מפרקים (ראומטולוגיה)
מנהלי קהילה
מובילי קהילה
תרופות ביולוגיות לדלקת חוליות מקשחת עשויות להגן מפני אלצהיימר
חוקרים ישראלים מצאו עלייה בסיכון לסיבוכים נוירולוגיים בקרב מאובחנים עם דלקת חוליות מקשחת. עוד התברר: לתרופות ביולוגיות יש השפעה המגנה על החולים מפני אלצהיימר ופגיעה בזיכרון
דלקת חוליות מקשחת (AS, קיצור של אנקילוזינג ספונדיליטיס) היא מחלת מפרקים דלקתית כרונית פרוגרסיבית עם מעורבות עיקרית של מערכת השלד הצירית אשר כוללת את עמוד השדרה ומפרקי הכסל עצה, וללא טיפול נכון היא עלולה להוביל עם הזמן לאיחוי החוליות בעמוד השדרה, ירידה בגמישות של עמוד השדרה ופגיעה ביציבות.
דלקת חוליות מקשחת היא אחת מדלקות המפרקים הספונדילוארתרופטיות – שמשותפת לכולן דלקת של מפרק הסקרואיליאק שמחבר את עמוד השדרה התחתון לאגן – הקרוי בעברית מפרק העצה והכסל.
ברבות השנים נקשרה דלקת חוליות מקשחת לשורה ארוכה של ביטויים נוספים מחוץ למערכת השלד, ובעיקר סיבוכים של פעילות דלקתית מוגברת, לרבות דלקתיות באזורי חיבור של גידים לעצמות (אנתזיטיס), דלקתיות בכפות הידיים והרגליים, דלקות עיניים, פסוריאזיס, מחלות מעי דלקתיות, מחלות ריאה רסטריקטיבית, אוסטאופורוזיס ושברים בעצמות, מחלות לב וכלי דם ואף סיבוך נדיר של פגיעה בחוט השדרה.
עתה מזהים חוקרים ישראלים קשר אפשרי בין דלקת חוליות מקשחת לבין עלייה בסיכון לסיבוכים נוירולוגיים שונים, וכן השפעה מפתיעה של תרופות ביולוגיות למחלה שמאפשרות להוריד את הסיכון לדמנציה וירידה בזיכרון.
יותר אלצהיימר, פרקינסון ואפילפסיה
החוקרים מהמרכז הרפואי שיבא ושירותי בריאות כללית, בשיתוף חוקרים מאוניברסיטת לידס בבריטניה, ביקשו להעריך את הקשר בין דלקת חוליות מקשחת למספר מחלות נוירולוגיות מוכרות ולבחון את השפעות הטיפול התרופתי על סיבוכים שכאלה.
המחקר בוצע על מדגם של 4,082 ממבוטחי הכללית הבוגרים שאובחנו עם דלקת חוליות מקשחת בין השנים 2002 ל-2016, בהשוואה לקבוצת ביקורת שמנתה 20,397 מבוטחים מהכללית (על פי מפתח של חמישה נבדקי ביקורת לכל משתתף בקבוצת המחקר).
בבחינת הסיכון לסיבוכים נוירולוגיים, נמצא כי המאובחנים עם דלקת חוליות מקשחת היו בסיכון גבוה ב-46% להתפתחות אלצהיימר – המתבטאת בירידה בתפקודים מוחיים קוגניטיביים; בסיכון גבוה פי 2.33 להתפתחות של אפילפסיה; ובסיכון גבוה פי 2.75 להתפתחות פרקינסון, בהשוואה לקבוצת הביקורת. לצד זאת, לא נמצא כי המאובחנים עם דלקת חוליות מקשחת בסיכון גבוה יותר לפתח טרשת נפוצה.
בניתוח נוסף, שבחן את הנתונים לאחר נטרול משתנים מתערבים אפשריים ובהם מין, גיל, מצב סוציואקונומי, אתניות, השמנה, עישון סיגריות, שימוש בשירותי בריאות וסיבוכים נלווים – נותר רק קשר מובהק לסיבוך נוירולוגי אחד: קשר בין דלקת חוליות מקשחת לעלייה של 49% בסיכון להתפתחות פרקינסון.
בהמשך נבחנו השפעות של הטיפולים התרופתיים בדלקת חוליות מקשחת על הסיכון להפרעות נוירולוגיות, ונמצא כי לתרופות ביולוגיות מקבוצת 'מעכבי TNF אלפא' יש השפעה שמגנה מפני אלצהיימר ומפחיתה ב-90% את הסיכון למחלה, בהשוואה לחולים שאינם מטופלים בתרופות אלה. לא נמצאה השפעה של תרופות כלשהן על הסיכון לסיבוכים נוירולוגיים אחרים, לרבות אפילפסיה ופרקינסון. כמו כן לא זוהתה השפעה של הטיפול בתרופות מקבוצת DMARDs על הסיכון לסיבוכים נוירולוגיים בקרב החולים, ובכללם מטוטרקסט וסלאזופירין (חומצה אמינו סליצילית).
חשוב לציין כי המחקר לא בחן את השפעותיהן של תרופות ביולוגיות נוספות שמשמשות בשנים האחרונות לטיפול בדלקת חוליות מקשחת, לרבות התרופות מקבוצות 'מעכבי אינטרלוקין 17' ו'מעכבי JAK'.
במחקר השתתפו מישראל ד"ר עבדאללה ותד, ד"ר סער אניס, ד"ר רעות כרמלי, פרופ' ארנון כהן, ד"ר אבישי צור, ד"ר ניב בן שבת, פרופק' מירב לידר-דרגיש ופרופ' הווארד עמיטל, וממצאיו מדווחים בגיליון יוני 2022 של כתב העת Pharmacological Research.
לחץ מכאני ודלקתיות בכלי הדם
המחקר מאיר על תחום חדש שטרם נחקר באופן מעמיק של סיבוכים נוירולוגיים שעשויים להתפתח בקרב אנשים עם דלקת חוליות מקשחת. בין ההסברים שניתנים לתופעה עד כה, לפי עבודות בתחום: לחץ מכאני שמופעל על רקמות עצבים בעקבות הנזק במפרקים שעלול להוביל לסיבוכים; נוירופתיה עצבית שמתפתחת על רקע דלקתיות בכלי דם (וסקוליטיס); שברים בעצמות וצמיחה לקויה של רקמות עצם שמאפיינת דלקת חוליות משחת עלולה אף היא ללחוץ באופן מכאני על העצבים וחוט השדרה. ובנוסף דווח על קשר אפשרי בין דלקת חוליות מקשחת לדלקת בחוט השדרה (TM, קיצור של Transverse Myelitis), כשנזק לחוט השדרה (מיאלופתיה) עלול לגרום לסיבוכים נוירולוגיים.
ספציפית לגבי פרקינסון, החוקרים מציינים כי למרות שזו מסווגת כמחלה נוירו-דגנרטיבית שמאופיינת בניוון תאי עצב – מחקרים בשנים האחרונות קושרים בינה לבין פעילות דלקתית מוגברת, מה שעשוי להסביר את הקשר שזוהה במחקר הנוכחי בין דלקת חוליות מקשחת לבין התפתחותה – קשר שנותר מובהק גם לאחר נטרול משתנים מתערבים. מספר מחקרים מספקים עדות לקשרים בין מתווכי דלקתיות מסוימים, לרבות ציטוקינים, לביו תהליכים ניווניים של תאי עצב (נוירונים) בגוף, למשל באזור 'הגרעין השחור' במוח האמצעי. כמו כן, מחקרים גנומיים שמבוססים על סריקות גנטיות נרחבות מזהים לאחרונה קשרים בין פרקינסון לבין מצבים אוטואימוניים, אשר עשויים אף הם להסביר את הנטייה לפרקינסון בקרב אנשים עם דלקת חוליות מקשחת, שעשויה בחלק מהמקרים להתפתח על רקע אוטואימוני.
ממצאי המחקר הנוכחי מחזקים עבודות נוספות שקושרות בין דלקת חוליות מקשחת לירידה בתפקודים מוחיים, ובכלל זה ירידה קוגניטיבית שמאפיינת אלצהיימר. כך, למשל, מחקר מברזיל שפורסם במארס 2020 בכתב העת Canadian Journal of Neurological Sciences זיהה השפעות של דלקת חוליות מקשחת על ירידה במבחנים לתפקודי זיכרון ורצף ורבאלי במדגם של 40 חולים בהשוואה ל-40 נבדקי ביקורת.
הממצאים משיקים לעבודות נוספות שמזהות קשרים בין מחלות ראומטיות נוספות לבין סיבוכים נוירולוגיים אפשריים, לרבות סיכון להפרעות נוירולוגיות אצל מאובחנים בדלקת מפרקים שגרונתית, זאבת אדמנתית מערכתית ותסמונת סיוגרן.
בעשור האחרון עם כניסתן של התרופות הביולוגיות לטיפול בדלקות מפרקים, תועדו השפעות מיטיבות של תרופות אלה על החולים – גם המאובחנים עם דלקת חוליות מקשחת. כיום התרופות הביולוגיות בדלקת חוליות מקשחת ניתנות בישראל כקו הטיפול התרופתי השני במקרים שבהם תרופות לשיכוך כאבים מקבוצת NSAIDs חדלו להשפיע או אם התפתחו תופעות לוואי קשות כנגדן או במקרה של התוויות נגד. הטיפול ניתן בתרופות ביולוגיות משלוש קבוצות: 'מעכבי TNF אלפא' הן התרופות הביולוגיות הראשונות שאושרו לדלקת חוליות מקשחת, אשר חוסמות חלבון שפעיל בתהליכים דלקתיים בשם 'TNF אלפא', וכיום כבר יש למרביתן גם גרסאות העתק (במנגנון המכונה 'ביוסימילר') ולצדן תרופות מקבוצת 'מעכבי אינטרלוקין 17' ו'מעכבי JAK' – המעכבות חלבונים נוספים שמעורבים בתהליכי דלקתיות (ציטוקינים).
התופעה שזוהתה במחקר הנוכחי של ירידה בסיכון לאלצהיימר אצל המטופלים בתרופות מקבוצת 'מעכבי TNF אלפא' משיקה למחקר נוסף שמצא השפעות מיטיבות של תרופות מקבוצה זו על ירידה קוגניטיבית שמאפיינת מחלות מפרקים אחרות. במחקר אמריקאי שפורסם במארס 2020 בכתב העת PLoS ONE, נמצא כי הטיפול ב'מעכבי TNF אלפא' הפחית את הסיכון לאלצהיימר ב-66% בקרב מאובחנים עם דלקת מפרקים שגרונתית וב-53% בקרב מאובחנים עם פסוריאזיס. החוקרים בעבודה הנוכחית מציינים כי בעבודות שונות תועד מנגנון מולקולרי שבו רמות גבוהות של החלבון 'TNF אלפא', שמשפיעות כאמור על פעילות דלקתית, גם גורמות לעלייה בייצור ולירידה בהפרשה מהגוף של חלבונים מסוג 'עמילאיד בטא' שמעודדים נזקים עצביים, כאשר עיכוב חומרים אלה באמצעות התרופות עשוי למנוע השפעה זו.
עבודות נוספות מזהות לאחרונה השפעות מיטיבות של תרופות ביולוגיות על מטופלים עם דלקת חוליות מקשחת, מעבר להשפעה המיטיבה על ירידה בדלקתיות. כך, סקירה מאיטליה שפורסמה בדצמבר 2019 בכתב העת Expert Opinion on Biological Therapy מצאה כי טיפול ב'מעכבי TNF אלפא' לדלקת חוליות מקשחת מוביל לירידה בסיכון העודף למחלות לב וכלי דם. סקירה מבריטניה שפורסמה בנומבר 2020 בכתב העת Open Access Rheumatology: Research & Reviews מצאה כי הטיפול באחת התרופות מקבוצת 'מעכבי אינטרלוקין 17' לדלקת חוליות מקשחת משפיעה לטובה על מספר מדדים הנוגעים לתפקוד גופני ונפשי במחלה, לרבות מדדי כאב, עייפות ותפקוד יומיומי. ומטה אנליזה מסין שפורסמה באפריל 2022 בכתב העת European Journal of Internal Medicine מצאה כי הטיפול בתרופות מקבוצת 'מעכבי JAK' תורם לשיפור תפקודים גופניים, נפשיים וחברתיים של אנשים עם דלקת חוליות מקשחת.