ניוון מקולרי גילי (נמ"ג) היא מחלת עיניים כרונית מתקדמת שנגרמת על רקע פגיעה ב'מקולה' – אזור מרכז הרשתית שאחראי על הראייה הצלולה והראייה לפרטים, והיא מתבטאת בפגיעה בשדה הראייה והידרדרות הדרגתית במצב הראייה ומהווה את הסיבה הנפוצה ביותר לאובדן חמור של הראייה בקרב מבוגרים מגיל 50 ומעלה. במקרים קשים המחלה אף עלולה להוביל לעיוורון. בישראל חיים לפי הערכות כ-190 אלף איש שסובלים מניוון מקולרי גילי בדרגות חומרה משתנות.

במחקרים רבים נאספו עדויות ולפיהן רקע גנטי הנו גורם סיכון משמעותי לניוון מקולרי גילי, ובשנים האחרונות חוקרים זיהו מספר וריאנטים גנטיים (SNP, קיצור שלSingle Nucleotide Polymorphisms) שקשורים לעלייה בסיכון למחלה, ומוסיפים לחקור היבטים גנטיים במחלה כדי לפצח את המסלולים הביולוגיים שקשורים בהתפתחותה.

לאחרונה מתחדדת ההבנה כי למרות שגנטיקה אינה ניתנת לשליטה או לשינוי, הרי שיש לסמנים הגנטיים שנקשרו למחלה השפעה מרכזית על מועד התפתחות הניוון המקולרי ועל קצב התקדמות המחלה ומדובר באחד מגורמי הסיכון המרכזיים להתפתחות של ניוון מקולרי גילי בגיל המבוגר, ואיתור וריאנטים גנטיים בקרב החולים עשוי לסייע בהתאמת הטיפול שמטרתו מניעה או לכל הפחות עיכוב בהידרדרות הראייה. כיום כבר נמצאים בפיתוח מספר טיפולים שמבוססים על הבנה של השינויים הגנטיים המגבירים את הסיכון לניוון מקולרי גילי.

חשוב להזכיר כי לצד הגנטיקה, מחקרים אפידמיולוגיים זיהו בשנים האחרונות מספר גורמי סיכון נוספים לניוון מקולרי גילי, כשגורם הסיכון המוביל הוא גיל מבוגר (בהתאם להגדרתה – המחלה מאובחנת רק בקרב מבוגרים מגיל 50), ולצידו זוהו גם גורמי סיכון רפואיים וסביבתיים, לרבות תזונה עתירת שומנים מהחי, מדד השמנה (BMI) גבוה, יתר לחץ דם, מחלות לב וכלי דם, שתיית אלכוהול מופרזת, עישון סיגריות וכן חשיפה גבוהה לאור השמש שבחלק מהמחקרים זוהתה כגורם סיכון לניוון מקולרי אך בחלקם לא נמצאה קשורה להתפתחותה. 

זה עובר במשפחה

לפי הערכות, ל-15% עד 20% מהאנשים עם ניוון מקולרי גילי יש לפחות קרוב משפחה אחד מדרגה ראשונה (הורה, אח/חות, ילד/ה) שסובל מהמחלה.

מחקר תאומים שבוצע בארה"ב ופורסם עוד ביולי 1994 בכתב העת JAMA Ophthalmology, אשר כלל תשעה זוגות תאומים זהים, מצא ראיות לכך שחרף השפעות סביבתיות שונות על התפתחות ניוון מקולרי גילי – הרי שניכרת גם השפעה גנטית על התפתחות המחלה אשר עשויה לעבור בתורשה בין הדורות.

חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת מהרווארד פרסמו בפברואר 1997 בכתב העת American Journal of Ophthalmology כי במחקר שבחן ניוון מקולרי בקרב בוגרים מעל גיל 40, לקרובים מדרגה ראשונה של מי שלקו בניוון מקולרי קשה היה סיכון גבוה פי 3 לפתח את המחלה בעצמם.

למעבר בין דורי של ניוון מקולרי גילי עשויה גם להיות השפעה על חומרת המחלה וקצב התקדמותה: מחקר אמריקאי נוסף מאוניברסיטת הרווארד, שפורסם במארס 2005 בכתב העת Archives of Ophthalmology מצא בקרב 840 תאומים, כי תורשה של שינויים גנטיים עשויה להסביר עד 46% מהשונות בחומרת המחלה ועד 71% מהשונות במקרים הקשים של המחלה, שמתבטאים בניוון מקולרי רטוב ובסיבוך מסוג 'אטרופיה גאוגרפית' של ניוון מקולרי יבש.

שינויים גנטיים שנקשרו לניוון מקולרי גילי

עד כה זוהו במחקרים מעל ל-30 גנים אשר וריאנטים (SNP) בהם נקשרו לעלייה בסיכון של ניוון מקולרי גילי, שחלקם עשויים לעבור בתורשה גנטית וחלקם עשויים להתפתח לפתע בדור מסוים ('דה נובו').

באחד המחקרים הגדולים בתחום מארה"ב, שממצאיו פורסמו בפברואר 2016 בכתב העת Nature Genetics – המבוסס על סקירות גנטיות נרחבות בקרב 16,144 חולים בניוון מקולרי גילי ו-17,832 נבדקים בקבוצת ביקורת, זוהו 52 וריאנטים ב-34 גנים שנקשרו בסיכון מוגבר לניוון מקולרי גילי, אם כי לא ברור כיצד חלקם קשורים למנגנונים ביולוגיים שמובילים להתפתחות המחלה והתקדמותה. חלק מהגנים שנמצאו קשורים לניוון מקולרי גילי מקודדים לחלבונים שאחראים בין השאר על מטבוליזם של שומנים בדם, ייצור חלבון הקולגן, תיקון DNA, היקשרות חלבונים והפקת אותות תאיים. עם זאת, המסלול בו נמצאו שינויים גנטיים רבים ביותר הוא מערכת המשלים (Complement System) – מערכת חלבונים בדם המהווים חלק ממערכת החיסון.

על בסיס ממצאים אלה, חוקרים במכון הלאומי לרפואת העין בארה"ב (NEI) ומספר אוניברסיטאות בארה"ב חקרו בהמשך רשתיות שנאספו מנפטרים שתרמו גופם למדע, אשר חלקם אובחנו עם ניוון מקולרי גילי, במטרה לזהות שינויים נוספים לא רק במטען הגנטי העיקרי (DNA), אלא גם בתעתיקים גנטיים מסוג RNA, ודיווחו על ממצאיהם בפברואר 2019 בכתב העת Nature Genetics. החוקרים הסבירו כי מחקר זה מסייע בהבנת האופן שבו הגנטיקה משפיעה על התפתחות ניוון מקולרי גילי – במטרה לפתח בעתיד טיפולים ביולוגיים יעילים המכוונים ספציפית כנגד מנגנוני המחלה, לבלום את המחלה ואף לנסות ולהוביל לריפוי.

במחקרים שעסקו בנושא בולטים שינויים ספציפיים בשני גנים, אשר נקשרו לסיכון מוגבר הן להתפתחות של ניוון מקולרי גילי והן להתקדמות המחלה לשלבים חמורים יותר:

מספר שינויים בגן CHF (קיצור שלComplement Factor H ) הממוקם על גבי כרומוזום 1: חוקרים אמריקאים דיווחו במאמר שפורסם בדצמבר 2017 בכתב העת Investigative Ophthalmology and Visual Science כי הצליחו לזהות שני וריאנטים בגן זה, המסומנים באותיות Y402H ו-rs1410996, אשר מעלים את הסיכון למחלה ואף מעבר לכך: לבעלי הווריאנט הראשון (Y402H) יש סיכון גבוה פי 2.6 להתפתחות המחלה, בהשוואה לחולים ללא וריאנט זה. לפי הערכות ממחקרים, לכ-40% מהמאובחנים עם ניוון מקולרי גילי יש וריאנטים ספציפיים בגן CHF המגבירים את הסיכון ללקות במחלה.

שינוי בגן ARMS2 (שכונה בעבר HTRA1) הממוקם על גבי כרומוזום 10: החוקרים האמריקאים גם זיהו קשר בין הווריאנט המסומן באותיות A69S לבין התפתחות המחלה, וכן זיהו כי הימצאותו מעלה פי 4.1 את הסיכון להתקדמות המחלה לשלב החמור (השלב הרטוב או סיבוך מסוג 'אטרופיה גאוגרפית' בשלב היבש). יש מחקרים שקושרים בין שינויים בגנים נוספים שמצויים על גבי כרומוזום 10 לבין התפתחות ניוון מקולרי.

במחקרים בנושא לא נמצאו עדויות לאינטראקציה כלשהי בין שלושת הווריאנטים הללו, כלומר לסיכון בקרב נשאי אחד הווראנטים לנוכחותו של וריאנט נוסף. יחד עם זאת, במחקר מארה"ב שפורסם עוד בספטמבר 2006 בכתב העת Nature Genetics, נמצא כי לאלו שמזוהים בסריקות גנטיות נרחבות כנשאים של שלוש הווריאנטים גם יחד יש סיכון גבוה פי 250 לפתח ניוון מקולרי גילי, בהשוואה לאנשים ללא שלושת השינויים הללו.

לצד השינויים בשני גנים CHF ו-ARMS2, מחקרים בתחום רומזים כי שינויים בגנים נוספים שנקשרו למחלות עיניים שונות – עשויים אף הם להשתתף בתהליך ההתפתחות וההתקדמות של ניוון מקולרי גילי, לרבות שינויים בגןRDS  שנקשר בהתפתחות המחלה 'רטיניטיס פיגמנטוזה' (מחלת עיניים ניוונית שעוברת בתורשה ועלולה להוביל לעיוורון); בגן TIMP3 שנקשר למחלת SFD (קיצור של Sorsby Fundus Dystrophy) – מחלה נוספת שמבטאת לקות בעין ודומה בביטוייה לניוון מקולרי גילי;  בגן ABCA4 שנקשר למחלת סטרגרדט – מחלת ניוון מקולרי תורשתית הנפוצה ביותר בקרב צעירים; בגן EFEMP1 שנקשר למחלה תורשתית שגורמת להופעת 'דרוזן' בדומה לניוון מקולרי גילי (מחלת ML – קיצור של Malattia Leventinese); בגן VMD2 שנקשר למחלת בסט – מחלת עיניים גנטית נוספת שמאופיינת בניוון המקולה; ובגן ELOVL4 שנקשר אף הוא לאחד הסוגים של מחלת סטרגרדט (סוג 3).

חשוב להבהיר כי איתור וריאנט שנקשר לסיכון מוגבר לניוון מקולרי גילי אינו מעיד בהכרח שהמחלה תפרוץ אצל המטופל, אלא רק כי הוא נמצא בסיכון גבוה יותר להתפתחותה.

הבנת הקשר בין שינויים גנטיים לניוון מקולרי גילי: איך זה עוזר לנו?

בדיקות סקר לאבחון אנשים בסיכון

ההשלכות של זיהוי שינויים שמעלים את הסיכון לניוון מקולרי גילי באוכלוסייה הכללית עדיין שנויות במחלוקת. מעבר לכך, מאחר וההשפעה הגנטית על ניוון מקולרי גילי עדיין אינה מובנית בשלמותה – מאתגר כיום לפתח ערכות לבדיקות דם גנטיות שגרתיות, שיוכלו לזהות בקלות מראש אנשים בסיכון לפתח ניוון מקולרי גילי, וזאת בדומה למחלות נוספות שמקיימות קשרים סבוכים בין גורמי סיכון גנטיים וסביבתיים כמו מחלות לב וכלי דם, סוכרת, אלצהיימר ודיכאון.

בנוסף, נשאלת לאחרונה השאלה האם יש לבצע בדיקות שגרתיות לשינויים גנטיים שנקשרו למחלה – בעיקר בגנים CHF ו-ARMS2 – כדי להציע למי שמזוהים כנשאי השינויים טיפול למניעת ניוון מקולרי גילי באמצעות תוספי תזונה שהוכחו ככאלה שמעכבים את התקדמותה, כשהכוונה בעיקר לתוסף AREDS2 אשר קרוי על שם מחקר אמריקאי שהוכיח את יעילותו - המכיל ויטמינים ונוגדי חמצון ספציפיים. התשובה לשאלה, שנבחנה על ידי חוקרים אמריקאים במאמר דעה שפורסם בינואר 2015 בכתב העת Ophthalmology – נותרה נכון להיום פתוחה.

בדיקות גנטיות למאובחנים

בעידן הרפואה המותאמת אישית – יש רופאים שממליצים לבצע בדיקות גנטיות למאובחנים עם ניוון מקולרי גילי כדי לנסות ולאתר שינויים גנטיים שעשויים להעלות את הסיכון להתקדמות מהירה של המחלה, כדי לזהות חולים שמועדים יותר לעיוורון ולשים אצלם דגש יתר על היענות לטיפול התרופתי.

יחד עם זאת, רוב הארגונים בעולם בתחום רפואת העין אינם ממליצים כיום על ביצוע נרחב של בדיקות גנטיות לניוון מקולרי גילי – בעיקר על רקע המורכבות בתפקיד הגנטיקה בהתפתחות המחלה והתקדמותה.

בנייר עמדה של האיגוד האמריקאי לרפואת העין (AAO) מפברואר 2014 נקבע כי נכון להיום "יש להימנע מבדיקות גנטיות שגרתיות למחלות עיניים עם מורכבות גנטית כמו ניוון מקולרי גילי (וכן סוגים מסוימים של גלאוקומה) עד שטיפול ספציפי או אסטרטגיות טיפוליות יוכיחו יעילות למטופלים עם גנוטיפ ספציפי". לפי עמדת האיגוד, בשלב הנוכחי ביצוע בדיקות גנטיות למטופלים צריך להתבצע במסגרת מחקרים בלבד.

ההתקדמות בפיתוח טיפולים גנטיים לניוון מקולרי גילי תדרוש חשיבה מחדש על הצורך בבדיקות גנטיות למאובחנים במחלה ואף לקרוביהם של חולים במחלה.

פיתוח טיפולים גנטיים בניוון מקולרי גילי

נכון להיום, על פי תובנות שנאספות במחקר הגנטי בניוון מקולרי גילי, יש חשיבות לא רק לזיהוי גורם הסיכון הגנטי למחלה, אלא בעיקר בקביעת המנגנונים והמסלולים שמובילים להתפתחותה והתקדמותה, אשר קשורים לשינויים גנטיים שזוהו. כך, מחקרים כבר זיהו כי הווריאנטים הגנטיים שקשורים למחלה בגן CHF נקשרים גם לשינויים בגנים נוספים שאחראים על ביטוי של פקטורים שונים במערכת המשלים של המערכת החיסונית. כיום מתקדם המחקר הגנטי לצורך הבנת המסלולים המובילים להתפתחות המחלה בקרב נשאי השינויים הגנטיים שהוכחו כקשורים להתפתחותה.

מספר חברות נמצאות כבר היום בשלבי פיתוח של טיפולים גנטיים, שמטרתם "לנטרל" גנים שזוהו כקשורים בהתפתחות והתקדמות של ניוון מקולרי גילי – בניסיון להוביל למניעת המחלה ו/או לריפוי. הטיפולים החדשים מבקשים להשפיע בעיקר על גנים הקשורים בהתפתחות כלי דם פתולוגיים שמאפיינים את השלב הרטוב של ניוון מקולרי גילי וכן גנים שקשורים בפעילות דלקתית בעין שמאיצה את התקדמות המחלה.

התקדמות הטיפול הגנטי ברפואת העיניים בשנים האחרונות מעודדת ביותר: בדצמבר 2017 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לראשונה טיפול גנטי פורץ דרך בתרופה לוקסטורנה (Luxturna), שמיועדת לילדים עם 'רטיניטיס פיגמנטוזה' שנגרמת על רקע שינוי בגן RPE65 ומובילה לניוון הדרגתי של הרשתית עד לעיוורון. התרופה מחדירה לגוף בזריקה חד פעמית לעין גן חדש ותקין של RPE65 על גבי וירוס, באופן שמאפשר מניעת עיוורון וריפוי מהמחלה. בינואר 2020 התרופה אף נכנסה לסל הבריאות הממלכתי בישראל. גם בטיחותם של החיסונים החדשים לקורונה של החברות פייזר ו-BioNTech ומודרנה, שפועלים במנגנון של טיפול גנטי (באמצעות החדרת תעתיק גנטי זמני של נגיף הקורונה לגוף) מעניקה רוח גבית לפיתוחים חדשים בתחום.

אחד הטיפולים הגנטיים לניוון מקולרי גילי תחת מחקר הוא התרופה GEM103, שמפותחת על ידי חברת Gemini Therapeutics ואף זכתה בינואר 2021 באישור מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לפיתוח מזורז. מחקר הפיתוח, שכבר מצוי בתחילתו של השלב השני של ניסויים קליניים, מיועד לנשאי שינויים בגן CHF שנקשרו למחלה. במסגרת הטיפול מוזרק לעין גן CHF תקין, לתאי המקולה, באופן שמאפשר להן לייצר חלבוני CHF תקינים המגנים מפני דלקתיות.

טיפול גנטי נוסף תחת מחקר קרוי GT005 ומפותח על ידי חברת Gyroscope Therapeutics, ואף הוא זכה באישור פיתוח מואץ של מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) בספטמבר 2020. גם טיפול זה מיועד למאובחנים עם שינויים בגן CHF, והוא מחדיר לגוף גן משלים בשם CFI (קיצור של Complement Factor I) אשר דומה בתפקודו לגן CHF, במטרה למנוע דלקתיות וייצור חלבונים CHF תקינים. יתרונו של טיפול זה (GT005) בהשוואה לטיפול הקודם – כי הוא ניתן בזריקה חד פעמית, בהבדל מהטיפול GEM103 שעשוי לדרוש זריקות חוזרות מדי חודש. בכל מקרה, שני הטיפולים נועדו למנוע התקדמות של ניוון מקולרי לשלב הרטוב (אשר דורש הזרקות חודשיות של 'נוגדי VEGF' לעין כדי למנוע התפתחות צמיחת כלי דם פתולוגיים) בקרב נשאי שינויים בגן CHF באמצעות טיפול המכוון ספציפית לגן זה.

בנוסף, נעשה מאמץ מחקרי בפיתוח טיפולים שמטרתם להפחית את ההפעלה של מערכת המשלים בניוון מקולרי גילי בקרב חולים שמזוהים כנשאי שינויים גנטיים שנקשרו למערכת זו, בין השאר על ידי מתן תרופות שחוסמות פעילותם של חלבונים במערכת המשלים שמעורבים במחלה, למשל בתרופות שהוכחו כחוסמות את פעילות החלבון C5 השייך למערכת המשלים כגון סוליריס (Soliris) המכילה את החומר הפעילEculizumab  ומאושרת לטיפול בהמוגלובינוריה לילית התקפית (PNH) ובתסמונת אורמיה המוליטית לא טיפוסית (aHUS) ותרופה נוספת בשם זימורה (Zimura) המכילה את חומר הפעיל ARC1905– שתיהן מצויות נכון לשנת 2021 בשלבים מתקדמים של ניסויים קליניים למאובחנים עם ניוון מקולרי גילי. תרופה נוספת תחת פיתוח המכילה את החומר הפעיל למפליזומאב (Lampalizumab) וחוסמת את פעילות החלבון 'פקטור D' המהווה אף הוא חלק ממערכת המשלים, וכן מפותחת תרופה המכילה את החומר הפעיל APL-2 שחוסמת את פעילות חלבון C3 המהווה חלק ממערכת המשלים. באפריל 2017 דיווחו חוקרים מהולנד בכתב העת Molecular Immunology כי התקדמות המחקר על ההשפעות הגנטיות בניוון מקולרי גילי תוכל לאפשר להתאים טיפולים בתרופות שחוסמות את פעילותם של חלבונים שפועלים באופן משובש במערכת המשלים באופן ייעודי למטופלים שמזוהים עם שינויים גנטיים שמשליכים על פעילות חריגה במערכת זו.

בדיקות או טיפולי PGD לקראת הריון

באשר לאיתור שינויים גנטיים במסגרת תהליך כניסה להיריון או לצורך טיפולי PGD – מיון גנטי טרום השרשתי להולדה של עוברים בריאים במשפחות שאובחנו בהן מקרים של ניוון מקולרי גילי – הרי בשנים האחרונות קיים שיח אתי ער בדבר החשיבות של ביצוע טיפולי PGD לניוון מקולרי גילי, שכן מדובר במחלה שעשויה להתפתח בגיל המבוגר בלבד, ולא בילדות, ורק חלק מהגורמים למחלה גנטיים, בעוד שאחרים סביבתיים, וקיימת דילמה האם יהיה זה אתי לחשוף נשים לטיפולי הפריה חוץ גופית על סיכוניהן לאישה ולעובר – רק כדי להביא לעולם עובר ללא שינוי גנטי שמעלה את הסיכון למחלה.

בינתיים: נצמדים להמלצות   

בעוד שהתובנות על ההשפעות הגנטיות על ניוון מקולרי גילי מוסיפות להתברר, ולצד מחקרים שמתוכננים ומבוצעים במטרה לפתח טיפולים גנטיים למחלה – נכון להיום מומלץ לכל מי שאובחנו במשפחתו הביולוגית חולים בניוון מקולרי גילי להקפיד על בדיקות שגרתיות אצל רופא העיניים. המלצה הבסיסית כיום בתחום רפואת העיניים היא לפנות לרופא עיניים בכל מקרה של תסמינים שמעידים על הפרעה אפשרית בראייה או לצורך בדיקה שגרתית החל מגיל 50.

כמו כן, חשוב להקפיד על אורח חיים בריא, הכולל פעילות גופנית סדירה, תזונה בריאה ומאוזנת וגמילה מעישון – שעשויים לתרום למניעה של ניוון מקולרי גילי.

עוד על חיים בריאים עם ניוון מקולרי גילי

פרופ' איתי חוברס הוא מנהל המערך לרפואת עיניים במרכז הרפואי-אוניברסיטאי הדסה ומנהל קהילת ניוון מקולרי ב׳כמוני׳

עדכון אחרון: אוקטובר 2021