אחד האתגרים שעומדים לפתחם של מושתלי איברים הוא הצורך בנטילה ממושכת לכל החיים של תרופות מקבוצת האימונוסופרסנטים למניעת דחיית האיבר המושתל, תוך החלשת המערכת החיסונית.

בשנים האחרונות מפותחות שיטות שמבקשות לצמצם את הצורך בתרופות אלה – על רקע השפעותיהן על סיכון להתפתחות סיבוכים לאחר השתלות, ובמיוחד זיהומים. השיטה המרכזית שפותחה משלבת השתלות של איבר ומח עצם – באופן שמאפשר להימנע מהצורך בטיפול מתמשך בתרופות נוגדות דחייה. בטיפול, שקרוי בין השאר גם 'טיפול תאי מקל' (Facilitating Cell Therapy) ו'סבילות חיסונית מושרית' (induced immune tolerance) נאספים תאי גזע של התורם, עוברים עיבוד בשיטות שונות, ומוחדרים לאחר ההשתלה למושתל, באופן שהופך את המערכת החיסונית שלו למעורבת – כזו שמכילה הן תאים שלו עצמו והן של תורם האיבר. הטיפול 'מאמן' את המערכת החיסונית לקבל את האיבר החדש מבלי להזדקק לטיפול בתרופות נוגדות דחייה. המושתלים אמנם נוטלים בשלב הראשון תרופות נגד דחייה, אך נגמלים מהן בהדרגה כעבור מספר חודשים.

כעת מדווחים חוקרים אמריקאים על שיטה חדשה ופחות מורכבת שמאפשרת להפחית את הסיכון לדחיית איברים מושתלים – באמצעות תאי המערכת החיסונית. במחקר הודגם כיצד מושתלי כבד מן החי שקיבלו מנת תאי המערכת החיסונית של התורם טרם ההשתלה הציגו ירידה בסימנים לדחיית האיבר, באופן שעשוי לאפשר הפחתה במינוני התרופות נוגדות הדחייה עד כדי הפסקתן.

אימון המערכת החיסונית

השתלת כבד מתורם חי היא השתלת איברים שבמהלכה מוסרת אונה (מקטע) מהכבד של תורם חי – וזו מושתלת אצל חולה הסובל מאי ספיקת כבד סופנית. האסטרטגיה שבבסיס הטיפול החדש, אשר פותח במסגרת בית הספר לרפואה של אוניברסיטת פיטסבורג בפנסילבניה, היא ב'אימון' המערכת החיסונית של המושתל להסתגל טוב יותר לכבד החדש.

המחקר כלל 13 חולים עם אי ספיקת כבד שאותרו להם תורמי אונות כבד מהחי. מספר שבועות לפני תרומת הכבד המתוכננת, נשאבה מתורם אונת הכבד מנת דם, וממנה מוצו מרכיבים של המערכת החיסונית, ובעיקר תאי דם לבנים מסוג 'מונוציטים'. בתנאי מעבדה, המונוציטים הוכוונו ליצירתם של תאים מיוחדים המכונים 'תאי דנדריטים רגולטוריים' – DCregs (קיצור של regulatory Dendritic cells). תאים דנדטריטיים הם תאים של המערכת החיסונית שבולעים אנטיגנים של מחוללי מחלות שונים. התאים הרגולטוריים הם סוג של תאים דנדריטיים ש"מנהלים" את התגובה של המערכת החיסונית. לאחר שהופקו תאים אלה, שבוע לפני ההשתלה קיבל כל חולה עירוי של תאים אלה שמקורם בתורם אונת הכבד. בהמשך התנהלה השתלת הכבד מן החי באופן רגיל, והמושתלים קיבלו תרופות נוגדות דחייה אחרי הניתוח, למניעת דחייה אקוטית של אונת הכבד שהושתלה.

החוקרים ציינו כי ניתן היה לחשוש שהעירוי יוביל לשיבוש המערכת החיסונית של החולים, אולם לשמחתם נמצא כי מדובר בעירוי בטוח שלא הוביל לתגובות חריגות במסגרת מעקב שנערך שנה לאחר השתלת אונת הכבד. תפקוד המערכת החיסונית היה דומה בקבוצת החולים שקיבלו את הטיפול הייחודי בהשוואה ל-40 חולים נוספים שעברו השתלות אונות כבד מן החי ללא העירוי.

מעבר לכך, מושתלי הכבד הראו סימנים של התאמת המערכת החיסונית שלהם לכבד המושתל, ומהעדויות שנאספו ניתן להסיק שישנה אפשרות להפחית את מינוני התרופות למניעת דחיית השתל שנדרשים המושתלים ליטול – עד כדי האפשרות להפסיקן בהדרגה, בחלוף הזמן.

הממצאים מדווחים בגיליון אוקטובר 2023 של כתב העת Science Translational Medicine.

ויתור על תרופות נוגדות דחייה

החוקרים שהתייחסו בראיון לתקשורת לטיפול החדש הגדירו את הממצאים החדשים "מעודדים". כשנבחנה פעילות המערכת החיסונית אצל מושתלי הכבד שעברו את הטיפול המקדים בעירוי, נצפו סימנים מעודדים שמצביעים על ירידה בנטייה של מערכת זו לתקוף ולדחות את אונת הכבד החדשה. החוקרים מציינים כי צוות המשתילים יבחן בעתיד כל מושתל כבד בהתאם למצבו כדי לקבל החלטה האם בטוח להפחית את מינוני התרופות נוגדות הדחייה, ומבטיחים כי ידווחו בשנים הבאות על תוצאות המשכיות של המחקר.

הטיפול בתרופות למניעת דחיית שתל חיוני למניעת דחיית האיבר המושתל, אך הוא מלווה בתופעות לוואי רבות שכרוכות בהחלשת המערכת החיסונית, ובעיקר בסיכון גבוה יותר להידבקות בזיהומים. בנוסף, טיפול בתרופות מקבוצת האימונוסופרסנטים מהווה את גורם הסיכון המרכזי לסיבוכים רבים נוספים של מושתלי איברים, לרבות סיבוכים לבביים, מחלות כליה וסוגים מסוימים של סרטן. מעבר לכך, מדובר בטיפול תרופתי שנדרש לכל החיים ומשפיע משמעותית על איכות חייהם של מושתלי איברים. "כל אסטרטגיה טיפולית שמפחיתה את מינוני התרופות למניעת דחיה עבור מושתלי איברים היא חשובה", אמרו מומחים שהתייחסו לשיטה החדשה.

החוקרים בעבודה הנוכחית מדגישים כי נכון להיום, לא ניתן לקבוע האם העירוי שפותח מאפשר למושתלים להפסיק לחלוטין את נטילת התרופות. "המערכת החיסונית היא מורכבת, ועשויה להיות מופעלת על ידי אירועים נוספים בגוף מעבר לאיבר המושתל עצמו", מסביר ד"ר כריס סוננדיי, מנהל הכירורגי של התוכנית להשתלות כבד מן החי במרכז הרפואי של אוניברסיטת מישיגן וחבר בצוות המומחים להשתלות באיגוד הכבד האמריקאי (ALF). יחד עם זאת, לדבריו, כל אסטרטגיה שמפחיתה את התלות של מושתלי איברים בתרופות למניעת דחייה צפויה להועיל.

בישראל מקורן של רוב השתלות הכבד בתורמים מתים, אולם יש מצבים בהם ניתן לבצע השתלות של אונות כבד מתורמים חיים שנמצאים מתאימים להשתלת חולי כבד בבדיקות לסיווג רקמות, זאת מכיוון שלכבד האנושי יש תכונה ייחודית שמאפשרת לאחר השתלת אונה מהכבד את צמיחת הרקמה לכדי כבד שלם פעיל – הן אצל המושתל והן אצל התורם. לפי נתוני משרד הבריאות, בשנת 2022 בוצעו בישראל 92 השתלות כבד מן המת ו-7 השתלות כבד מתורמים חיים.

עד כה, כאמור, השיטה המרכזית שמשמשת כיום להפחתה או שלילת הצורך בתרופות נוגדות דחייה למושתלי איברים היא באמצעות השתלה משולבת של איבר ומח עצם, שנחשבת למורכבת יותר מבחינה לוגיסטית ורפואית בהשוואה לטיפול החדש שתואר.

Science Translational Medicine, doi: 10.1126/scitranslmed.adf4287