הטיפול בתרופות לסרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC עבר בשנים האחרונות תמורות משמעותיות עם אישורם של טיפולים ביולוגיים חדשניים מכווני מטרה ותרופות אימונותרפיות מהפכניות.

תרופות ביולוגיות הן תרופות שעושות שימוש בחומרים המצויים בגוף באופן טבעי, שפותחו במטרה לתקוף את התאים הסרטניים במנגנון מסוים וספציפי לתאים אלה. זאת בהבדל מתרופות מסוג כימותרפיה, המבוססות על חומרים כימיים שאינם מצויים בגוף באופן טבעי, הפוגעות במנגנון החלוקה של תאים באופן כללי ולכן משפיעות גם על תאים בריאים שעוברים חלוקה.

תרופות אימונותרפיות הן תרופות מתקדמות אשר פועלות על מנגנונים ספציפיים בגידול כדי להגביר את פעילותה של מערכת החיסון הטבעית במלחמתה במחלה הממארת.

לדברי ד"ר מיה גוטפריד, מנהלת המכון האונקולוגי במרכז הרפואי מאיר בכפר סבא, לצורך התאמת הטיפולים התרופתיים למאובחנים עם סרטן הריאות של תאים לא קטנים NSCLC נשלחת רקמה של הגידול שהוצאה בביופסיה או בניתוח לבדיקה גנומית במעבדה ועוברת ניתוח לשינויים, מוטציות וסמנים בחלבונים-קולטנים המצויים בה, ועל פי תוצאות הבדיקה מותאם הטיפול התרופתי לחולים.

בשנת 2020 הוכנסה לסל הבריאות הממלכתי בישראל הבדיקה הגנומית הנרחבת לחולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים, שמאפשרת מיפוי גנומי נרחב על מנת לאפשר התאמה של טיפולים תרופתיים לכל חולה בהתאם למאפייני הגידול בריאותיו.

עם זאת, נכון לשנת 2023, עדיין 75% עד 78% מהחולים לא יזוהו עם סמנים ספציפיים ברקמת הגידול ולחולים אלה יותאם טיפול מערכתי במחלה מפושטת - לרוב באמצעות אימונותרפיה בשילוב כימותרפיה או שהם יופנו למחקרים קליניים.

לגידולים עם סמנים: תרופות ביולוגיות מותאמות אישית

בשנים האחרונות אושרו תרופות ביולוגיות רבות לסרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC המכוונות לחולים שאצלם מזוהים סמנים/ שינויים ספציפיים בבדיקה גנומית של רקמת הגידול.

להלן קבוצות התרופות הללו שיותאמו למטופלים רלוונטיים בהתאם לממצאי הבדיקה:

תרופות מכוונות נגד קולטניEGFR  - מעכבי טירוזין קינאז

בתאי הגידול הסרטני מצויים גורמי גדילה שונים המניעים את צמיחת התאים, שגשוגם, חלוקתם והתרבותם, באופן המוביל להתפשטות של הגידול הסרטני בגוף. מספר טיפולים תרופתיים ביולוגיים פותחו במטרה לבלום מנגנוני גדילה אלה.

על גבי תאים סרטניים ממוקמים חלבונים המהווים קולטנים שמסומנים באותיות EGFR – קולטני פקטור גדילה אפידרמלי (Epidermal Growth Factor Receptors). קולטנים אלו מאפשרים לגורמי גדילה בגוף להתחבר אליהם, לרבות חלבונים מסוימים, וכך לעודד גדילה וחלוקה של תאי הגידול הסרטני והתפשטות של הגידול בגוף.

בשנים האחרונות פותחו תרופות ביולוגיות המכוונות כנגד קולטנים אלו, מונעות את פעילותם, וכך חוסמות את התפשטות הגידול ומאיצות את צמצומו והיעלמותו. תרופות אלה מכונות קבוצת 'מעכבי טירוזין קינאז' (TKIs, קיצור של Tyrosine-Kinase Inhibitors), מאחר והיצמדותן לקולטני EGFR בולמת את השפעת האנזים 'טירוזין קינאז' ובולמת את תהליך הגדילה והחלוקה של התאים הממאירים.

לפי מחקרים, כ-20% מהגידולים של חולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים עם קולטנים מסוג EGFR על רקמת הגידול.

התאמת טיפולים בקבוצה זו נעשית בכפוף לבדיקה פתולוגית של תאי הגידול הסרטני שהוצאו בביופסיה, כדי לוודא שאכן התאים מכילים את הקולטן שנגדו מכוונות התרופות.

נכון לשנת 2023, התרופה העיקרית המשמשת חולים שמזוהים עם מוטציות בקולטני EGFR היא טאגריסו שמהווה דור שלישי של הטיפולים בקבוצת תרופות זו, והוכיחה יעילות על פני תרופות ותיקות יותר מדורות קודמים. במצבים חריגים שבהם מתפתחות תופעות לוואי קשות לטיפול בטאגריסו ונדרשת הפסקת הטיפול בתרופה – יוצעו לחולים המתאימים תרופות ותיקות מקבוצה זו.

טאגריסו

טאגריסו (Tagrisso) היא תרופה ביולוגית לסרטן הריאות של תאים לא קטנים מקבוצת התרופות המכוונות כנגד קולטני EGFR, המכילה את החומר הפעיל אוסימרטיניב (Osimertinib). התרופה הוכחה כנותנת מענה לחולים שפיתחו עמידות לתרופות אחרות מאותה הקבוצה. זאת עקב נטייה של גידול סרטני של תאים לא קטנים בריאות לפתח עם הזמן מוטציות חדשות ועמידות לתרופות הוותיקות יותר ממשפחת מעכבי EGFR –  לרבות מוטציה המסומנת באותיות T790M ומוטציות באקסון (רצף במטען הגנטי) מס' 19 מסוג EGFR exon 19 deletions ובאקסון מס' 21 מסוג exon 21 L858R.

כיום ניתנת התרופה לרוב המכריע של החולים בסרטן הריאות של תאים לא קטנים עם קולטני EGFR שמזוהים בבדיקה הגנומית של הגידול.

אופן נטילה: טאגריסו ניתנת בטבלייה דרך הפה פעם ביום, עם או בלי האוכל.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים מתקדם או גרורתי בחולים עם מוטציות פעילות מסוג EGFR  שטרם קיבלו טיפול בתרופה מקבוצת 'מעכבי טירוזין קינאז' למחלתם וכן לחולים עם מוטציות בקולטן EGFR שמחלתם התקדמה במהלך או לאחר טיפול קודם בתרופה אחרת מקבוצה זו, לרבות חולים עם מוטציה מסוג T790M וחולים עם מוטציות מסוג EGFR exon 19 deletions או מוטציות מסוג exon 21 L858R.

חולים המקבלים טיפול בתרופה אחרת מקבוצת התרופות כנגד קולטני EGFR אינם זכאים לטיפול בסל בתרופות נוספות מקבוצה זו.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות שלשולים, עור יבש, פריחה ואדמומיות או זיהומים סביב הציפורניים, ובמצבים קשים דלקת ריאות ופגיעה לבבית. התרופה איננה מיועדת לנשים בהיריון עקב רעילות אפשרית לעובר המתפתח.

דורות קודמים של טיפולים מכוונים לקולטני EGFR:

ג'יוטריף

ג'יוטריף (Giotrif) מקבוצת התרופות המכוונות לקולטני EGFR  שמכילה את החומר הפעיל אפטיניב (Afatinib), מיועדת לחולי סרטן ריאות מסוג NSCLC .

אופן נטילה: ג'יוטריף ניתנת כטבלייה דרך הפה.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם בדיקת מעבדה המעידה על מוטציה ב-EGFR (כלומר קולטנים לחלבון), וכקו טיפול שני או שלישי לאחר כישלון בתרופה אחרת מקבוצה זו.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות בחילות, הקאות, שלשולים, פריחה בעור, שיעול וקוצר נשימה, תחושות צריבה/ עקצוץ/ נימול בגפיים ואובדן תיאבון ובמקרים קשים סיבוכים בכבד ובכליות, מחלות עור והפרעות ראייה.

טרסבה

טרסבה (Tarceva) מכילה את החומר הפעיל ארלוטיניב (Erlotinib), ומשמשת לחסימתו של הקולטןEGFR . התרופה מיועדת לחולי סרטן ריאות מסוג NSCLC .

אופן נטילה: טרסבה ניתנת כטבלייה דרך הפה אחת ליום, על בטן ריקה – שעה לפני האוכל או שעתיים לאחר האוכל.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי כקו טיפול ראשון לחולים עם מוטציה בגן/חלבוןEGFR , וכקו טיפול שני או שלישי לאחר כישלון בתרופה אחרת מקבוצה זו. חולים המקבלים טיפול בתרופה אחרת מקבוצת התרופות כנגד קולטני EGFR אינם זכאים לטיפול בסל בתרופות נוספות מהקבוצה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות בחילות, הקאות, שלשולים, פריחה בעור, שיעול וקוצר נשימה ואובדן תיאבון ובמקרים קשים סיבוכים בכבד ובכליות, ניקוב במערכת העיכול, מחלות עור, דימום ובעיות קרישה והפרעות ראייה.

אירסה

אירסה (Iressa) המכילה את החומר הפעיל גפיטיניב (Gefitinib), קרויה גם 'מעכב של האנזים טירוזין קינאז' מאחר שפעילותה בחסימת קולטני EGFR מאפשרת את חסימת פעילות האנזים שמפעיל תהליכים כימיים בתוך תאי הגידול הסרטני להגברת קצב חלוקתם.

אופן נטילה: אירסה ניתנת בטבלייה דרך הפה אחת ליום, עם או בלי האוכל.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי כקו טיפול ראשון לחולים עם בדיקת מעבדה המעידה על מוטציה בגן/חלבון EGFR, וכקו טיפול שני או שלישי לאחר כישלון בתרופה אחרת מקבוצה זו. חולים המקבלים טיפול בתרופה אחרת מקבוצת התרופות כנגד קולטני EGFR אינם זכאים לטיפול בסל בתרופות נוספות מקבוצה זו.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות בחילות, הקאות, שלשולים, פריחה בעור, שיעול וקוצר נשימה ואובדן תיאבון ובמקרים קשים סיבוכים בכבד ובכליות והפרעות ראייה.

טיפולים מכוונים לקולטני EGFR שאינם כלולים בסל הבריאות בישראל:

פורטרזה

התרופה פורטרזה (Portrazza) המכילה את החומר הפעיל נקיטומומאב (Necitumumab) היא תרופה נוספת המכוונת נגד קולטני EGFR שאושרה בנובמבר 2015 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לטיפול בסרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים מסוג סרטן ריאות קשקשי בלבד, כטיפול קו ראשון בשילוב עם שני סוגי כימותרפיה מסוג ציספלטין וגמזר (גמציטאבין). בהבדל מתרופות אחרות בקבוצה זו, הניתנות בטבליות, תרופה זו ניתנת בעירוי, והוכחה כיעילה למצבים בהם חולים עם גידולים חיוביים לקולטני EGFR אינם מגיבים לתרופות האחרות בטבליות.

התרופה מהווה נוגדן חד שבטי אנושי שמתוכנן לחסום את החיבור בקולטני EGFR, חיבור המעודד התפתחותו של גידול סרטני בריאות. התרופה ניתנת בשילוב עם תרופות כימותרפיות מסוג ציספלטין וגמיציטבין.

אופן נטילה: פורטרזה משווקת כתמיסה לעירוי בהזלפה תת עורית. המינון המקובל הוא 800 מ"ג הניתן בכל יום ראשון ויום שמיני למחזור טיפולים של שלושה שבועות, ולאחר סיום הזלפת התרופה מחובר המטופל לעירוי בתרופות הכימותרפיות ציספלטין וגמיציטבין.

סל הבריאות: התרופה רשומה בישראל, אך אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לתרופה כוללות פריחה עורית, מחסור במגנזיום שעלול לגרום לחולשת שרירים, פרכוסים, קצב לב בלתי סדיר, פריחה עורית נרחבת, קרישי דם ובמצבים חריגים התקפי לב.

ויזימפרו

התרופה ויזימפרו (Vizimpro) המכילה את החומר הפעיל דקומיניטיב (Dacomitinib) היא תרופה נוספת לסרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC הפועלת במנגנון המכוון נגד קולטני EGFR. בספטמבר 2018 אושרה התרופה על ידי ה-FDA לטיפול בסרטן ריאות של תאים לא קטנים גרורתי עם מוטציות על גבי אקסונים 19 או 21 של החלבון EGFR כפי שמזוהים בבדיקה גנומית של הגידול.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות לפה במינון של 45 מ"ג, אחת ליום.

סל הבריאות: התרופה אינה רשומה בישראל ואינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לתרופה כוללות שלשולים, פריחה, דלקתיות בציפורניים (פרוניכיה), דלקת בחלל הפה (סטומטיטיס), ירידה בתיאבון, עור יבש, ירידה במשקל, נשירת שיער, שיעול וגרד.

ריברבנט

ריברבנט (Rybrevant) המכילה את החומר הפעיל אמיבאנטאנאב (Amivantamab-Vmjw) היא תרופה ביולוגית לסרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC מקבוצת התרופות המכוונות כנגד קולטני EGFR, אשר מיועדת ספציפית חולים אשר בבדיקה גנומית של הגידול הסרטני מאובחנים עם מוטציות החדרה באקסון מס' 20 (exon 20 insertion mutations). לפי הערכות, מוטציות מסוג זה מזוהות אצל 2% עד 4% מהמאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים, והן המוטציות השלישיות הכי שכיחות מתוך כלל המוטציות בגן EGFR. התרופה הייתה הראשונה מקבוצה זו שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) במאי 2021 לטיפול לחולים בוגרים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים מקומי מתקדם או גרורתי עם מוטציה מסוג זה, אשר הסרטן אצלם התקדם עם או לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום.

אופן נטילה: ריברבנט ניתנת בעירוי לווריד במינונים המותאמים למשקל הגוף, בשבוע הראשון – ביומיים הראשונים לטיפול ברצף, בשבועות 4-2 במנה אחת לשבוע ומהשבוע החמישי לטיפול – כל שבועיים.

סל הבריאות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנקשרו לתרופה במחקרים שהובילו לאישורה כוללות פריחה, תגובות מקומיות במקום מתן העירוי, זיהומים בעור סביב הציפורניים בידיים וברגליים, כאבי שרירים ומפרקים, קוצר נשימה, בחילות, עייפות, נפיחות ברגליים/ ידיים/ פנים, פצעים בפה, שיעול, עצירות, הקאות ושינויים בבדיקות דם מסוימות. יש להפסיק את התרופה במקרה של התפתחות מחלת ריאות. יש להגביל את החשיפה לשמש במהלך הטפול בתרופה ועד חודשיים לאחר הפסקתה. התרופה עלולה לגרום לסיבוכים ספציפיים, לרבות סיבוכי ראייה והיא אסורה לשימוש לנשים הרות (טרטוגנית).

אקסקיביטי

אקסקיביטי (Exkivity) המכילה את החומר הפעיל מובקרטיניב (Mobecertinib) היא תרופה ביולוגית לסרטן הריאות של תאים לא קטנים NSCLC מקבוצת התרופות המכוונות כנגד קולטני EGFR, אשר מיועדת ספציפית חולים אשר בבדיקה גנומית של הגידול הסרטני מאובחנים עם מוטציות החדרה באקסון מס' 20 (exon 20 insertion mutations). לפי הערכות, מוטציות מסוג זה מזוהות אצל 2% עד 4% מהמאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים. התרופה אושרה בספטמבר 2021 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לטיפול לחולים בוגרים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים מקומי מתקדם או גרורתי עם מוטציה מסוג זה, אשר הסרטן אצלם התקדם עם או לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום.

אופן נטילה: אקסגיביטי ניתנת בקפסולה במינון 160 מ"ג דרך הפה פעם ביום.

סל הבריאות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנקשרו לתרופה במחקרים שהובילו לאישורה כוללות שלשולים, פריחה, בחילה, כאבי בטן, הקאות, ירידה בתיאבון, דלקת בציפורניים (פרוניכיה), עייפות, עור יבש וכאבי שלד-שריר. במקרים חריגים התרופה עלולה לגרום לסיבוכים ייחודיים, לרבות הפרעת קצב מסוג טכיקרדיה חדרית המכונה 'טורסד דה פואנט', דלקת בריאות, רעילות לכבד ושלשולים חמורים.

תרופות מכוונות לפגם בגן/חלבון ALK

מספר תרופות ביולוגיות מכוונות לסרטן הריאות של תאים לא קטנים NSCLC כאשר בגידול מזוהה בבדיקה הגנומית פגם בגן/חלבון ALK  – חלבון שמעורב בצמיחה של סרטן והן בצמיחת כלי דם שמזינים את הגידול. לפי מחקרים, כ-4% עד 11% מהמאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים מאובחנים עם פגם בחלבון זה.

התרופות העיקריות מקבוצה זו שניתנות כיום, שהוכיחו עליונות על תרופות קודמות שנכללות בקבוצה, הן אלסנסה, אלונבריג ולורביקואה.

אלסנסה

התרופה אלסנסה (Alecensa) המכילה את החומר הפעיל אלסטיניב (Alectinib) מיועדת לחולי סרטן הריאות עם פגם בגן/חלבוןALK .

אופן נטילה: אלסנסה ניתנת כטבלייה דרך הפה פעמיים ביום עם האוכל.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים חיוביים למוטציה בגן ALK, כקו טיפול ראשון. לפי תנאי הסל, במהלך המחלה יהיה זכאי המטופל לשלוש תרופות בלבד מבין התרופות אלסנסה, אלונבריג, זיקדיה, קסלקורי ולורביקואה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות בחילות, הקאות, שלשולים, פריחה בעור, שיעול וקוצר נשימה, תחושות צריבה/עקצוץ/נימול בגפיים ואובדן תיאבון ובמקרים קשים סיבוכים בכבד ובכליות ובמערכת העיכול, היפוגליקמיה, דלקת בלבלב (פנקראטיטיס) וירידה בקצב הלב.

אלונבריג

התרופה אלונבריג (Alunbrig) מכילה את החומר הפעיל בריגטיניב (Brigatinib).

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות דרך הפה פעם ביום למשך שבעה ימים.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות לחולים חיוביים למוטציה בגן ALK, כקו טיפול שני לאחר שהמחלה התקדמה תחת טיפול בתרופה אחרת מקבוצה זו. לפי תנאי הסל, במהלך המחלה יהיה זכאי המטופל לשלוש תרופות בלבד מבין התרופות אלסנסה, אלונבריג, זיקדיה, קסלקורי ולורביקואה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנקשרו לתרופה כוללות בחילות, הקאות, שיעול, עייפות וכאבי ראש. תופעות הלוואי החריגות שנקשרו לתרופה כוללות כשל נשימתי ודלקת ריאות, ראייה מטושטשת וזיהום חיידקי בדרכי השתן או במוח (מנינגיטיס).

לורביקואה

התרופה לורביקואה (Lorviqua), שקרויה בחלק מהמדינות לורברנה (Lorbrena) ומכילה את החומר הפעיל לורלטיניב (Lorlatinib), היא תרופה שאושרה בנובמבר 2018 על ידי ה-FDA כקו טיפול מתקדם (שני או שלישי) לחולים בסרטן ריאות גרורתי של תאים לא קטנים עם פגם בגן/חלבון ALK, שהוסיף להתפשט למרות טיפולים בתרופות אחרות מקבוצה זו.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות לפה במינון של 100 מ"ג, אחת ליום.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל לחולים חיוביים למוטציה בגן ALK, כקו טיפול ראשון ומעלה. לפי תנאי הסל, במהלך המחלה יהיה זכאי המטופל לשלוש תרופות בלבד מבין התרופות אלסנסה, אלונבריג, זיקדיה, קסאלקורי ולורביקואה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לתרופה כוללות נפיחות ובצקות בידיים וברגליים, חולשה, נימול וכאב ממקור עצבי, שינויים בזיכרון ובתהליכי חשיבה, קשיי נשימה, עייפות, עלייה במשקל עקב צבירת נוזלים, כאבי מפרקים, שינויים במצב הרוח ושלשולים.

דורות קודמים של טיפולים מכוונים לפגם ב-ALK:

קסאלקורי

התרופה קסאלקורי (Xalkori) המכילה את החומר הפעיל קריזוטיניב (Crizotinib) היא תרופה לטיפול בסרטן ריאות מסוג NSCLC לחולים שמאובחנים בבדיקות מעבדה כחיוביים למוטציה/פגם בגן/חלבון ALK. התרופה חוסמת אנזים בשם 'טירזין קינאז' שהחלבון ALK מעודד את פעילותו, וכך חוסמת את התפתחות הגידול הסרטני.

בשנת 2011 אישר ה-FDA את התרופה קסאלקורי כטיפול ראשון המיועד לחולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים שנמצאים בסריקות גנומיות ובבדיקות גנטיות ספציפיות כנשאים של מוטציה בגן/חלבון ALK. במארס 2016 אושרה התרופה גם לחולים עם מוטציה בגן/חלבון ROS1.

אופן נטילה: קסאלקורי ניתנת כטבלייה דרך הפה פעמיים ביום.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות לטיפול בחולי סרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים (NSCLC) מסוג אדנוקרצינומה מתקדמת, השליליים למוטציה בחלבון EGFR וחיוביים למוטציה בחלבוןALK . לפי תנאי הסל, במהלך המחלה יהיה זכאי המטופל לשלוש תרופות בלבד מבין התרופות אלסנסה, אלונבריג, זיקדיה, קסלקורי ולורביקואה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות בחילות, הקאות, שלשולים, פריחה בעור, שיעול וקוצר נשימה, תחושות צריבה/ עקצוץ/ נימול בגפיים ואובדן תיאבון ובמקרים קשים סיבוכים בכבד ובכליות, דם בשתן או בצואה וירידה בקצב הלב.

זיקדיה

התרופה זיקדיה (Zykadia) המכילה את החומר הפעיל סריפיניב (Ceritinib) מיועדת לחולי סרטן הריאות עם פגם בגן/חלבון ALK.

אופן נטילה: זיקדיה ניתנת כטבלייה דרך הפה פעם ביום.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם פגם בגן/חלבון ALK כקו טיפול שני לאחר טיפול בתרופה קודמת מעכבת ALK. לפי תנאי הסל, במהלך המחלה יהיה זכאי המטופל לשלוש תרופות בלבד מבין התרופות אלסנסה, אלונבריג, זיקדיה, קסלקורי ולורביקואה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות בחילות, הקאות, שלשולים, פריחה בעור, שיעול וקוצר נשימה, תחושות צריבה/עקצוץ/נימול בגפיים ואובדן תיאבון ובמקרים קשים סיבוכים בכבד ובכליות ובמערכת העיכול, היפוגליקמיה, דלקת בלבלב (פנקראטיטיס) וירידה בקצב הלב.

תרופות מכוונות לגן/חלבון ROS1

מספר תרופות ביולוגיות מכוונות לסרטן הריאות של תאים לא קטנים NSCLC כאשר בגידול מזוהה בבדיקה הגנומית פגם בגן/חלבון ROS1.

לפי מחקרים, כ-2% מהמאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים מאובחנים עם פגם בחלבון זה.

קסאלקורי

קסאלקורי, שכמפורט לעיל משתייכת לקבוצת התרופות המכוונות לחולים עם פגם בגן/חלבון ALK ברקמת הגידול – הוכחה כיעילה גם למטופלים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים החיוביים לגן/חלבון ROS1.

במארס 2016 הייתה קסאלקורי לתרופה הראשונה שאושרה במנגנון זה על ידי ה-FDA.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות לטיפול בחולי סרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים (NSCLC) מסוג אדנוקרצינומה מתקדמת בעלי מוטציה חיובית בגן ROS1. במהלך המחלה יהיה זכאי המטופל לתרופה אחת בלבד מבין התרופות מקבוצה זו (התרופה כלולה בסל גם לחולים חיוביים למוטציה בחלבון ALK)

רוזליטרק

התרופה רוזליטרק (Rozlytrek) המכילה את החומר הפעיל אנטרקטיניב (Entrectinib) מיועדת למטופלים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים שמזוהה בבדיקות גנומיות כחיובי לקולטן/חלבון ROS1.

בנוסף, התרופה מאושרת על ידי המינהל האמריקאי גם לטיפול בחולי סרטן עם גידולים סולידיים מכלל הסוגים אשר בבדיקות גנומיות מזוהים עם מוטציה של איחוי גנים המזוהה בגן מסוג NTRK (קיצור של Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase).

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות לפה אחת ליום.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי למאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים השליליים לקולטן ל-EGFR וחיובים למוטציה בגן-חלבון ROS1. לפי תנאי הסל, במהלך המחלה יהיה זכאי המטופל לתרופה אחת בלבד מבין התרופות מקבוצה זו. התרופה כלולה בסל גם לחולים עם איחוי גני מסוג NTRK.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לתרופה כוללות עייפות, עצירות, הפרעות בטעם (דיסגוזיה), בצקות, סחרחורות, שלשולים, בחילות, רגישות לכאב, קוצר נשימה, כאבי שרירים, פגיעה קוגניטיבית, עלייה במשקל, שיעול, הקאות, חום גבוה, כאבי מפרקים והפרעות בראיה.

תרופות המכוונות למצב של איחוי גני מסוג NTRK

בשנים האחרונות פותחו מספר תרופות ביולוגיות שמכוונות לגידולים עם איחוי בגן NTRK שברקמת הגידול, כפי שמזוהה בבדיקה גנומית. גנים מסוג NTRK (קיצור של Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) אשר מקודדים לחלבונים מסוג TRK עשויים לעבור איחוי, ובמצבים אלה מעודדים יצירת גורמי גדילה שתומכים בצמיחה של הגידול הסרטני. תרופות המכוונות כנגד מצבים אלה – מסייעות לבלום את יצירתם של אותם גורמי גדילה ובכך להוביל לצמצום ודעיכה של הגידול הסרטני.

לפי מחקרים, כ-4% עד 5% מהמאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים מזוהים עם איחוי בגן זה.

ויטראקבי

התרופה ויטראקבי (Vitrakvi) המכילה את החומר הפעיל לרוטרקטיניב (Larotrectinib) היא התרופה הראשונה שאושרה על ידי ה-FDA בנובמבר 2018 לא לסוג מסוים של סרטן, אלא בהתאם למוטציה כלשהי המצויה על גבי הגידול - מוטציה המתבטאת באיחוי בגן NTRK, הן במצב של מחלה גרורתית והן כאשר ניתוח לכריתת הגידול צפוי להוביל לתחלואה קשה.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות פעמיים ביום.

סל הבריאות: ויטראקבי כלולה בסל הבריאות הממלכתי לילדים שמאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC עם איחוי גני מסוג NTRK, שמחלתם מתקדמת מקומית או גרורתית, שמיצו את האפשרויות הטיפוליות למחלתם.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לתרופה כוללות עייפות, בחילות, סחרחורת, הקאות, עלייה ברמות אנזימי הכבד AST ו-ALT, שיעול, עצירות ושלשולים.

רוזליטרק

התרופה רוזליטרק (Rozlytrek) המכילה את החומר הפעיל אנטרקטיניב (Entrectinib) מיועדת למטופלים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC שמזוהה בבדיקות גנומיות כחיובי לקולטן/חלבון ROS1.

באוגוסט 2019 אושרה התרופה על ידי ה-FDA למטרה זו. בנוסף, התרופה מאושרת לטיפול בחולי סרטן עם גידולים סולידיים מכלל הסוגים אשר בבדיקות גנומיות מזוהים עם מוטציה של איחוי גנים המזוהה בגן מסוג NTRK.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לבוגרים שמאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC עם איחוי גני מסוג NTRK, שמחלתם מתקדמת מקומית או גרורתית, שמיצו את האפשרויות הטיפוליות למחלתם. (התרופה כלולה בסל גם לחולים חיוביים למוטציה בחלבון ROS1).

תרופות המכוונות למוטציה/איחוי בגן RET

יש תרופות ביולוגיות לסרטן ריאות של תאים לא קטנים המכוונות לגידולים שמאובחנת בהם אלטרציה – דהיינו מוטציה או איחוי בגן RET (קיצור של REarranged during Transfection).

לפי מחקרים, הגן RET המצוי ברקמות גידולים סרטניים בריאות מסוג תאים לא קטנים עובר שינוי או איחוי בכ-1% עד 2% מהגידולים.

רטבמו

התרופה רטבמו (Retevmo) המכילה את החומר הפעיל סלפרקטיניב (Selpercatinib) היא התרופה הראשונה שאושרה במנגנון שפועל  בחולי סרטן עם מוטציה/ איחוי בגן RET – גן המייצר חלבון שמעורב באיתות תאים, כפי שמזוהה בבדיקה גנומית לגידול הסרטני.

התרופה אושרה במאי 2020 על ידי ה-FDA למספר סוגים של סרטן בלוטת התריס, ובשנת 2022 אושרה כטיפול לסרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC לחולים בוגרים.

התרופה משתייכת גם לקבוצת 'מעכבי הקינאזות', כלומר שהיא חוסמת אנזים מסוג קינאז ובאופן זה מונעת את התרבות התאים הממאירים.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות פעמיים ביום.

סל התרופות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של רטבמו כוללות עלייה ברמות אנזימי הכבד AST ו-ALT, עלייה ברמות הסוכר בדם, ירידה בספירת תאי הדם הלבנים ועלייה בסיכון לזיהומים, ירידה ברמות האלבומין והסידן בדם, יובש בפה, שלשולים, עלייה ברמות הקריאטינין שמעידה על כשל כלייתי, יתר לחץ דם, עייפות, נפיחויות בגוף ובצלעות, ירידה בספירת טסיות הדם, עליה בכולסטרול, פריחה, עצירות וירידה ברמות המלחים בדם.

גברטו

התרופה גברטו (Gavreto) המכילה את החומר הפעיל פרלסטיניב (Pralsetinib) היא תרופה מכוונת מטרה המיועדת לטיפול בסרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC עם מוטציה/ איחוי בגן RET, כפי שמזוהה בבדיקה גנומית לגידול הסרטני.

התרופה אושרה בספטמבר 2020 על ידי ה-FDA לטיפול בסרטן ריאות של תאים לא קטנים גרורתי עם מוטציה/ איחוי בגן RET.

התרופה ניתנת גם לטיפול בגידולים סרטניים בבלוטת התריס.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בארבע טבליות מדי יום, על קיבה ריקה.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם סרטן ריאות מסג NSCLC בשלב גרורתי עם מוטציה/ איחוי בגן RET.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של גברטו כוללות עייפות, עצירות, כאבי שרירים ומפרקים, עלייה בלחץ הדם, עלייה ברמות אנזימי כבד, עלייה ברמות הקריאטינין שמעידה על כשל כלייתי וירידה בספירת הדם, ובמרים קשים דימומים וקשיים בריפוי פצעים.

תרופות המכוונות לשינויים מדלגים באקסון 14 של MET

מספר תרופות מכוונות ספציפית למצבים של 'שינויים מדלגים' באקסון 14 של הגן MET (קיצור של Mesenchymal-Epithelial Transition exon 14, המסומן גם METex14) כפי שמזוהים בבדיקה גנומית לרקמה הגידולית.

לפי מחקרים, כ-1% עד 2% מהמאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים יאותרו עם שינויים מסוג זה.

טברקטה

טברקטה (Tabrecta) המכילה את החומר הפעיל קמפטיניב (Campatinib) היא תרופה חדשה לסרטן ריאות של תאים לא קטנים והראשונה שאושרה לחולים עם מוטציות המובילות ל"שינויים מדלגים" באקסון 14 של הגן MET, כפי שמאובחנות בבדיקות גנומיות של רקמת הגידול הסרטני.

במאי 2020 אושרה התרופה על ידי ה-FDA למאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC בשלב הגרורתי עם שינויים אלה.

התרופה משתייכת גם לקבוצת 'מעכבי הקינאזות', כלומר שהיא חוסמת אנזים מסוג קינאז ובאופן זה מונעת את התרבות התאים הממאירים.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות לפה פעמיים ביום.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים בשלב הגרורתי, כשהגידול כולל מוטציה המובילה ל"שינויים מדלגים" באקסון 14 של הגן MET, כקו טיפול ראשון. במהלך המחלה המטופלים יהיו זכאים לאחת התרופות בלבד בקבוצה זו.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנלוות לטיפול בטברקטה כוללות בצקת פריפרית ברגליים, בחילות, עייפות, הקאות, קוצר נשימה וירידה בתיאבון. במצבים קשים התרופה עלולה לגרום להצטלקות ריאתית, דלקת ריאות ורעילות בכבד.

טפמטקו

התרופה טפמטקו (Tepmetko) המכילה את החומר הפעיל טפוטיניב (Tepotinib) היא תרופה נוספת לסרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC המיועדת לחולים עם מוטציות המובילות ל"שינויים מדלגים" באקסון 14 של הגן MET, שמאובחנות בבדיקות גנומיות של רקמת הגידול הסרטני.

התרופה אושרה לשיווק על ידי ה-FDA החל מפברואר 2021 לחולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים בשלב הגרורתי עם שינויים מדלגים מסוג זה.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות לפה פעם ביום עם אוכל.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים בשלב הגרורתי, כשהגידול כולל מוטציה המובילה ל"שינויים מדלגים" באקסון 14 של הגן MET, כקו טיפול ראשון. במהלך המחלה המטופלים יהיו זכאים לאחת התרופות בלבד בקבוצה זו.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנלוות לטיפול בטפמטקו כוללות בצקת, עייפות, בחילות, שלשולים, כאבי שלד-שריר וקוצר נשימה.

תרופות המכוונות למוטציות בגן/חלבון KRAS

בשנים האחרונות מפותחות תרופות המיועדות לטיפול בסרטן ריאות של תאים לא קטנים, למאובחנים שמזוהים בבדיקה גנומית עם מוטציה בגן KRAS – גן שיש כבר מזה שנים טיפולים לסרטן המעי הגס שמותאמים לביטויים ספציפיים שלו. לפי הערכות, כרבע (25%) מהמאובחנים בסרטן ריאות של תאים לא קטנים נושאים מוטציה כלשהי בגן KRAS, וחולים עם מוטציות אלה לרוב מציגים עמידות לטיפולים התרופתיים הוותיקים למחלה.

לומקרס

התרופה לומקרס (Lumakras) המכילה את החומר הפעיל סוטורסיב (Sotorasib) אושרה במאי 2021 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לטיפול ראשון למאובחנים בוגרים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC עם מוטציה ספציפית בגן/חלבון KRAS המסומנת באותיות KRAS G12C, כקו טיפול מתקדם לאחר טיפול תרופתי מערכתי (סיסטמי) קודם אחד לפחות בתרופה ביולוגית ו/או כימותרפיה מבוססת פלטינום. לפי הערכות, מוטציה זו תזוהה בקרב 13% מהמאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות לפה במינון של 960 מ"ג ליום. הפסקת התרופה כתוצאה מתופעות לוואי מחייבת הפחתת מינון הדרגתית.

סל התרופות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנלוות לטיפול בלומקרס, כפי שתועדו במחקרים שהובילו לאישור התרופה, כוללות שלשולים, כאבי שלד-שריר, בחילות, עייפות, פגיעה בכבד ושיעול. יש להפסיק את התרופה במקרה של התפתחות מחלת ריאות כלשהי תחת הטיפול. התרופה דורשת בדיקות דם לתפקודי כבד לפני נטילתה ובמסגרת טיפולי המעקב.

קרזטי

התרופה קרזטי (Krazati) המכילה את החומר הפעיל אדגרסיב (Adagrasib) אושרה  על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) כטיפול נוסף למאובחנים בוגרים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC מתקדם מקומי או גרורתי עם מוטציה ספציפית בגן/חלבון KRAS המסומנת באותיות KRAS G12C, כקו טיפול מתקדם לאחר טיפול תרופתי מערכתי (סיסטמי) קודם אחד לפחות בתרופה ביולוגית ו/או כימותרפיה מבוססת פלטינום. לפי הערכות, מוטציה זו תזוהה בקרב 13% מהמאובחנים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים.

אופן נטילה: קרזטי ניתנת בטבליות לפה במינון של 600 מ"ג פעמיים ביום.

סל התרופות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנלוות לטיפול בקרזטי, כפי שתועדו במחקרים שהובילו לאישור התרופה, כוללות שלשולים, בחילות, עייפות, הקאות, כאבי שרירים ועצמות, רעילות לכבד, פגיעה בכליה, קשיי נשימה, בצקות, אובדן תיאבון, שיעול, דלקת ריאות, סחרחורות, עצירות וכאבי בטן. יש להפסיק את התרופה במקרה של התפתחות או החמרה של מחלת ריאות תחת הטיפול. התרופה דורשת בדיקות דם לתפקודי כבד לפני נטילתה ובמסגרת טיפולי המעקב.

תרופות אימונותרפיות לחולים שאינם מאובחנים עם סמנים ספציפיים ברקמת הגידול

מערכת החיסון של הגוף, המורכבת מתאי דם לבנים ואורגניזמים ורקמות של מערכת הלימפה, מתפקדת כדי להילחם במזיקים החודרים לגוף ולסלקם.

בשנים האחרונות פותחו תרופות מתקדמות לטיפול בסרטן ריאות מסוג NSCLC בשיטות אימונותרפיה המציגות יעילות גבוהה במחקרים רפואיים. תרופות אלו מכוונות להפעלה סלקטיבית של מערכת החיסון הטבעית של הגוף כדי שתילחם בגידול הסרטני שמתפשט בריאות.

תרופות אלו לרוב משפיעות רק כעבור 6-4 שבועות, לאחר שמערכת החיסון הטבעית של הגוף השתקמה והחלה לפעול בכוחות עצמה כנגד הגידול הסרטני.

נכון לשנת 2023, תרופות אימונותרפיות מותאמות לרוב החולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים – 75% עד 78% מהחולים – כשלא מזוהים בבדיקה גנומית של הרקמה הגידולית סמנים ספציפיים שמאפשרים טיפול בתרופות ביולוגיות בהתאמה אישית. בעבר היה מקובל לטפל בחולים אלה בכימותרפיה, אולם עם השנים התברר כי כימותרפיה לבדה אינה יעילה לחולים אלה – וכיום מותאם להם כאמור טיפול אימונותרפי או טיפול אימונותרפי וכימותרפי משולב.

גם לחולים אלה מבוצעת תחילה התאמה של הטיפול האימונותרפי באמצעות בדיקה ייעודית לרקמה הגידולית לבחינת רמות הביטוי של הקולטנים EGFR, ALK ו-PD-L1. בהמשך, בהתאם לתוצאות יוחלט על הטיפול הרצוי, תוך היוועצות עם האונקולוגים המטפלים.

במידה והחולים מאובחנים כחיוביים ל-EGFR - יותאם עבורם טיפול בתרופה טאגריסו. לחולים חיוביים ל-ALK תישקל התאמה של טיפול באחת התרופות אלסנסה, אלונבריג או לורביקואה.

במידה והחולים מאובחנים עם סרטן ריאה שניתן להסרה בניתוח ושליליים ל-EGFR – ניתן יהיה להציע להם טיפול טרום ניתוחי בשילוב של כימותרפיה והתרופה אופדיבו, ללא תלות בקיום ביטוי יתר לקולטן PD-L1 בתאי הגידול.

במקרים של ביטוי יתר של הקולטן PD-L1 – ניתן יהיה להציע לחולים טיפול טרום ניתוחי באופדיבו, או לחילופין טיפול לאחר הניתוח בתרופה טסנטריק.

במידה והחולים מאובחנים עם סרטן ריאה שאינו ניתן להסרה בניתוח בשלב מתקדם לא נתיח או גרורתי – במידה והם מאובחנים עם ביטוי יתר של קולטני PD-L1 ברקמת הגידול – תותאם להם התרופה האימונותרפית קיטרודה – לבדה או בשילוב כימותרפיה, בהתאם לשיקול קליני. ובמידה והם אינם מאובחנים עם ביטוי יתר של הקולטנים, יוצע להם שילוב של אופדיבו וירבוי עם שני סבבי כימותרפיה, או טיפול בתרופה קיטרודה (עם או בלי כימותרפיה), או שיופנו למחקרים קליניים.

חוסמי קולטן PD-L1 / PD-1

כל תא של המערכת החיסונית הטבעית בגופנו מצויד בקולטנים המאפשרים במצבי קיצון השמדה עצמית (אפופטוזיס). תאים של גידולים סרטניים נוטים להיקשר לקולטן הקרוי PD-1 (ובשם המלא  Programmed Death Receptor 1) ולעורר את הקולטנים לגרום להשמדה של תאי מערכת החיסון. כך הגידול הסרטני יכול להתפשט בגוף מבלי שהמערכת החיסונית תפריע לו .בתא הגידול הסרטני קיים קולטן בשם PD-L1 שהוא המתחבר לקולטן PD-1 בתאי המערכת החיסונית.

התרופות בקבוצה זו חוסמות את הקולטןPD-1  או את הקולטן PD-L1, באופן שלא נוצר חיבור בין שני הקולטנים. במצב זה, תאי המערכת החיסונית אינם מושמדים, ויש ביכולתם להילחם בגידול המתפשט.

תאי הסרטן שנוטים להתחבר לקולטני PD-1 שעל גבי תאי המערכת החיסונית ולעורר אותם להשמדה עצמית עושים זאת לרוב תוך חיבור לשני עוגנים שונים על גבי הקולטן הקרויים 'ליגנדים' – האחד קרוי  PD-L1 ואחראי ל-80% מהקישור והשני קרוי PD-L2 ואחראי ל-20% מהקישור.

תרופות שונות פותחו בשנים האחרונות לחסימת קולטני PD-L1 או PD-1, באופן חלקי באמצעות חסימת ליגנד אחד, או באופן מלא בחסימת שני הליגנדים.

התרופות הוכיחו בשנים האחרונות יעילות גבוהה בטיפול בסרטן ריאות מסוג NSCLC כמו גם בסוגי סרטן נוספים, לרבות סרטן העור מסוג מלנומה, סרטן השד, סרטן הקיבה, סרטן ראש-צוואר וחלק מהגידולים הסרטניים ההמטולוגיים (במערכת הדם ובלוטות הלימפה).

אופדיבו

התרופה אופדיבו (Opdivo) המכילה את החומר הפעיל ניבולומאב (Nivolumab) היא תרופה אימונותרפית שמהווה המהווה נוגדן חד שבטי בעל פעילות ייחודית להפעלת מערכת החיסון הטבעית של הגוף תוך חסימת קולטן PD-1 – תרופה שהוכיחה לאחרונה יעילות בטיפול בסרטן ריאות מסוגNSCLC  על פני תרופות מקבוצות אחרות.

התרופה אופדיבו מתחברת לשני הליגנדים PD-L1 ו-PD-L1 וחוסמת לחלוטין את החיבור בין תא הגידול הסרטני לתא המערכת החיסונית. במקור התרופה יועדה למטופלים שמציגים בבדיקות גנומיות רמה גבוהה של קולטנים מסוג PD-L1 ברקמת הגידול, אך מחקרים בשנים האחרונות מצאו כי היא מוכיחה יעילות בטיפול בסרטן השד ללא תלות ברמות קולטני PD-L1 המאובחנות בבדיקות הגנומיות. 

התרופה הוכחה כיעילה ואושרה כטיפול מתקדם לסוגים רבים של גידולים סרטניים. 

בסרטן הריאות של תאים לא קטנים NSCLC, במארס 2022 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את אופדיבו כטיפול טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי) לחולים בוגרים שאובחנו עם סרטן ריאות הניתן לניתוח, בשילוב עם כימותרפיה מבוססת פלטינום, כשהגידול בגודל 4 ס"מ ומעלה או עם בלוטות חיוביות, ללא תלות ברמות הקולטן PD-L1 ברקמת הגידול. אופדיבו מאושרת גם כטיפול מתקדם לסרטן ריאות של תאים לא קטנים גרורתי, שהתקדם לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום או שהתקדם לאחר טיפול ייעודי שניתן לחולים עם גידולים חיוביים ל-ALK או ל-EGFR. כמו כן, אופדיבו רשומה בהתוויות ייעודיות בשילוב עם התרופה ירבוי כקו טיפול ראשון לחולים עם סרטן ריאות גרורתי או חוזר (ראו בהמשך).

נכון לשנת 2023, התרופה מיועדת בעיקר לחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים ללא סמנים ביולוגיים ספציפיים ברקמה הגידולית בשילוב עם כימותרפיה כטיפול טרום ניתוחי, לחולים שיכולים לעבור ניתוח להסרת הגידול, כלומר כשהגידול בגודל של 4 ס"מ ומעלה או מערב בלוטות חיוביות.

אופן נטילה: התרופה אופדיבו ניתנת לחולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים כטיפול טרום ניתוחי, בשילוב עם כימותרפיה מבוססת פלטינום, במינון של 360 מ"ג בעירוי לווריד שנמשך כ-30 דקות, מדי שלושה שבועות, בשלושה מחזורי טיפול לפני הניתוח.

סל התרופות: אופדיבו כלולה בסל הבריאות הממלכתי לסרטן ריאות של תאים לא קטנים כטיפול טרום ניתוחי בשילוב עם כימותרפיה מבוססת פלטינום, לחולים שהגידול הסרטני שלהם בריאה מוגדר 'בר הסרה בניתוח', עד לשלושה מחזורי טיפול לפני הניתוח. בהתוויה זו זכאי המטופל לטיפול אחד מהשניים: אופדיבו כטיפול טרום ניתוחי או טיפול בתרופה טסנטריק לאחר הניתוח, ולכן במקרים בהם הרקמה הגידולית חיובית לקולטנים PD-L1 - תתקבל החלטה על הטיפול המומלץ בהיוועצות עם הרופא המטפל.

אופדיבו גם כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסרטן ריאה גרורתי, לחולים שמחלתם התקדמה לאחר קו טיפול קודם בכימותרפיה מבוססת פלטינום.

במהלך הטיפול בסרטן הריאות זכאי המטופל במסגרת הסל לתרופה אחת בלבד מהתרופות במנגנון אימונותרפיה שכלולות בסל.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי המרכזיות של אופדיבו כוללות שלשולים – שניתנים לטיפול בסטרואידים, גרד, פריחה בעור והפרעות בתפקודי כבד. תופעות לוואי חמורות בשכיחות של פחות מעשירית מהחולים כוללות שפעול יתר של המערכת החיסונית ודלקת בהיפופיזה.

קיטרודה 

התרופה קיטרודה (Keytruda) המכילה את החומר הפעיל פמברוליזומאב (Pembrolizumab) היא תרופה אימונותרפית המהווה נוגדן חד שבטי בעל פעילות ייחודית להפעלת מערכת החיסון הטבעית של הגוף תוך חסימת קולטן PD-1 – תרופה שהוכיחה לאחרונה יעילות בטיפול בסרטן ריאות מסוגNSCLC  על פני תרופות מקבוצות אחרות.

התרופה קיטרודה מתחברת לשני הליגנדים PD-L1 ו-PD-L1 וחוסמת לחלוטין את החיבור בין תא הגידול הסרטני לתא המערכת החיסונית. התרופה הוכחה כיעילה ואושרה כטיפול מתקדם בסוגים רבים של גידולים סרטניים.

באוקטובר 2015 אישר ה-FDA  את קיטרודה לחולי סרטן ריאות גרורתי של תאים לא קטנים NSCLC בתנאי שבוצעה בדיקה שהוכיחה שהגידול מבטא את החלבון  PD-L1. באוקטובר 2016 אושרה קיטרודה כקו טיפול ראשון לסרטן ריאות של תאים לא קטנים גרורתי עם ביטוי יתר של מעל 50% לקולטן PD-L1 ברקמה הגידולית – וכך הפכה קיטרודה לטיפול האימונותרפי הראשון שאושר בקו ראשון לחולי סרטן הריאות.

במאי 2017 אישר המינהל האמריקאי בצעד תקדימי את קיטרודה לכל החולים עם גידול סרטני מוצק בכל אזור בגוף – לרבות הריאות – במידה והגידול נמצא חיובי לסמנים מסוימים – הביומרקר MSI-H המעיד על 'אי יציבות גנומית' והביומרקר dMMR המעיד על מנגנון לתיקון דנ"א פגום.

באוקטובר 2018 ניתן אישור לקיטרודה כטיפול לסרטן ריאות של תאים לא קטנים גרורתי קשקשי – בשילוב כימותרפיה.

באפריל 2019 ניתן אישור לקיטרודה גם במצבים עם ביטוי נמוך של הקולטן PD-L1 (1% או יותר) ברקמה הגידולית, כשלא מזוהים בגידול סמנים ביולוגים מסוג EGFR ו-ALK.

נכון לשנת 2023, התרופה מיועדת בעיקר לחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים ללא סמנים ביולוגיים ספציפיים ברקמה הגידולית ועם ביטוי גבוה לקולטנים PD-L1 ברקמה הגידולית, ולעתים בשילוב כימותרפיה.

אופן נטילה: התרופה קיטרודה ניתנת לחולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים במינון של 200 מ"ג בעירוי לווריד שנמשך כ-30 דקות, מדי שלושה שבועות.

סל התרופות: קיטרודה כלולה בסל הבריאות הממלכתי כקו טיפול ראשון בסרטן ריאה גרורתי בחולים עם ביטוי יתר של הקולטן PD-L1 (50% ומעלה) וכן עם ביטוי נמוך של הקולטן (ברמה נמוכה מ-50%), בתנאי שהחולים אינם מבטאים מוטציות בגידול בגנים-חלבונים EGFR, ALK ו-ROS1 שמאפשרות התאמת תרופות ביולוגיות, וכן לחולים עם סרטן ריאה גרורתי בחולים שמחלתם התקדמה לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום.

במהלך הטיפול בסרטן הריאות זכאי המטופל במסגרת הסל לתרופה אחת בלבד מהתרופות במנגנון אימונותרפיה שכלולות בסל.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי של התרופה ניתנות ברוב המקרים לשליטה, וכוללות בעיקר שלשולים הניתנים לטיפול בסטרואידים, גרד, פריחה בעור והפרעות בתפקודי כבד. תופעות לוואי חמורות בשכיחות של פחות מעשירית מהחולים כוללות שפעול יתר של המערכת החיסונית ודלקת בהיפופיזה. 

אופדיבו וירבוי

במאי 2020 אושר לחולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים השילוב של אופדיבו עם התרופה ירבוי (Yervoy) המכילה את החומר הפעיל איפילימומאב (Ipilimumab) – תרופה אימונותרפית אחרת אשר מעודדת את פעילות המערכת החיסונית של הגוף כנגד תאים ממאירים – על ידי חיבור לקולטנים מסוג אחר המצויים על גבי התאים הממאירים – קולטני CTLA-4. הטיפול המשולב הוכח כיעיל לחולים עם ביטוי נמוך או ללא ביטוי של קולטני PD-L1 בגידול הסרטני, וכיום הוא משמש טיפול מועדף בקו ראשון לחולים אלה.
 

נכון לשנת 2023, שילוב של אופדיבו וירבוי מיועד בעיקר כקו טיפול ראשוני לחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים גרורתי או חוזר ללא סמנים ביולוגיים ספציפיים ברקמה הגידולית ועם ביטוי נמוך לקולטנים PD-L1 ברקמה הגידולית או ללא ביטוי כלל של קולטנים אלה, בשילוב שני מחזורי טיפול כימותרפי.

אופן נטילה: התרופה אודפיבו ניתנת לחולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים בעירוי לווריד מדי שבועיים, ובמסגרת השילוב מתווספת לה ירבוי מדי שישה שבועות.

סל התרופות: אופדיבו וירבוי כשילוב כלולים בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסרטן ריאות של תאים לא קטנים מתקדם או גרורתי כקו טיפול ראשון לחולים שאינם מבטאים מוטציות בגידול ל-EGFR, ALK או ROS1.

במהלך הטיפול בסרטן הריאות זכאי המטופל במסגרת הסל לתרופה אחת בלבד מהתרופות במנגנון אימונותרפיה שכלולות בסל.

תופעות לוואי: השילוב עם אופדיבו מאופיין בעיקר בתופעות לוואי של עייפות, שלשולים, חום, כאבי שלד ושריר, קוצר נשימה, בחילות וזיהומים בכבד (הפטיטיס).

תרופות נוספות באימונותרפיה לסרטן ריאות של תאים לא קטנים

טסנטריק 

טסנטריק (Tecentriq) המכילה את החומר הפעיל אטזוליזומאב (Atezolizumab) היא תרופה אימונותרפית שאושרה על ידי ה-FDA באוקטובר 2016 לטיפול בסרטן ריאות גרורתי של תאים לא קטנים, שהתקדם למרות טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום.

התרופה מהווה נוגדן חד שבטי בעל פעילות ייחודית להפעלת מערכת החיסון הטבעית של הגוף תוך חסימת קולטן PD-L1 – שעל גבי הגידול הסרטני. זאת בהבדל מתרופות החוסמות את הקולטן PD-1 המתחבר לחלבון PD-L1 שעל גבי הגידול הסרטני.

לפי אישור ה-FDA, לחולי סרטן הריאות המאובחנים עם ביטוי חיובי לחלבונים מסוג EGFR ו-ALK על גבי תאי הגידול, התרופה מיועדת רק לאחר מיצוי טיפולים תרופתיים המכוונים גנטית לחלבונים אלה.

באוקטובר 2021 אושרה התוויה נוספת לטסנטריק לסרטן הריאות כטיפול משלים לאחר ניתוח לכריתת הגידול וכימותרפיה מבוססת פלטינום, לחולים המאובחנים בשלבים 2 ו-3A עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים ועם ביטוי של החלבון PD-L1 בשיעור של לפחות 1% בבדיקות ייעודיות.

אופן נטילה: התרופה ניתנת במנות עירוי לווריד אחת לשלושה שבועות. העירוי הראשון נמשך כשעה, ובמידה והמטופל לא מפתח תופעות לוואי במהלך קבלת העירוי, ניתן לצמצם את משך העירויים הבאים לחצי שעה.

סל התרופות: נכון לשנת 2023, התרופה טסנטריק כלולה בסל לחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC שמאובחן בשלב המאפשר ניתוח – כטיפול משלים לאחר ניתוח ולאחר כימותרפיה מבוססת פלטינום, במקרים בהם לגידול הסרטני ביטוי יתר של הקולטנים PD-L1 ברמה של 50% ומעלה, וכשהגידול אינו מאובחן כחיובי למוטציות EGFR ו-ALK, וזאת כשהגידול אובחן בשלבים 2 עד 3a (IIIa) של המחלה.

בטיפול בחולים עם סרטן ריאה שניתן להסרה בניתוח – מאפשר סל הבריאות זכאות אחת או לטיפול טרום ניתוחי באופדיבו בשילוב כימותרפיה או לטיפול לאחר הניתוח בטסנטריק, וההחלטה על הטיפול לחולים עם תוצאה חיובית לקולטני PD-L1 ברקמת הגידול מתקבלת בהיוועצות עם האונקולוגים המטפלים.

כמו כן, טסנטריק כלולה בסל לחולים עם סרטן ריאות שמאובחן בשלב גרורתי, בין אם נמצא ביטוי יתר של קולטני PD-L1 ברקמת הגידול ובין אם לאו, כקו טיפול ראשון, וזאת כשהגידול אינו נושא מוטציות מסוג ALK, EGFR ו-ROS1 אשר מאפשרות התאמת טיפול תרופתי ייעודי. 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי של התרופה כוללות בעיקר עייפות, ירידה בתיאבון, קוצר נשימה, שיעול, בחילות, כאב בשרירים ובעצמות ועצירות. תופעות לוואי חמורות שמיוחסות לתרופה על פי מחקרים עד כה כוללות דלקת ריאות, חוסר חמצן בדם (היפוקסיה), תת נתרן בדם (היפונתרמיה), אנמיה, קשיי בליעה (דיספגיה) וכאבי פרקים.

ליבטיו

התרופה ליבטיו (Libtayo) המכילה את החומר הפעיל קמיפלימאב (Cemiplimab-rwlc) היא תרופה המיועדת לחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים NSCLC ועם ביטוי חיובי לקולטנים PD-L1 ברקמת הגידול הסרטני, כפי שמאובחן בבדיקה גנומית של רקמת הגידול.

בפברואר 2021 אישר ה-FDA את התרופה כקו טיפול ראשון לחולי סרטן ריאות תאים לא קטנים מקומי מתקדם, לחולים שאינם מיועדים לעבור ניתוח לכריתת הגידול או הקרנות ושהגידול שלהם לא התפשט עדיין לשלב הגרורתי. 

נכון לשנת 2023, מאחר והתרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל, בפועל היא ניתנת למספר נמוך ביותר של חולים.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בעירוי לווריד במשך 30 דקות, מדי שלושה שבועות.

סל התרופות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לתרופה כוללות כאבי שלד-שריר, פריחה, אנמיה, עייפות, ירידה בתיאבון, שיעול ודלקת ריאות.

תרופות נוספות לסרטן ריאות של תאים לא קטנים

מעכבי אנגיוגנזה נגד כלי דם שמזינים את הגידול

תרופות מקבוצת בשם 'מעכבי אנגיוגנזה' (Angiogenesis Inhibitors) הן תרופות שמעכבות את תהליך ה'אנגוגנזה' דהיינו צמיחת כלי דם המזינים את הגידול.

ישנן מספר תרופות מקבוצה זו שהוכחו כיעילות לטיפול בסרטן הריאות של תאים לא קטנים NSCLC, אולם נכון לשנת 2023 – על רקע ההתקדמות בהתאמת טיפולים תרופתיים ביולוגיים לפי סמנים ברקמת הגידול וכן מחקרים שהוכיחו יעילות לטיפולים האימונותרפיים (לעתים בשילוב כימותרפיה) לחולים ללא סמנים ביולוגיים ברקמה הגידולית – הטיפול בתרופות מקבוצת 'מעכבי אנגיוגנזה' לחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים צומצם משמעותית וניתן רק בשילוב כימותרפיה ובמקרים בודדים כקו טיפולי מתקדם.

אווסטין

התרופה אווסטין (Avastin) המכילה את החומר הפעיל בווציזומאב (Bevacizumab) היא נוגדן חד שבטי, הקרוי בלעז 'נוגדן מונוקלונלי' (Monoclonal antibody, mAb) הפועל באופן ממוקד כנגד כלי הדם המזינים את הגידול.

קבוצת הנוגדנים החד שבטיים כוללת חלבונים של המערכת החיסונית בעלי נטייה להיקשר לתאי מטרה ספציפיים ולעורר את המערכת החיסונית של הגוף לתקוף תאים אלו.

על מנת לגדול ולהתפשט, גידולים זקוקים לאספקת דם מוגברת מעבר למה שמספקים להם כלי הדם הקיימים ברקמה באופן רגיל. לשם כך, תאי הגידול מפרישים ביתר חלבון הקרוי VEGF (קיצור של Vascular Endothelial Growth Factor). חלבון זה מעודד יצירת כלי דם חדשים בתוך הגידול ובסביבתו, וכך מזין את הגידול ומאפשר את המשך צמיחתו. התרופה אווסטין נקשרת ספציפית לחלבוןVEGF , מעכבת את פעולתו וכך מונעת יצירת כלי דם חדשים המזינים את הגידול.

פעילות זו של התרופה פוגעת באספקת חומרים חיוניים לצמיחת הגידול, וכך עשויה למנוע את התפשטותו ואף להביא לנסיגתו. התרופה היוותה במקור פריצת דרך בטיפול בחולי סרטן המעי הגס, ומאז נוסתה כנגד סוגי סרטן נוספים.

אופן נטילה: אווסטין ניתנת בעירוי לווריד במסגרת אשפוז יום. העירוי הראשון ניתן למשך 90 דקות, ובמידה והטיפול נסבל ללא תופעות לוואי בעת מתן העירוי – העירויים הבאים מתקצרים ל-60 דקות ובהמשך גם ל-30 דקות, בשילוב עם כימותרפיות קרבופלטין ופקליטקסל.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסרטן ריאות מסוג NSCLC מסוג תאים לא קשקשיים, כקו טיפולי ראשון לחולים בשלב מחלה גרורתי (שלב 4) או בשלב IIIB שאינו ניתן לניתוח (חולים עם תפליט המכיל תאים ממאירים).

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות צואה שחורה, דימום בחניכיים, כאבים בחזה, תחושות צריבה/עקצוץ/נימול בגפיים, שיעול וקשיי נשימה, חום גבוה, פרכוסי חום, לחץ באוזניים, סחרחורות, עייפות תשישות, ירידה במתן שתן, אובדן תיאבון ושינויים במצב הרוח.

ורגטף

התרופה ורגטף (Vargatef) המכילה את החומר הפעיל נינטדניב (Nintedanib) היא תרופה ביולוגית שמכוונת כנגד כלי דם שמזינים את הגידול הסרטני, במנגנון כימי הקרוי 'מעכב אנגיוני משולש' - השונה מזה של נוגדן חד שבטי.

התרופה מעכבת בו זמנית את הפעילות בשלושה קולטנים/חלבונים: PDGF, VEGF ו-FGF המעורבים בצמיחת כלי דם חדשים שמזינים את הגידול הסרטני, וקיימים מחקרים שמצביעים על האפשרות שקולטנים אלה גם מעורבים בהתפתחות של הגידול עצמו ובשליחת גרורות.

התרופה נמצאה יעילה לטיפול בחולי סרטן הריאות של תאים לא קטנים, ונמצא כי בתוספת לתרופה הכימותרפית טקסוטר – היא הוסיפה חודשים להישרדות, בהשוואה לטיפול בטקסוטר בלבד.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות מדי יום בשני כדורים בבוקר ובערב. בכל מחזור טיפולי לא ניתן לצרוך את הכימותרפיה דוקטקסל ואת התרקופה ורגטף במקביל, לכן ביום הראשון נוטלים דוקטקסל, בהמשך בימים 2 עד 21 את ורגטף, וביום ה-21 נוטלים דקטקסל פעם נוספת, להשלמת מחזור הטיפול. כשהמחלה משתפרת – ניתן ליטול ורגטף ללא צורך בשילוב כימותרפיה במחזור הטיפול.

סל התרופות: התרופה אינה כלולה כיום בסל הבריאות הממלכתי בישראל לחולי סרטן הריאות. החומר הפעיל בה משווק גם בתרופה בשם אופב (Opev) שכלולה בסל לטיפול בחולי ריאות מסוגים שונים.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות עלייה זמנית באנזימי כבד, סיבוכים בדרכי העיכול, וכן היא עלולה לגרום לדימום ועיכוב בריפוי פצעים עקב השפעתה המעכבת של התרופה על יצירתם של כלי דם חדשים בגוף.

סירמזה

התרופה סירמזה (Cyramza) המכילה את החומר הפעיל רמוקירומאב (Ramucirumab) היא תרופה נוספת מקבוצת 'מעכבי אנגיוגנזה' שאושרה על ידי ה-FDA לטיפול בסרטן ריאות של תאים לא קטנים, אך אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי. התרופה נקשרת לחלבון מסוג  VEGF 2 ובכך חוסמת את התפתחותם של כלי דם חדשים המזינים את הגידול.

בסרטן הריאות, התרופה מיועדת לטיפול בשילוב עם כימותרפיה מסוג דקוטקסל.

אופן נטילה: סירמזה משווקת כתרכיז להכנת תמיסה להזלפה, וניתנת על ידי רופא או אחות בעירוי בהזלפה בטפטוף במשך כ-60 דקות, אחת ל-2-3 שבועות בהתאם להנחיות הרופא. התרופה דורשת מעקב אחר לחץ הדם ולעתים בדיקות דם ושתן תקופתיות.

סל התרופות: התרופה רשומה בישראל, אך אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות ביותר המיוחסות לתרופה כוללות תחושות עייפות וחולשה, ספירה נמוכה של תאי דם לבנים (לויקופניה) המעלה את הסיכון לזיהומים, שלשולים, דימום מהאף, כאבי בטן, נפיחות בידיים וברגליים, לחץ דם גבוה, דלקות בפה, עודף חלבון בשתן (פרוטאינוריה), דלקת של ממברנות הריריות – לרבות במערכת העיכול ו/או דרכי הנשימה, קילוף עור בידיים, ספירה נמוכה של טסיות דם ורמות נמוכות של חלבון האלבומין בדם, ותופעות לוואי שכיחות כוללות חסימת מעיים, פריחה, כאבי ראש ורמות נמוכות של אשלגן ו/או נתרן בדם. כמו כן, התרופה עלולה לגרום לנקב בדופן מערכת העיכול, דימום חמור במעיים, וקרישי דם בעורקים.

עוד על הטיפול בסרטן הריאות של תאים לא קטנים 

לכל המידע על סרטן הריאות

ד"ר מיה גוטפריד היא מנהלת המכון האונקולוגי במרכז הרפואי מאיר בכפר סבא

עדכון אחרון: פברואר 2023