים בכימותרפיה.
התפתחות הרפואה המותאמת אישית בשנים האחרונות, הודות לפופולאריות הגוברת של בדיקות גנומיות לסרטן, מאפשרת כיום להתאים תרופות הממוקדות לגידול בהתאם למוטציות הגנטיות והחלבונים הספציפיים שקיימים בו, באופן שמאפשר לעתים התאמה של טיפולים לחולים בסרטן המעי הגס בתרופות שפותחו כנגד מוטציות שאותרו בגידול שהן שכיחות יותר בסוגי סרטן אחרים, והוכחו כיעילות ומאושרות לשיווק לסוגים אחרים של סרטן.
החל משנת 2021 כולל סל הבריאות הממלכתי בישראל בדיקות גנומיות נרחבות לסרטן המעי הגס המאפשרות התאמת טיפול תרופתי לחולים בהתאם למיפוי הגנומי של רקמת הגידול.
המוטציות הגנטיות העיקריות שמאפיינות גידולים סרטניים במעי הגס, עבורן מותאמים טיפולים ייעודיים בתרופות ביולוגיות הכלולות בסל הבריאות הממלכתי בהתאם לנוכחותן או ליתר דיוק להעדרן – הן מוטציות (שינויים) בגנים KRAS ו-NRAS. מספר תרופות ביולוגיות הוכחו כיעילות בקרב חולי סרטן המעי הגס שהגידול שלהם אינו מכיל מוטציות בגנים הללו, ועל כן ככלל מועברות דגימות של הגידול שהוצאו בביופסיה במסגרת תהליך האבחון לבדיקה לאיתור מוטציות בגנים אלו, והעדר המוטציות מאפשר התאמת טיפול בתרופה ביולוגית ייעודית, כפי שיפורט בהמשך המדריך. העדר מוטציה בגן KRAS מכונה בעגה המקצועית 'KRAS זן הבר' (Wild type). לפי מחקרים, בכ-40% מהגידולים הסרטניים במעי הגס קיימת מוטציה בגן KRAS או NRAS. כמו כן, באפריל 2020 אושרה תרופה המיועדת לחולי סרטן מעי גס גרורתי עם מוטציה V600E בגן BRAF – תרופה אשר נכון לשנת 2021 אינה כלולה בסל הבריאות.
תרופות ביולוגיות המיועדות לכלל החולים
מעכבי אנגיוגנזה
מעכבי אנגיוגנזה הם תרופות ביולוגיות לסרטן המעי הגס שפועלות על ידי חסימה של החלבון בשם VEGF האחראי על יצירת כלי דם המזינים את הגידול הסרטני. על מנת לגדול ולהתפשט, גידולים זקוקים לאספקת דם מוגברת מעבר למה שמספקים להם כלי הדם הקיימים ברקמה באופן רגיל. לשם כך, תאי הגידול מפרישים ביתר חלבון הקרוי VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor. חלבון זה מעודד יצירת כלי דם חדשים בתוך הגידול ובסביבתו, וכך מזין את הגידול ומאפשר את המשך צמיחתו. התרופות בקבוצה זו נקשרות לחלבון וכך משבשות את התפתחות כלי הדם ולמעשה הורסות את האפשרות להתפתחות הגידול ו"מרעיבות" את התאים שכבר התפתחו.
אווסטין
התרופה אווסטין (Avastin) היא נוגדן חד שבטי, הקרוי בלעז 'נוגדן מונוקלונלי' (monoclonal antibody). התרופה מכילה את החומר הפעיל בווציזומאב (Bevacizumab) ומתשייכת לקבוצת 'מעכבי אנגיונזה', המעכבת צמיחת כלי דם המזינים את הגידול על ידי חסימה מכוונת של החלבון VEGF-A.
בסרטן המעי הגס, התרופה מאושרת לטיפול בסרטן גרורתי בקו טיפול ראשון או מתקדם, לעתים בשילוב עם כימותרפיה המבוססת על התרופה פלואורופירמידין.
אופן נטילה: התרופה ניתנת כנוזל להחדרה בעירוי לווריד, בשילוב עם כימותרפיה. העירוי נמשך כשעה וניתן אחת לשבועיים או שלושה, על פי מחזור הטיפול הכימי שנבחר.
סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל לטיפול בסרטן מעי גס גרורותי כקו טיפול ראשון או קו טיפול מתקדם (שני והלאה), וכן לחולי סרטן המעי הגס שבהם אתר הגידול הראשוני היה בחלחולת - כטיפול בחזרה מקומית של המחלה.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנקשרות לתרופה כוללות עלייה בלחץ הדם, הופעת חלבון בשתן, נטייה לדימומים, נטייה להיווצרות קרישי דם, וסיכון לניקוב דופן המעי (המתבטא בכאבי בטן חריפים).
תרופות במנגנון ביוסימילר לאווסטין
בשנים האחרונות, לאחר שפג הפטנט על התרופה אווסטין, אישרו רשויות הבריאות המובילות בעולם לרבות מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) מספר גרסות העתק של התרופה במנגנון ביוסימילר, שחלקן נרשמו ונמצאות בשימוש בישראל. נכון לתחילת 2021, התרופה Mvasi כבר רשומה בישראל והתרופה Zirabev צפויה להשלים את הליכי הרישום במהלך החודשים הקרובים.
זאלטראפ
התרופה זאלטראפ (Zaltrap) המכילה את החומר הפעיל אפליברספט (Aflibercept) היא תרופה נוספת מקבוצת 'מעכבי אנגיוגנזה' שאינה מהווה נוגדן חד שבטי קלאסי, אלא מכילה תערובת של חלבונים הנקשרים לחלבונים מהסוגים VEGF-A ו-VEGF-B, ובכך מונעת את צמיחתם של כלי דם המזינים את הגידול הסרטני.
התרופה רשומה בישראל לטיפול בחולים בסרטן המעי הגס הגרורתי שלא מגיבים לתרופות כימותרפיות, או שמצבם החמיר לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום, או בשילוב עם כימותרפיה בתרופות 5-פלואורורציל, לאוקובורין, אירינוטקאן ו/או פולפירי.
אופן נטילה: התרופה ניתנת כנוזל להחדרה בעירוי לווריד, אחת לשבועיים, בשילוב עם כימותרפיה.
סל התרופות: התרופה רשומה בישראל, אך אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות המיוחסות לתרופה כוללות ספירה נמוכה של תאי דם לבנים (לויקופניה) המעלה את הסיכון לדימומים – לעתים בשילוב חום גבוה, שלשולים, עודף חלבון בשתן (פרוטאינוריה), פצעים כואבים בפה, עייפות וחולשה, ספירה נמוכה של טסיות דם, אובדן משקל, דימום מהאף, כאבים בבטן, צרידות ושינויי קול וכאבי ראש, ולעתים שינויים בתפקוד הכליות.
סירמזה
סירמזה (Cyramza) היא נוגדן חד שבטי. התרופה, שמכילה את החומר הפעיל רמוצירומאב (Ramucirumab), היא תרופה נוספת מקבוצת 'מעכבי אנגיוגנזה'. התרופה נקשרת לחלבון מסוג VEGF 2 ובכך חוסמת את התפתחותם של כלי דם חדשים המזינים את הגידול.
סירמזה ניתנת לטיפול בסרטן גרורתי של המעי הגס והחלחולת במבוגרים, כשמחלתם התקדמה, לאחר או תוך כדי טיפול בתרופות כימותרפיות מסוג אוקסליפלטין, בבסיזומב ופלואורופירימידין. התרופה ניתנת לרוב בשילוב עם תרופות כימותרפיות אחרות הניתנות במסגרת פרוטוקול הקרוי Folfiri.
אופן נטילה: סירמזה משווקת כתרכיז להכנת תמיסה להזלפה וניתנת על ידי רופא או אחות בעירוי בהזלפה בטפטוף במשך כ-60 דקות, אחת לשבועיים.
סל התרופות: התרופה רשומה בישראל, אך אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות ביותר המיוחסות לתרופה כוללות תחושות עייפות וחולשה, ספירה נמוכה של תאי דם לבנים (לויקופניה) המעלה את הסיכון לזיהומים, שלשולים, דימום מהאף, כאבי בטן, נפיחות בידיים וברגליים, לחץ דם גבוה, עודף חלבון בשתן (פרוטאינוריה), ספירה נמוכה של טסיות דם ורמות נמוכות של חלבון האלבומין בדם. כמו כן, התרופה עלולה לגרום לנקב בדופן מערכת העיכול, דימום חמור במעיים וקרישי דם בעורקים.
מעכבי תימידין פוספורילאז
בשנים האחרונות אושרה קבוצה חדשה של תרופות ביולוגיות מכוונות כנגד גידולים סרטניים הפועלות לנטרול אנזים המצוי בתאי הגידול בשם 'תימידין פוספורילאז' (Thymidine Phosphorylase) באופן שמעכב את התפתחותם והתפשטותם של גידולים הממאירים.
לונסורף
התרופה לונסורף (Lonsurf) היא תרופה לסרטן המעי הגס המכילה שילוב של שני חומרים פעילים – טריפלורידין (Trifluridine) שהוא חומר פעיל שחודר למטען הגנטי (הדי.אנ.איי) בתאי הגידול ומשבש את פעילותם בשילוב עם החומר הפעיל טיפיראציל (Tipiracil) שהוא חומר פעיל מקבוצת מעכבי תימידין פוספורילאן. פעילות הטיפיראציל למעשה מונעת מטבוליזם מהיר של החומר הפעיל טריפלורידין וכך מעלה את זמינותו הביולוגית בגוף. בעגה הרפואית מסומן שילוב החומרים הפעילים בתרופה באמצעות האותיות TAS-102. באוקטובר 2015 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את הטיפול כקו מתקדם לסרטן מעי הגס גרורתי. התרופה מיועדת לחולים שטופלו בעבר בכימותרפיה ובתרופות ביולוגיות מקבוצת מעכבי אנגיוגנזה (VEGF) וחוסמי EGFR.
אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדורים פעמיים ביום.
סל התרופות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל, וניתנת לייבוא באמצעות טופס 29ג' במקרים פרטניים.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לתרופה כוללות ירידה ברמות הנויטרופינים בדם (נויטרופניה) וברמות תאי הדם הלבנים בדם (לויקפוניה) אשר מעלה את הסיכון לזיהומים, עייפות, בחילות, ירידה בתיאבון ושלשולים.
תרופות המותאמות לפי מוטציות ברקמת הגידול
חוסמי EGFR
מנגנון פעולה: קבוצה ראשונה של תרופות ביולוגיות לסרטן המעי הגס פועלת במנגנון של חסימת קולטנים-חלבונים מסוג EGFRs (קולטנים לגורמי גדילה, המכונים גם 'גורמי צמיחה אפידרמליים' – Epidermal Growth Factor Receptors) שאחראים על גדילת התא הסרטני, הממוקמים בשכבה החיצונית של תאי הגידול. חסימה ממוקדת של חלבונים אלה פוגעת באפשרויות הגדילה של הגידול הסרטני, מכווצת אותו ויכולה גם להרוג אותו לחלוטין. טיפולים בקבוצה זו מוגדרים כנוגדנים חד שבטיים שמכוונים ישירות להינעל על קולטנים-חלבונים אלה.
לפי מחקרים שונים, 25% עד 82% מהגידולים הסרטניים במעי הגס כוללים ביטוי גבוה לקולטני EGFR, וההערכות כי שיעור החולים הוא למעשה בין 35% ל-49% מהמאובחנים עם גידולים אלה.
ארביטוקס
התרופה ארביטוקס (Erbitux) המכילה את החומר הפעיל סטוקסימאב (Cetuximab) היא נוגדן חד שבטי החוסם את פעילות קולטני EGFR. תרופה זו נמצאה יעילה רק בקרב חולי סרטן המעי הגס עם גידולים שאין בהם מוטציות בגן KRAS ובגן NRAS - גידולי Wild type, וככל הנראה גם בהעדר מוטציה בגן BRAF.
לכן, בטרם התאמתה לחולים, נדרשת בדיקה של דגימה מהגידול שנאספה בביופסיה או בניתוח, כדי לברר האם הוא מכיל מוטציות בגן זה באמצעות בדיקה ספציפית לגן זה או בדיקה גנומית נרחבת.
התרופה הוכחה כיום כיעילה לחולי סרטן המעי הגס וסרטן ראש צוואר, ונחקרת גם לסוגי סרטן נוספים. בסרטן המעי הגס, התרופה ניתנת בשילוב עם כימותרפיה כקו טיפול ראשון או שני, ולעתים ללא כימותרפיה כקו טיפול שלישי (מתקדם).
בספטמבר 2021 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) טיפול משולב לבוגרים עם סרטן המעי הגס בשלב הגרורתי שמאובחנים עם מוטציה מסוג V600E בגן BRAF בשילוב התרופות הביולוגיות ארביטוקס וברפטובי. שילוב זה הוכח במחקרים כמועיל להארכת חיי המטופלים במספר חודשים ביחס לקבוצת ביקורת תחת טיפול בארביטוקס בשילוב כימותרפיה מסוג אירינוטקאן או פולפירי, עם שיעורים גבוהים יותר של תגובה לטיפול המשולב.
אופן נטילה: התרופה ניתנת כנוזל בעירוי לווריד או לעורק הראשי בעזרת צינורית (קנולה) המותקנת בפרוצדורה ניתוחית זעירה, במסגרת מרפאה, לרוב באשפוז יום. המנה הראשונה של התרופה ניתנת לרוב בטפטוף איטי למשך שעתיים, ודורשת בהמשך שהות של שעה נוספת במרפאה כדי לוודא שלא התפתחו תופעות לוואי. בהמשך התרופה ניתנת אחת לשבוע או שבועיים בעירוי בטפטוף שנמשך כשעה, כל עוד הטיפול עוזר.
סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל לחולי סרטן המעי הגס גרורתי, כקו טיפול ראשון או מתקדם עבור חולים עם גידולים ללא מוטציה ב-KRAS. הטיפול כלול בסל רק לחולים שלא טופלו בארביטוקס או בתרופה וקטיביקס קודם לכן על רקע גידול סרטני כלשהו בעבר.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי לארביטוקס כוללות בעת מתן העירוי תסמינים דמויי שפעת, אדמומיות וגרד בעור, נפיחות בשפתיים או בלשון, קוצר נשימה וכאבים בחזה, ובהמשך עלולות להתפתח תופעות לוואי מאוחרות, לרבות בחילות והקאות, קוצר נשימה, פריחה על גבי העור, השפעות על השיער – לרבות שינויים בגדילת שיער, חום גבוה, רגישות בעיניים, הפרעות בתפקודי כבד ורמת מגנזיום נמוכה בדם.
וקטיביקס
התרופה וקטיביקס (Vectibix) המכילה את החומר הפעיל פניטומומאב (Pantiumumab) היא תרופה נוספת מקבוצת הנוגדנים החד שבטיים המכוונים כנגד קולטני EGFR.
תרופה זו נמצאה יעילה רק בקרב חולי סרטן המעי הגס עם גידולים שאין בהם מוטציות בגנים/חלבונים מקבוצת RAS ולכן בטרם התאמתה לחולים, נדרשת בדיקה של דגימה מהגידול שנאספה בביופסיה או בניתוח, כדי לברר האם הוא מכיל מוטציות בחלבונים אלה – KRAS ו-NRAS – באמצעות בדיקה ספציפית לגן זה או בדיקה גנומית נרחבת. בכ-40% מהגידולים הסרטניים במעי הגס קיימת מוטציה (שינוי גנטי) בגן KRAS או NRAS, ולחולים אלה התרופה לא תועיל ואיננה כלולה בסל. כמו כן, נמצא כי מוטציה נוספת בגן BRAF פוגעת ביכולת ההשפעה של הטיפול.
התרופה רשומה בישראל כטיפול לסרטן מעי גס גרורתי, בשילוב עם כימותרפיה מסוג אוקסליפלאטין, פלואורופירימידין ואירינוטקאן.
אופן נטילה: התרופה ניתנת בעירוי לווריד או לעורק הראשי בעזרת צינורית (קנולה) המותקנת בפרוצדורה ניתוחית זעירה. המינון בדרך כלל אחת לשבועיים, במסגרת מרפאה, לרוב באשפוז יום. המנה הראשונה של התרופה ניתנת לרוב בטפטוף איטי למשך שעה, ודורשת בהמשך שהות של שעה נוספת במרפאה כדי לוודא שלא התפתחו תופעות לוואי. בהמשך התרופה ניתנת אחת לשבועיים בעירוי בטפטוף למשך חצי שעה עד שעה.
סל התרופות: וקטיביקס כלול בסל הבריאות הממלכתי לסרטן המעי הגס גרורתי, כקו טיפול ראשון, שני או שלישי עבור חולים עם גידולים ללא מוטציה ב-KRAS, או בשילוב עם כימותרפיה לטיפול בסרטן גם גרורתי כקו טיפול ראשון או מתקדם לחולים ללא מוטציה בגן KRAS. הטיפול כלול בסל רק לחולים שלא טופלו בווקטיביקס או בארביטוקס קודם לכן על רקע גידול סרטני כלשהו בעבר.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי של וקטיביקס כוללות בעת מתן העירוי פריחה על גבי העור – לרוב בראש/ בחזה/ בגב, השפעות על השיער – לרבות שינויים בגדילת שיער במקומות שונים בגוף, רגישות בעיניים ומחסור במינרלים חיוניים מסוג מגנזיום ואשלגן.
מעכבי פרוטאין קינאז
אופן פעולה: קבוצה שלישית של תרופות ביולוגיות לסרטן המעי הגס חוסמות מנגנון של חלבונים/אנזימים שאחראים על העברת מסרים חיוניים לגרעין התא (Kinases). המדובר בחלבונים שנמצאים בסמוך לשכבה החיצונית של התא ושולחים לגרעין התא הסרטני מסרים החיוניים לו - הן לצרכי גדילה והן לצרכי תזונה בעזרת הצמחת כלי דם. תרופות המסוגלות לחסום את העברת המסרים, מונעות בדרך זו תהליכי התפתחות של הגידול הסרטני.
קיימת משפחה גדולה של תרופות מקבוצת 'מעכבי פרוטאין קינאז' (Protein Kinase Inhibitors) המשמשות לקבוצה גדולה של מחלות, לרבות סרטן ומחלות אוטואימוניות שונות.
סטיוורגה
התרופה סטיוורגה (Stivarga) המכילה את החומר הפעיל רגורפניב (Regorafenib) היא אחת התרופות מקבוצת מעכבי 'פרוטאין קינאז' שהוכחה כיעילה לטיפול בסרטן המעי הגס. התרופה מעכבת חלבון מסוג קינאז האחראי להתקדמות הגידול ולהתפתחותו. התרופה רשומה בישראל כטיפול לסרטן מעי גס גרורתי שטופל בכימותרפיה מסוג אוקסליפלאטין, פלאורופירמידין ואירינוטקאן, וכן בטיפול תרופתי מקבוצת 'מעכבי אנגיוגנזה' וטיפול תרופתי מקבוצת 'חוסמי EGFR' – במידה והגידול שלילי למוטציות בגנים מקבוצת RAS. התרופה גם רשומה לטיפול בסרטן במערכת העיכול מסוג GIST.
אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות, אחת ליום, לרוב למחזור של כחודש – הכולל שלושה שבועות טיפול והפסקה בשבוע הרביעי.
סל התרופות: התרופה איננה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם סרטן המעי הגס (אלא כלולה בסל לחולי GIST בלבד).
תופעות לוואי: בין תופעות הלוואי שנקשרו לתרופה ניתן למנות תשישות, איבוד תיאבון, גירוי ואדמומיות בידיים וברגליים, שלשולים, פצעים בגרון ובפה, איבוד משקל, שינוי קול, זיהומים, לחץ דם גבוה, ובייחוד קיים חשש להפרעות בתפקודי הכבד, ניקוב הקיבה או המעי (המתבטא לרוב בכאבי בטן חריפים) ודימום פנימי משמעותי.
מעכבי BRAF
מעכבי BRAF הם תרופות ביולוגיות לסרטן אשר מכוונות לעיכוב חלבון-גן מסוג BRAF המצוי על מעטפת הגידול הסרטני, ויעילות במקרים של מוטציות בגן זה כפי שמאותרות בבדיקה גנומית של רקמת הגידול – מוטציות שגורמות להתחלקות ושגשוג התאים הסרטניים.
לפי מחקרים, כ-5% עד 10% מהמאובחנים עם סרטן המעי הגס נושאים מוטציות בגן-קולטן BRAF המצוי על גבי רקמת הגידול, כשהמוטציה השכיחה ביותר מסומנת באותיות V600E.
ברפטובי
התרופה ברפטובי (Braftovi) המכילה את החומר הפעיל אנקורפניב (Encoragenib) היא תרופה מקבוצת 'מעכבי BRAF' המיועדת לחולים שנושאים מוטציה מסוג V600E בגן BRAF במעטפת הגידול הסרטני. באפריל 2020 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (הFDA) במצבים אלה את התרופה לטיפול בסרטן מעי הגס גרורתי.
בספטמבר 2021 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) טיפול משולב לבוגרים עם סרטן המעי הגס בשלב הגרורתי שמאובחנים עם מוטציה מסוג V600E בגן BRAF בשילוב התרופות הביולוגיות ארביטוקס וברפטובי. שילוב זה הוכח במחקרים כמועיל להארכת חיי המטופלים במספר חודשים ביחס לקבוצת ביקורת תחת טיפול בארביטוקס בשילוב כימותרפיה מסוג אירינוטקאן או פולפירי, עם שיעורים גבוהים יותר של תגובה לטיפול המשולב.
אופן נטילה: התרופות ניתנות בכדורים בנטילה לפה מדי יום במינון המותאם על ידי הרופא המטפל (לרוב 300 מ"ג ליום).
סל התרופות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לתרופה כוללות עייפות, בחילות, שלשולים, נגעים עוריים, כאבי בטן, ירידה בתיאבון, כאבי מפרקים ופריחה.
אימונותרפיה
בשנים האחרונות משולבים בטיפולים בסרטן טיפולים בתרופות הפועלות במנגנון אימונותרפיה שמכוונות נגד מולקולות ספציפיות בגידול הסרטני, ולמעשה מעוררות את המערכת החיסונית הטבעית של הגוף לתקוף את הגידול הממאיר.
קיטרודה
אופן פעולה: התרופה קיטרודה (Keytruda) המכילה את החומר הפעיל פמברוליזומאב (Pembrolizumab) היא תרופה אימונותרפית המהווה נוגדן חד שבטי בעל פעילות ייחודית להפעלת מערכת החיסון הטבעית של הגוף תוך חסימת הקולטן PD-1 המצוי על מעטפת של גידולים סרטניים שונים. התרופה מתחברת לשני הלינגנדים בקולטנים אלה, וכך חוסמת לחלוטין את החיבור בין תא הגידול הסרטני לתא המערכת החיסונית, ומונעת את התפתחות הגידול והתפשטותו.
ביוני 2020 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את קיטרודה כקו טיפולי ראשון לחולים בסרטן המעי הגס הגרורתי המזוהים בבדיקות גנומיות עם גידולים מסוג MSI-H (מדד גבוה של אי יציבות גנומית) או dmmR (חיובי למנגנון תיקון דנ"א פגוע).
אופן נטילה: התרופה ניתנת במנות עירוי לווריד, כשהמינון המקובל הוא 200 מ"ג בעירוי כל שלושה שבועות או 400 מ"ג כל שישה שבועות.
סל התרופות: בפברואר 2021 אושרה התרופה בסל הבריאות הממלכתי כקו טיפול ראשון לסרטן מעי גס גרורתי עם גידולים מסוג MSI-H או dmmR.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות עייפות, כאבי שלד ושריר, ירידה בתיאבון, גרד, שלשולים, בחילות, פריחה, חום גבוה, שיעול, קוצר נשימה, עצירות וכאבי בטן.
אופדיבו וירבוי
אופן פעולה: ביולי 2017 אישר המינהל האמריקאי את אופדיבו לבדה כטיפול בסרטן מעי גרורתי עם גידולים מסוג MSI-H או dmmR לחולים שמחלתם התקדמה חרף טיפול בכימותרפיה. התרופה אופדיבו (Opdivo) המכילה את החומר הפעיל ניבולומאב (Nivolumab) היא נוגדן חד שבטי המוביל להפעלת מערכת החיסון הטבעית של הגוף תוך חסימת קולטן PD-1 על גבי תאי הגידול הסרטני. התרופה מתחברת לשני הליגנדים בקולטן זה ומעודדת את תאי המערכת החיסונית הטבעית של הגוף לזהות את התאים הממאירים ולהילחם בהם.
בהמשך, באוגוסט 2018 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) שילוב של שתי תרופות במנגנון של אימונותרפיה לסרטן המעי הגס בשלב הגרורתי – התרופות אופדיבו וירבוי המאושרות גם כשילוב גם לסוגים נוספים של סרטן, לרבות סרטן העור מסוג מלנומה. סרטן כליה וסרטן הריאות של תאים לא קטנים. התרופה ירבוי (Yervoy) המכילה את החומר הפעיל איפילימומאב (Ipilimumab) היא תרופה אימונותרפית אחרת אשר מעודדת את פעילות המערכת החיסונית של הגוף כנגד תאים ממאירים – על ידי חיבור לקולטנים מסוג אחר המצויים על גבי התאים הממאירים – קולטני CTLA-4.
גם הטיפול המשולב מיועד לחולים המזוהים בבדיקות גנומיות עם גידולים מסוג MSI-H (מדד גבוה של אי יציבות גנומית) או dmmR (חיובי למנגנון תיקון דנ"א פגוע).
אופן נטילה: התרופה אודפיבו כטיפול יחיד לסרטן המעי הגס ניתנת בעירוי אחת לשבועיים עד ארבעה שבועות במינון של 10 מ"ג, וכטיפול משולב עם ירבוי ניתנת אחת לשלושה שבועות לצד ירבוי הניתן אף הוא בעירוי משולב במינון של 5 מ"ג.
סל התרופות: אופדיבו לבדה וכן בשילוב עם ירבוי כלולים כיום בסל הבריאות הממלכתי בישראל לסרטן מעי גס גרורתי עם גידולים מסוגMSI-H או dmmR רק בקו טיפול מתקדם רביעי, לאחר מיצוי קודם בתרופות הכימותרפיות פלואורופירימידין, אוקסליפלטין ואירינוטקאן..
תופעות לוואי: תופעות הלוואי המרכזיות של אופדיבו כוללות שלשולים הניתנים לטיפול בסטרואידים, גרד, פריחה בעור והפרעות בתפקודי כבד. תופעות לוואי חמורות בשכיחות של פחות מעשירית מהחולים כוללות שפעול יתר של המערכת החיסונית ודלקת בהיפופיזה. השילוב עם אופדיבו מאופיין בעיקר בתופעות לוואי של עייפות, שלשולים, חום, כאבי שלד ושריר וכאבי בטן.
ומה בעתיד?
ניסויים בשילובים שונים וחדשים של תרופות כימותרפיות וביולוגיות לסרטן נערכים בכל רגע נתון ברחבי העולם. תרופות חדשות מפותחות וחודרות אט אט לשוק הטיפולים, כשהמגמה היא להגיע למצב של "תפירה אישית" של טיפול לכל מטופל, על פי הפרופיל הגנטי שלו ושל הגידול הסרטני שהתפתח בגופו.
כיוון נוסף הוא הכוונת המערכת החיסונית הטבעית של הגוף. תאים סרטניים מצליחים להערים על המערכת החיסונית של גוף האדם. המערכת החיסונית הטבעית מתוכנתת לכאורה לזהות תאים המתרבים ללא בקרה, לתקוף ולהרוס אותם. אך התאים הסרטניים אינם מותקפים. המחקרים שונים, מנסים להבין את המנגנון המדויק של הגידול הסרטני, שמצליח לעקוף את המערכת החיסונית. תרופות הנמצאות בפיתוח כיום, מנסות להכין "שומרי סף" שיסייעו למערכת החיסונית הטבעית של הגוף לזהות את התאים הסרטניים, להבדיל אותם מהתאים הבריאים ולתקוף אותם בלבד.
במקביל, עובדים על פיתוח "חיסונים". מטרת החיסון בהסבר הפשטני ביותר, הוא לעורר את המערכת החיסונית של הגוף, להעצים אותה, כך שתתקוף את התאים הסרטניים. מנסים לעשות זאת באמצעות השתלת וירוסים ייעודיים לגוף, הזרמת תאים חיסוניים מבחוץ ודרכים רבות נוספות. פיתוח חיסונים נמשך כבר כמה עשרות שנים. עדיין לא נמצא ה-חיסון למחלה, אך המחקר מתקדם בצעדי ענק לקראת הפתרון.
כדאי להתעדכן ולהתייעץ תמיד עם הצוות הרפואי המטפל בך ובאתרים המקצועיים המוסמכים לכך, בניסויים המתנהלים בישראל ובמרכזים שונים בעולם בשיתוף מרכזים רפואיים בישראל. להשתתפות בניסויים יתרונות וחסרונות שונים, אך ייתכן שלאחר שקילת הדברים, טיפול כזה יכול להציע פתרון אפשרי למצב של מבוי סתום.
סייעה בהכנת הכתבה: ד"ר אילה הוברט, מנהלת המרכז לגידולים במערכת העיכול, המחלקה לאונקולוגיה במרכז הרפואי הדסה ומנהלת קהילת סרטן המעי הגס באתר כמוני
עדכון אחרון: פברואר 2022