קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF) היא תסמונת דלקתית תורשתית שנפוצה במדינות הים התיכון ובעלת תסמינים אופייניים, ובעיקר התקפי חום וכאבי בטן, כאבי חזה ומפרקים ופריחה בעור - שחולפים כעבור 12 שעות עד שלושה ימים.

מוטציות בגן MEFV שנקשרו להתפתחות קדחת ים תיכונית 

בשנת 1997 התגלה הגן הגורם למחלה הקרוי MEFV בשני מחקרים נפרדים – האחד אמריקאי והשני צרפתי. הגן MEFV אחראי למעשה ליצירת חלבון הקרוי פירין (Pyrin) או מרנוסטרין (marenostrin), שמורכב מ-781 חומצות אמיניות, ומוטציות שונות בגן MEFV גורמות לירידה בפעילות החלבון שמובילה לתהליכים הדלקתיים של המחלה. הגן MEFV מצוי על גבי כרומוזום מס' 16 ומורכב מעשרה אקסונים, והוא עשוי לשאת מוטציות שונות שנקשרו למחלה.

עד כה זוהו במחקרים אלפי מוטציות שונות בגן MEFV, ומעל למאה כבר נקשרו להתפתחות קדחת ים תיכונית משפחתית - רובן מצויות על גבי אקסון מס' 10 של הגן. עם זאת, בכל אזור בעולם בו מופיעה המחלה יש מוטציות גנטיות משותפות אצל רוב החולים.

במחקר מאיטליה שפורסם במארס 2009 במסגרתו נבדקו 83 חולים בקדחת ים תיכונית משפחתית לחמש מוטציות של הגן MEFV, נמצא כי 30.1% מהנבדקים היו הומוזיגוטים – כלומר עם שני עותקים של אותה המוטציה בגן ו-39.8% היו הטרוזיגוטים עם שני עותקים של מוטציות שונות של הגן, 19.3% היו הטרוזיגוטים – כלומר שרק עותק אחד של הגן כלל מוטציה וב-10.8% מהנבדקים לא זוהתה מוטציה בגן MEFV מבין המוטציות שנבדקו.

נשאות מוטציות בגן MEFV בכלל האוכלוסייה (ולא בהכרח אצל חולים בקדחת ים תיכונית) שכיחה מאוד בקרב יהודים. חוקרים ישראלי ממרכז שניידר לרפואת ילדים שבחנו נשאות של מוטציות בגן בקרב 400 יהודים בריאים, שפרסמו את ממצאיהם באפריל 2000 בכתב העת European Journal of Human Genetics, זיהו מוטציות שכיחות בקרב 39% מהיהודים ממוצא עיראקי, 22% מהיהודים ממוצא צפון אפריקאי, 21% מהיהודים ממוצא אשכנזי ו-6% מהיהודים ממוצא איראני. 

המוטציה M694V

אחת המוטציות המוכרות של קדחת ים תיכונית – מוטציה המסומנת באותיות Met694Val ובקיצור M694V – מזוהה בקרב מעל ל-90% מהחולים בקדחת ים תיכונית שהם יהודים ממוצא צפון אפריקאי. מוטציה זו מאפיינת מחלה הקשורה בהתפתחות עמילואידוזיס – שקיעה של חלבון עמילואיד באברי גוף שונים הגורם לפגיעות תפקודיות קשות עד כדי מסכנות חיים.

לכן, במקרים בהם מזוהה מוטציה זו בדפוס הומוזיגוטי – כלומר כשהיא מופיעה בשני עותקי הגן MEFV בתאי הגוף – לעתים יומלץ על טיפול בתרופה קולכיצין גם מבלי שהתפתחו תסמינים של קדחת ים תיכונית משפחתית – כטיפול מונע, מאחר ולאנשים אלה יש סיכון שהמחלה תפרוץ במפתיע כשהביטוי הראשון שלה יהיה סיבוך חמור של עמילואידוזיס. כמו כן, מספר תיאורי מקרה בספרות הרפואית קושרים בין נשאות של המוטציה M694V לפחות באחד משני עותקי הגן MEFV לבין התפתחות סרטן קרום הריאה – מזותליומה בקרב חולי קדחת ים תיכונית משפחתית.

מוטציות אחרות שנקשרו ל-FMF

פרט ל-M694V, מוטציות נוספות שכיחות בגן MEFV שנקשרו לקדחת ים תיכונית בישראל מסומנות באותיות V726A ו-E148Q. המוטציות M694V ו-V726A מופיעות על אקסון מס' 10 של הגן ו-E148Q מופיעה על אקסון מס' 2.

כמו כן נקשרו למחלה גם מוטציות נוספות באקסון מס' 10 של הגן MEFV שמסומנות באותיות Arg761His , Ala744Ser, Lys695Arg, Met680IleGA ו-Pro369Ser.

מוטציות בגן MEFV האופייניות לחולים מאוכלוסיות מסוימות

קדחת ים תיכונית משפחתית נפוצה בעיקר באוכלוסיות של תושבי מדינות אגן הים התיכון, בעיקר יהודים ממוצא צפון אפריקאי, ערבים, טורקים וארמנים. מחקרים על אוכלוסיות חולים מזהים תסמינים שונים שמופיעים בשכיחות גבוהה יותר בקהילות שונות, ואלו עשויים להיות קשורים למוטציות מסוימות בגן MEFV.

בקרב יהודים עם קדחת ים תיכונית משפחתית, המוטציה M694V שכיחה במיוחד בקרב יהודים ממוצא צפון אפריקאי ומופיעה אצל מעל ל-90% מתוכם לפחות בעותק אחד של הגן, וכן היא אופיינית אצל יהודים ממוצא עיראקי. המוטציה V726A שכיחה בעיקר בקרב יהודים יוצא עיראק ויהודים אשכנזים, והמוטציה E148Q מופיעה בכל האוכלוסיות. אצל ערבים ישראלים שכיחות בעיקר המוטציות M694V, V726A ו-M680I.

מחקרי אוכלוסיה בישראל מצאו כי כאחד מכל עשרה יהודים מצפון אפריקה הוא נשא של המוטציה M694V, אחד מכל עשרה יהודים יוצאי עיראק הוא נשא של המוטציות M694V ו/או V726A, ואחד לכל 20 יהודים אשכנזים יוצאי מדינות אירופה הוא נשא של המוטציה V726A.

במדינות ערב, במחקרים נמצא כי גם בירדן ובלבנון המוטציה M694V שכיחה ביותר, ומתועדת שכיחות גבוהה גם למוטציות V726A ו-M694I. אצל לבנונים זוהו גם שלוש מוטציות ייחודיות בגן MEFV – המוטציות Thr177Ile, Ser108Arg ו-Glu474Lys. בסוריה מצא מחקר כי המוטציה M694V שכיחה ביותר בקרב מעל לשליש מהחולים (36.5%). במצרים זיהה מחקר אחר את המוטציה V726A כשכיחה ביותר ונוכחת בקרב 41.2% מהחולים.

ביבשת אפריקה, המוטציה M694V השכיחה במיוחד בקרב מעל ל-90% החולים היהודים ממוצא צפון אפריקאי זוהתה גם בשכיחות גבוהה בקרב חולים ערבים במדינות אלה – במרוקו (49%), בתוניס (50%) ובייחוד באלג'יריה (80%). יש לציין כי הנשאות של מוטציות בגן MEFV בקרב ערבים עומדת על אחד לכל 100, והיא נמוכה ביותר בהשוואה ליהודים. גם בתורכיה זיהה מחקר שכיחות גבוהה למוטציה M694V בקרב מעל למחצית מהחולים (51.4%).

איך קדחת ים תיכונית עוברת בתורשה?

שנים רבות גרסו בקהילה הרפואית והמדעית שקדחת ים תיכונית משפחתית היא 'מחלה רצסיבית', כלומר שנדרש שהמוטציה הגנטית שגורמת למחלה תעבור לחולה משני ההורים – כלומר ששניהם יהיו נשאים של מוטציות גנטיות. כיום כבר ידוע כי תמונת המצב של המחלה מורכבת, והיא עשויה גם להיות דומיננטית – כלומר שקיימים מצבים בהם המחלה מתפתחת לאחר שהמוטציה עברה רק מהורה אחד, ונמצאת למעשה רק על אחד מבין שני עותקי הגן.

מחלת FMF רצסיבית

בכשני שליש מהמקרים, קדחת ים תיכונית היא מחלה שמועברת מההורים בדפוס 'אוטוזומאלי רצסיבי', כלומר שנדרש קיומן של מוטציות בשני עותקים מהגן MEFV בכל תא – העותק שמקורו באם והעותק שמקורו באב. במצב זה של מחלה רצסיבית, התפרצות המחלה דורשת למעשה ששני ההורים יהיו נשאים של מוטציה באחד לפחות משני עותקי הגן, גם אם לא פיתחו תסמינים של המחלה.

עוד כדאי לדעת כי אצל רוב החולים עם דפוס 'אוטוזומאלי רצסיבי' – כששני עותקי הגן MEFV נושאים מוטציות – יש בכל עותק מוטציה שונה.

מחלת FMF דומיננטית

ברבות השנים התגלו מקרים שבהם קדחת ים תיכונית עוברת בתורשה בדפוס 'אוטוזומאלי דומיננטי', כשמספיק שרק עותק אחד של הגן MEFV מתוך שני העותקים שבתאי הגוף יהיה נשא של מוטציה. כלומר, במקרים אלה מספיק שהמחלה תעבור בתורשה מהורה אחד הנושא מוטציה בגן הרלוונטי. כיום גם ידוע כי קבוצה זו איננה מבוטלת וכוללת כ-25% מהחולים במחלה. יצוין כי ברוב המקרים בהם יש נשאות של מוטציה בגן MEFV רק באחד משני עותקי הגן – לא יתפתחו תסמיני המחלה.

יש חוקרים שטוענים כי במצבים בהם המחלה מזוהה כדומיננטית, ייתכן וקיימות מוטציות בשני העותקים, אולם רק אחת זוהתה בבדיקות מעבדה, אם כי עבודות שונות שביצעו בדיקה רציפה לנוכחות מוטציות על כל הגן MEFV בקרב חולים שוללות מתן הסבר זה באופן גורף. אפשרות נוספת היא כי חולים עם מוטציה רק בעותק אחד של הגן עשויים לפתח את המחלה בנוכחות מחלה אוטואינפלמטורית נוספת (מחלה דלקתית שאינה נגרמת על רקע גירוי חיצוני מוגדר) כגון תסמונת HIDS (קיצור של hyperimmunoglobulinemia D), תסמונת TRAPS או תסמונות CAPS (ובעברית: תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין).

לפי הסבר נוסף, ייתכן וקדחת ים תיכונית היא 'אפי-גנטית' – כלומר ששינויים באופן שבו הגן MEFV בא לידי ביטוי אינם מחייבים בהכרח שינוי ברצף של הגן ונוכחות מוטציות. מהסבר זה נגזר הסבר נוסף לתופעה: ייתכן כי גורמים סביבתיים שונים הם שמעוררים את המוטציה שזוהתה בעותק אחד בלבד של הגן MEFV להוביל להתפתחות מחלה, במקרים בהם התפתחה.

מחלת FMF​ פסודו-דומיננטיות

'פסואודו דומיננטיות' (pseudodominance) הוא מונח מקצועי המתאר מצב של חולה בקדחת ים תיכונית שמאובחן עם מוטציה רק בעותק אחד של הגן MEFV ולכן יוגדר עם 'מחלה דומיננטית', ובהמשך מתברר בבדיקות גנטיות מעמיקות של הוריו כי הורה אחד חולה עם מוטציות בשני עותקי הגן MEFV והורה נוסף הוא נשא בלבד של המחלה עם מוטציה רק בעותק אחד משני עותקי הגן, מבלי שפיתח את המחלה (נשא א-סימפטומטי).

קדחת ים תיכונית ללא מוטציות בעותקי הגן MEFV

ישנם מצבים נדירים של כ-5% עד 10% מהחולים בקדחת ים תיכונית שאצלם לא מזוהות כלל מוטציות בעותקי הגן MEFV, ובמקרים אלו ייתכן שהמחלה נגרמת על רקע מוטציה בגן אחר שעדיין אינו ידוע לקהילה הרפואית והמדעית. לדברי פרופ' אלון פרס, מנהל המכון הגנטי במרכז הרפואי שיבא, "לאורך זמן מתגלה שלחלק לא קטן מאותם חולים בודדים שלא זוהו אצלם מוטציות בגן MEFV יש למעשה מחלה אחרת שאמנם דומה לקדחת ים תיכונית משפחתית, אבל מדובר במחלה שונה".

הבדיקות הגנטיות לחולי קדחת ים תיכונית

מאחר ונשאות של מוטציות בגן MEFV שגורם לקדחת ים תיכונית משפחתית אינה מהווה ערובה להתפתחות מחלה בהכרח, ומאחר וקיימים גם מצבים נדירים של חולים ללא מוטציה אפילו בעותק אחד של הגן MEFV –  בדיקות גנטיות לאיתור מוטציות בגן אינן משמשות כיום פורמאלית כבדיקות אבחנתיות לקדחת ים תיכונית משפחתית, אלא כבדיקות שמסייעות בתהליך האבחנה. בנייר עמדה של ההסתדרות הרפואית משנת 2017 נקבע כי "אבחנה של קדחת ים תיכונית משפחתית מבוססת על ביטוי קליני. אבחון גנטי יכול לתמוך באבחנה אבל לא לשלול אותה".

יחד עם זאת, חשיבותה של הבדיקה הגנטית הולכת וגוברת בעת האחרונה. לדברי פרופ' פרס, "הבדיקה הגנטית הולכת ותופסת מקום חשוב באבחנה של קדחת ים תיכונית. כשיש חשש למחלה כרונית שתלווה את החולה לשארית חייו, חשוב לתת אישור לאבחנה באמצעות הבדיקה גנטית. כמו כן, זיהוי מוטציות ספציפיות בבדיקה הגנטית מסייע לקבוע עד כמה המחלה חמורה בקביעת הטיפול התרופתי".

המוטציות בגן MEFV שנקשרו עד כה לקדחת ים תיכונית ניתנות לאיתור בבדיקות גנטיות פשוטות הנעשות במעבדות ברחבי הארץ, על סמך בדיקות דם. הבדיקות השכיחות ביותר שמבוצעות כיום במעבדות בישראל בוחנות את חמש המוטציות השכיחות בגן MEFV שנקשרו למחלה: המוטציות המסומנות M694V, M694I, V726A, M680I ו- E148Q.

במקרים חריגים כשהבדיקות יוצאות שליליות למוטציות אלה, ניתן לבצע בדיקה רציפה לנוכחות מוטציות באקסון מס' 10 של הגן MEFV – שעליו מתפתחות רוב המוטציות שנקשרו למחלה (MEFV exon 10 sequencing) המאפשרת זיהוי של מוטציות נוספות.

לעתים מבוצעות גם בדיקות למוטציות המצויות על גבי אקסונים נוספים של הגן MEFV: המוטציה E148Q על גבי אקסון מס' 2 ו-P369S על גבי אקסון מס' 3. המוטציה E148Q שכיחה בעיקר בקרב חולים יהודים ממוצא אשכנזי ועיראקי וכן חולים ממוצא טורקי וארמני.

לפי הידע הרפואי הקיים כיום, אצל הרוב המכריע של החולים עם קדחת ים תיכונית אין צורך בביצוע בדיקת רצף מלאה של הגן MEFV לזיהוי כלל המוטציות בגן - בדיקה שנחשבת ליקרה שהתועלת שלה שולית, בהתבסס על העובדה שאבחון FMF מבוסס בעיקר על התסמינים.

מתי מומלץ לבצע בדיקות גנטיות לאבחון קדחת ים תיכונית? 

בתהליך אבחון קדחת ים תיכונית, בדרך כלל עדיף להימנע מבדיקות גנטיות לפני תחילת תסמינים כמו גם מבדיקות גנטיות מיותרות במצבים שאינם מתאימים לדעת ראומטולוג הילדים למחלת FMF.

בשנת 2018 קבע איגוד הגנטיקאים כי אין מקום לבצע בדיקות גנטיות לנוכחות המחלה בעובר במסגרת בדיקות הסקר הגנטיות בהיריון, מאחר וקדחת ים תיכונית אינה נחשבת למחלה חשוכת מרפא ויש כנגדה טיפולים תרופתיים יעילים ברוב המקרים, ואין צידוק אתי לשקול הפלה במקרה ויזוהה עובר נשא המוטציה, כפי שאין צידוק אתי לבצע בדיקה בהיריון להולדת ילד בהיר שיער. כמו כן, גם במקרים בהם ידוע על שני בני זוג שנושאים מוטציות בגן MEFV (למשל כששני בני הזוג חולים בקדחת ים תיכונית משפחתית) – נכון להיום לא ידוע על ביצוע טיפולי הפריה חוץ גופית עם מיון גנטי טרום השרשתי (PGD) – כדי למנוע את העברת המוטציה לעובר.

לקרובי משפחה של אנשים שאובחנו עם קדחת ים תיכונית משפחתית – במידה ואין תסמינים של המחלה – אין מקום לבצע בדיקה גנטית לאיתור מוטציות בגן MEFV, וזאת מאותם הטעמים שבגינם גם אין מקום להכללת הבדיקה למוטציות בגן במסגרת בדיקות הסקר בהיריון.

השפעת המוטציה בגן MEFV על מהלך המחלה

ה'גנוטיפ', כלומר ההרכב הגנטי של קדחת ים תיכונית משפחתית – הרכב המוטציות בגן MEFV אצל החולים – עשוי להשפיע על האופן בו המחלה באה לידי ביטוי, כלומר על ה'פנוטיפ' של המחלה. קדחת ים תיכונית מסווגת לשני סוגים על פי הפנוטיפים:

קדחת ים תיכונית סוג 1

קדחת ים תיכונית סוג 1 (FMF Type 1) היא קדחת ים תיכונית קלאסית שבה המוטציה הגנטית מאופיינת בחום גבוה, כאבים ודלקתיות באזורי גוף שונים עם תסמינים שמשתנים בחומרתם מחולה לחולה ועם סיכון להתפתחות סיבוכים, לרבות עמילואידוזיס.

קדחת ים תיכונית סוג 2

בקדחת ים תיכונית סוג 2 (FMF type 2) המוטציה הגנטית אינה מאופיינת בתסמינים המוכרים והתסמין הראשון המבשר על הופעתה הוא עמילואידוזיס. סוג זה של קדחת ים תיכונית משפחתית נחשב לנדיר.

כמו כן, מחקרים מרמזים כי נוכחות המוטציה E148Q מעלה את הסיכויים למצב העדר תסמינים אופייניים למחלה. בהקשר זה, יש מדענים שחולקים על קיומה של E148Q כמוטציה וטוענים כי היא מהווה 'שינוי גנטי קל' בלבד.

יש לציין כי על סמך מחקרים קליניים, גורמים נוספים מעבר למוטציות הגנטיות משפיעים על מהלך המחלה – לרבות מין, גורמים סביבתיים ואף גנים אחרים אשר מעלים את הסיכון למחלות דלקתיות, למשל גנים שקשורים להתפתחות דלקות מפרקים.

השפעת המוטציות הגנטיות על הטיפול בקדחת ים תיכונית

קביעת זהות המוטציות בגן MEFV בקרב אנשים שאובחנו עם קדחת ים תיכונית משפחתית עשויה להיות חיונית לצורך התאמת הטיפול במחלה. כך, כפי שכבר צוין, אנשים הנושאים המוטציה M694V, ובעיקר אלו עם נשאות הומוזיגוטית (כלומר שהמוטציה נוכחת בשני עותקי הגן) נמצאים בסיכון לפתח עמידות לטיפול התרופתי בקולכיצין וכרבע מתוכם צפויים להפסיק להגיב לטיפול בשלב כלשהו או שהתגובה לטיפול תיפגע, ואצלם יש מקום לשקול את התרופות הביולוגיות החדשניות לקדחת ים תיכונית. 

כמו כן, מאחר נשאי המוטציה M694V בסיכון מוגבר לפתח עמילואידוזיס וזקוקים למעקב צמוד יותר אצל הרופא לזיהוי מוקדם של תסמינים מחשידים לתופעה, בניסיון למנוע החמרה מסוכנת.

סייע בהכנת הכתבה פרופ' אלון פרס, מנהל המכון הגנטי במרכז הרפואי שיבא

עדכון אחרון: ספטמבר 2018