בעיות גדילה
מנהלי קהילה
נערכים למהפכה הבאה בתחום הטיפול בהפרעות גדילה
נייר עמדה חדש קורא למערכת הרפואית להיערך למהפכה הבאה בתחום הטיפול בהפרעות גדילה: הורמון גדילה בשחרור מושהה, שאינו דורש הזרקות מדי יום
הורמון גדילה מהווה כיום את אחד הטיפולים המרכזיים בהפרעות גדילה, וזאת מאז שאושר לראשונה בשנת 1985 בארה"ב על ידי ה-FDA ובשנת 1987 באירופה על ידי ה-EMA הורמון גדילה סינטטי (רקומביננטי) הזהה במבנהו להורמון הגדילה האנושי.
הורמון גדילה ניתן כיום כטיפול שגרתי לאנשים עם קומה נמוכה שמזוהים עם חסר בהורמון גדילה.
הטיפול הנוכחי מציב אתגר בפני המטופלים, מרביתם ילדים, מאחר שהורמוני הגדילה שמאושרים כיום לטיפול רפואי ניתנים בזריקות יומיומיות מדי לילה, לרוב מתחת לעור בירכיים, בידיים, באגן, בבטן או סביב הטבור.
אמנם בשנים האחרונות פותחו הורמוני גדילה הניתנים באמצעות עטים מיוחדים, המחליפים את המזרקים החד פעמיים וכמעט שאינם כרוכים בכאב, אולם בקנה מפתחות חברות תרופות את המהפכה הבאה שתקל משמעותית על חיי המטופלים ותאפשר להם יותר נוחות וגמישות: הורמוני גדילה הניתנים בשחרור מושהה. נייר עמדה חדש קורא למערכות הבריאות להתחיל להיערך לשינוי.
הצוות שחיבר את המסמך מונה 55 מומחים מטעם החברה הבינלאומית לחקר הורמוני גדילה (GRS), ובהם מדענים ואנדוקרינולוגים מ-14 מדינות בעולם, לרבות מישראל מאוניברסיטת תל אביב. נייר העמדה קורא לקדם מאמצים לקראת המעבר לשימוש בהורמון גדילה בשחרור מושהה (LAGH, קיצור של Long Acting Growth Hormone). הורמון שכזה עשוי לפי התחזיות לא רק להקל על אורח חייהם של המטופלים, אלא גם להוביל לשיפור בהיענות לטיפול ומכאן לשיפור בתוצאותיו.
המירוץ לפיתוח הורמון גדילה בשחרור מושהה
הורמוני גדילה בשחרור מושהה נמצאים במחקרים של חברות תרופות שונות בעשור החולף. לפני כשנתיים כבר אושר בחלק ממדינות העולם, אך לא בישראל, הורמון גדילה ראשון בשחרור מושהה הניתן בהזרקה אחת לשבוע, אך הוא לא נקלט בשוק התרופות, בין השאר לאחר ששיעור גבוה מהמטופלים פיתחו נוגדנים כנגדו.
כיום קיים מירוץ של מעל ל-5 חברות תרופות שונות על פיתוח הורמוני גדילה בשחרור מושהה, לרבות ההורמון hGH-CTP שהוא במקור פרי פיתוח ישראלי של חברה מנס ציונה הניתן אחת לשבוע, המצוי כיום כבר בשלב הסופי של ניסויים קליניים לבירור יעילותו לשיפור הגובה של מטופלים מבוגרים (שלב 3) ובשלב מקדים יותר לילדים (שלב 2), וכן פיתוחים נוספים, בהם גם ההורמון VRS-317 הניתן פעמיים בשבוע ומיועד לילדים. הפיתוחים המרכזיים צפויים להשלים את שלבי המחקר ולזכות באישורי שיווק של רשויות הבריאות סביב שנת 2017.
שיפור ההיענות לטיפול בהורמון גדילה
להיענות יומיומית לטיפול בהורמון גדילה השפעה קריטית על תוצאות הטיפול. לפי מחקרים, ההיענות לנטילה יומיומית של הורמון גדילה נפגעת לאורך החיים, ופיתוח הורמון גדילה בשחרור מושהה עשוי לשפר את ההיענות, ובכך למקסם את היעילות הקלינית.
לפי סקירת מאמרים בבריטניה בנושא, שפורסמה ב-2013 בכתב העת Hormone Research in Paediatrics, העדר היענות להורמון גדילה שמשמעותה שהמטופל מפסיק ליטול את ההורמון בקביעות מדי יום – נעה עבודות שונות בשיעור של בין 5% ל-82% מהמטופלים, בהתאם להגדרת התופעה. כך, למשל, נמנים בסקירה מחקר מספרד, שהגדיר היעדר היענות להורמון גדילה כפספוס של 5 הזרקות יומיות ומעלה מאז הביקור האחרון במרפאה, ובו נמצא שיעור של 6% מהמטופלים ללא היענות לטיפול, ומחקר מניו זילנד שמצא שיעור של 34% מהמטופלים שמפספסים זריקה אחת או יותר כמעט מדי שבוע.
בנייר עמדה החדש, שנוסח על רקע מפגש המומחים בנובמבר בארה"ב, שמפורסם בגיליון יוני 2016 של כתב העת European Journal of Endocrinology, נקבע כי קיים צורך קליני להעלאת ההיענות לטיפול בהורמון גדילה, שניתן להשגה באמצעות פיתוח הורמונים בשחרור מושהה.
בין השאר מתוארות במסמך שיטות שונות באמצעותן מפתחים כיום הורמוני גדילה בשחרור מושהה, לרבות באמצעות יצירת קפסולות המשחררות את ההורמון באופן מושהה ויצירת תרכובות של הורמון גדילה הנקשרות לאלבומין שהשפעתן בגוף מתארכת, וכן יצירת חלבונים המשולבים עם הורמון גדילה המאפשרים פעילות מתמשכת בגוף.
במסמך נקבע כי על פי הראיות שזמינות כיום, עוד לא ניתן לקבוע האם השפעת הורמון גדילה בשחרור מושהה תהיה שונה מזו של הורמוני הגדילה הקיימים היום, הדורשים הזרקה יומיומית. עד כה, הורמוני הגדילה החדשים שנמצאים בשלבי ניסויים קליניים, כמו גם הורמוני גדילה שניתנים באינפוזיה לאורך זמן, לא הראו יעילות פחותה מהורמון הגדילה היומיומי.
מבחני יעילות בטיחות
באשר לבטיחות, מחברי נייר עמדה מבהירים כי נדרש מחקר מקיף יותר באשר לבטיחותם של הורמוני הגדילה בשחרור מושהה המצויים בפיתוח, בין השאר מאחר והם מעלים את האפשרות למצב של חשיפת יתר להורמון גדילה (במקרה שהחומר הפעיל של זריקה המכילה הורמון שכזה משתחרר באיטיות גם לאחר קבלת זריקה חדשה). כמו כן נדרשת, לטענתם, הערכת סיכונים באשר להשפעתו של הורמון בשחרור מושהה על רמות פקטור גדילה דמוי אינסולין – IGF-1 – המופרש בתגובה להורמון גדילה ומשפיע על תהליך הגדילה ועל יעילות הטיפול.
בנוסף נדרשת לדבריהם הערכה מקיפה לתופעות הלוואי של הורמון גדילה בשחרור מושהה, במסגרת הניסויים הקליניים לפיתוח הורמונים אלה, מאחר ואלו אינן ידועות כיום, לרבות בחינת הופעתן של תופעות הלוואי המוכרות להורמון הגדילה היומיומי הניתן כיום בקרב ילדים ומתבגרים – לרבות יתר לחץ דם תוך גולגולתי והיפרגליקמיה בקרב אלו שבסיכון לפתח סוכרת. אחד החששות במוצרים החדשים הוא בכך ששחרור מושהה לא יאפשר הפסקה מיידית למטופלים בהורמון גדילה שמפתחים תופעות לוואי נדירות כמו לחץ דם תוך גולגולתי, באופן שעלול לגרום לפגיעה בעצב הראייה ובמוח.
בהערכת בטיחות ההורמונים שבפיתוח קורא נייר העמדה להתייחס לגורמים שונים, לרבות גיל, התבגרות מינית וסיכון לסוכרת. כמו כן, המומחים קוראים לניטור ילדים קטנים עם מחסור חמור מולד בהורמון גדילה שיטופלו בהורמון בשחרור מושהה כדי לעקוב אחר רמות הורמון הגדילה בדם, שכן ירידה מסוכנת ברמות אלה מעלה אצלם את הסיכון להתפתחות התקף היפוגליקמיה.
המומחים קוראים גם לברר לעומק האם ישנם נוגדנים מסוימים בגוף שיכולים להשפיע על מולקולות של הורמון גדילה בשחרור מושהה – כדי להאריך את משך שחרורו בגוף או לקצרו, ועשויות להשפיע על יעילות או בטיחות הטיפול.
עוד הם קוראים לבצע מחקרים המשווים בין יעילות הורמון גדילה בשחרור מושהה לזו של הורמון גדילה יומיומי, כדי לזהות האם הפיתוחים החדשים משפרים את יעילות ההורמון ואת הצמיחה לגובה וחומרת המחסור בהורמון גדילה, וכן לבחון את יעילותו גם לילדים שסובלים מפגיעה בגובה על רקע תסמונת טרנר, תסמונת פרדר ווילי, תסמונת נונאן ומחלת כליות כרונית.
לטענת המומחים, היענות לטיפול היא מדד חשוב במקרה זה, למרות שהיא קשה להערכה, מאחר ומטופלים שמשתתפים במחקרים על פיתוח חדש לרוב בעלי מוטיבציה להמשיך ולקבל את הטיפול. לכן קוראים המומחים למערכות בריאות לפתח מאגרים לכלל המטופלים בהורמון גדילה כדי לבחון היענות לטיפולים אלה, ולבצע מחקרים תוך שימוש בדיווחים עצמיים ממוחשבים של מטופלים וביומני מטופלים אלקטרוניים.
"הורמון גדילה בשחרור מושהה עשוי להציע למטופלים ולמשפחותיהם חלופה טיפולית גמישה יותר ויעילה יותר", מסכמים המומחים, "שיפור שיטות ההערכה להיענות לטיפול בהורמון גדילה צריכות להתבצע, וכן יש לבצע מעקבים ארוכי טווח אחר מטופלים בהורמון גדילה באמצעות מאגרים שיכללו מדדי יעילות, עומס תחלואה, איכות חיים ובטיחות, כדי לבצע היערכות טובה לקראת כניסתם לשוק של הורמוני גדילה בשחרור מושהה".
1. הורמון גדילה הוא חלבון מסוג פפטיד המורכב מ-191 חומצות אמינו, ומופרש מבלוטת יותרת המוח בעיקר בלילה בזמן השינה.
2. ההורמון מגיע לשיא ההפרשה בגיל ההתבגרות – אז עשויים להיות מופרשים עד 450 מיקרוגרם ליום, ובהמשך יורדת הפרשתו לאורך גילי הבגרות, עד לרמה של 50 מיקרוגרם ליום ואף מתחת לכך. עם זאת, בלוטת יותרת המוח עשויה להישאר פעילה גם בגילי הזקנה, כשהגוף עובר תחזוקה ראויה ובאמצעות טיפול תרופתי.
3. עד שנת 1985 היה נהוג לייצר הורמון גדילה מבלוטות היפופיזה של נפטרים, ולכן הורגש מחסור מתמיד בהורמון. ייצור סינטטי של הורמון גדילה רקומביננטי התאפשר לאחר שהתחקו מדענים אחר המבנה של חומצות האמינו השונות שמרכיבות את ההורמון הצליחו ליצרן בתנאי מעבדה. עד כה הוכחה ברפואה רק יעילותו של הורמון גדילה הניתן בהזרקה, ואילו תכשירים הניתנים דרך הפה, וכן תרסיסים הטוענים כי הם מכילים הורמון גדילה או שביכולתם להגביר הפרשה של הורמוני גדילה – לא הוכחו עד עתה כיעילים, מאחר והורמון גדילה שניתן בדרך זו עובר תהליך עיכול בקיבה לפני ספיגתו בגוף, באופן שמפחית מיעילותו.
4. הורמון הגדילה מגרה יצירה והפרשה של פקטור גדילה דמוי אינסולין (IGF-1) המופרש לדם, מגיע ללוחיות הגדילה בקצות העצמות וגורם להתרבות תאי הסחוס בחוליות, הבשלתם והתמתחותם, וכך להתארכות העצמות ולגדילה. כמו כן, הורמון גדילה משפיע על ירידה במסת שומן ועלייה במסת שריר המאיצה גדילת שרירים, מעלה את צפיפות העצם ומגביר את יכולת הפעילות הגופנית (Exercise Capacity) - ולכן הפך לפופולארי בקרב ספורטאים ומאז 1989 נאסר לשימוש על ידי הוועד האולימפי הבינלאומי - וכן הוא פועל לייצור חלבונים וסוכרים ובעל השפעה בחילוף חומרים ובפעילות מערכות גוף רבות אחרות.
5. הורמון גדילה מהווה רכיב חיוני בטיפול בקומה נמוכה, בייחוד לאנשים עם מחסור בהורמון גדילה, ובעיקר לילדים. כשהורמון גדילה מתקן חסר בהורמון גדילה טבעי, הילד צפוי לגדול לפי הפוטנציאל המשפחתי שלו. התגובה לטיפול בהורמון גדילה היא אינדיבידואלית, אך באופן כללי, בגילי הילדות גדילה של 10 ס"מ בכל שנה נחשבת תגובה טובה לטיפול. בשנת 2003 אושר בארצות הברית, ולאחר מכן גם בקנדה, טיפול בהורמון גדילה לילדים עם קומה נמוכה ללא חסר בהורמון גדילה, בקריטריונים מסוימים. לפי הספרות הרפואית, התוספת לגובה הסופי במקרים אלה היא 5 עד 5.5 ס"מ בממוצע, לכל אורך הטיפול.
6. בגילי הילדות, ככל שהטיפול בהורמון גדילה ניתן מוקדם יותר, התועלת תהיה טובה יותר. בהמשך, לאחר תום ההתבגרות, כשצריכת הורמון גדילה על ידי מנגנוני הגוף יורדת, התועלת הנוספת שבטיפול מוקדם הולכת ומצטמצמת. עם זאת, מאחר שהורמון גדילה ניתן לא רק לתיקון גובה, אלא לתיקון בעיות בייצור סוכר וחלבונים הנגרמים ממחסור בהורמון גדילה טבעי, הטיפול בהורמון גדילה עשוי להינתן בכל גיל, אפילו בילודים מגיל פחות משבוע שיש להם חוסר קשה בהורמון גדילה ועד לגילים מבוגרים מאוד.
7. לא רק מחסור בהורמון גדילה עלול להוביל לבעיות רפואיות, אלא גם הפרשת יתר, ולמרות נדירותה, זו עשויה לגרום בגיל ההתבגרות לגדילה מואצת, ובגילי הבגרות להוביל להתפתחות גידולים בבלוטת יותרת המוח ולגדילה מופרזת של איברים מסוימים, למשל שדיים.
.