מחלות סרטן מסוגים שונים נקשרו ברבות השנים הן בגורמי סיכון סביבתיים והן בגורמים גנטיים, לרבות קיומן של מוטציות גנטיות שזוהו במחקרים ככאלו המעלות את הסיכון לסוגים מסוימים של סרטן. מוטציות אלה פתחו פתח לשדה מחקרי וטיפולי חדש שזכה בקהילה הרפואית והמדעית לשם 'אונקוגנטיקה' – איתור גורמי סיכון גנטיים תורשתיים לתחלואה בסרטן.

בדיקות דם לאיתור המוטציות הגנטיות, שהפכו זמינות בשנים האחרונות, מומלצות בין השאר לקרובי משפחה של אנשים שחלו בסרטן, כדי לברר על נטייה גנטית מולדת למחלה שעשויה להצריך בדיקות מעקב לאיתור מוקדם בתכיפות גבוהה יותר מאלו המומלצות לאוכלוסייה הכללית. בנוסף, הבדיקות מומלצות לצורך ביצוע טיפולי השרשה חוץ גופית (PGD) לנשים בפריון שחלו בסרטן או עם סרטן במשפחה הקרובה, כדי לזהות קיומה של מוטציה ולבצע טיפולי הפריה בטכנולוגיה מתקדמת זו לשם הולדת צאצאים שאינם נשאי המוטציה.

הנחיות חדשות שמתפרסמות עתה מטעם המכון לאיכות ברפואה בהסתדרות הרפואית, קובעות מתי מומלץ לבצע בדיקות למוטציות גנטיות, במטרה לייצר קווים מנחים ברורים בנושא שעדיין אינו מוסדר דיו.

המודעות לבדיקות גנטיות גדלה באחרונה באופן משמעותי הודות ל'אפקט אנג'לינה' – כשהשחקנית ויוצרת הסרטים אנג'לינה ג'ולי עברה בשנת 2013 ניתוח לכריתת השדיים וכעבור שנתיים עברה גם ניתוח להסרת השחלות, לאחר שאובחנה עם מוטציה בגן BRCA1 המעלה את הסיכון לסוגי סרטן אלה.

בנוסף, כיום הטיפול התרופתי לחולי סרטן עובר תמורות מעולם האונקוגנטיקה, וחלק מהתרופות מיועדות ספציפית לחולי סרטן נשאי מוטציות גנטיות תורשתיות. כך, למשל, בתחילת 2017 נכנסה לסל הבריאות תרופה חדשה לסרטן השחלות מקבוצת 'מעכבי PARP' המיועדת לנשאיות של המוטציה האשכנזית – דהיינו שלוש מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 המעלות את הסיכון למחלה. כיום גם לנשאים של תסמונת לינץ' (Lynch type II) – תסמונת הקשורה בסיכון מוגבר לסרטן המעי הגס, סרטן השחלות, סרטן הרחם, סרטן הקיבה וסרטן בדרכי השתן – מותאם טיפול תרופתי בשיטות של אימונותרפיה שהוכח יעיל עבורם.

המודעות לבדיקות גנטיות גדלה באחרונה באופן משמעותי הודות ל'אפקט אנג'לינה' (צילום: Shutterstock)

במסמך ההנחיות נטען כי בישראל, על רקע העלייה במודעות, תורי ההמתנה לייעוץ גנטי הקשור בסיכון לתחלואה בסרטן מתארכים, כשרבים מהפונים למכונים הגנטיים בנושא כלל אינם נמצאים בסיכון מוגבר למחלה, ואילו אחרים המצויים בסיכון מוגבר אינם מקבלים מענה בזמן הולם.

כיום המכונים הגנטיים גם מבצעים פאנלים נפרדים וחופפים לנוכחות מוטציות גנטיות, גם כשיש חפיפה בין התסמונות השונות. כך, למשל, למרות שסרטן הלבלב וסרטן השחלה עשויים להתפתח הן על רקע מוטציות בגנים BRCA1 ו/או BRCA2 ("המוטציה האשכנזית") והן על רקע המוטציות הקשורות בתסמונת לינץ', הבדיקות למוטציות אלה מבוצעות בשני פאנלים נפרדים.

לפי ההנחיות החדשות, מומלץ להציע בדיקות גנטיות למטופלים להם מוערך על פי אומדנים רפואיים סיכון גבוה מ-10% לנשאות של מוטציות בגנים המוגדרים כ"בעלי חדירות בינונית/גבוהה", ורק במידה שהמידע אודות נשאות של מוטציה עשויה להשפיע על המעקב הרפואי המומלץ, על הטיפול הנדרש או על ביצוע אבחון טרום לידתי (PGD).

בשלב הראשון מומלץ לבצע בדיקה אחת למכלול מוטציות גנטיות שכיחות באוכלוסייה, עקב החפיפה בין תסמונות הסרטן השונות, בדיקה המכסה מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 ("המוטציה האשכנזית") וכן בגנים MMR, MUTYH ו-CHEK2. אם יש חשד ממוקד רק למוטציה מסוימת בגן אחד, ניתן להסתפק בבדיקה בודדת לאותה מוטציה.

ההנחיות החדשות קובעות קריטריונים ייחודיים לביצוע בדיקות למוטציות גנטיות ספציפיות:

המוטציה האשכנזית

המוטציה האשכנזית היא אוסף של שלוש מוטציות בגנים BRCA1 (שתי מוטציות) ו-BRCA2 (מוטציה שלישית). המוטציות מופיעות בקרב 80% מהמשפחות שמאובחנות עם סרטן שד ושחלה משפחתי ובקרב 40% מהמשפחות עם סרטן שד משפחתי בלבד. כמו כן, הן מזוהות בבדיקות דם בקרב 2.5% מהנשים היהודיות ממוצא אשכנזי, בהשוואה ל-0.3% מכלל הנשים בישראל.

נשאית של אחת משתי המוטציות בגן BRCA1 נמצאת בסיכון של 50% עד 84% לפתח סרטן השד - פי 7 יותר מהסיכון באוכלוסייה הכללית, וכן בסיכון של 20% עד 50% לפתח סרטן השחלות - פי 30 יותר מהאוכלוסייה הכללית. גם לנשאיות המוטציה בגן BRCA2 סיכון דומה של 50% עד 70% לסרטן השד ו-11% עד 59% לסרטן השחלות.

לפי ההנחיות החדשות, הבדיקות למוטציה האשכנזית (לשלוש המוטציות) מומלצות במצבים הבאים:

- אישה ממוצא אשכנזי שחלתה בסרטן השד או סרטן הלבלב בכל גיל.

- כל אישה שחלתה בסרטן השחלות.

- אישה שחלתה בסרטן השד שאינה ממוצא אשכנזי שאובחנה מתחת לגיל 50 או עם סרטן מסוג 'טריפל גנטיב' שאובחנה לפני גיל 60, או עם סרטן שד דו צידי או כשעל פי חישוב מתמטי הנסמך על הנחיות בינלאומיות, סיכוייה לנשאות אחת המוטציות מסוג "המוטציה האשכנזית" גבוהים מ-10%.

- כל גבר שלקה בסרטן השד, ללא קשר למוצאו.

- חולה בסרטן הערמונית עם מדד גליסון מעל 7 נקודות, כשאחד או יותר מקרובי משפחתו מדרגה ראשונה או שנייה חלה בסרטן השחלות, סרטן הלבלב או סרטן שד בגיל צעיר (לפני גיל 50).

- חולה בסרטן לבלב בכל מוצא, כשאחד או יותר מקרובי משפחתו מדרגה ראשונה או שנייה חלה בסרטן השחלות, סרטן הלבלב או סרטן שד בגיל צעיר (לפני גיל 50).

- אדם בריא עם סיפור משפחתי של סרטן שמוערך כי יש מעל ל-10% סיכוי לנשאות אחת המוטציות מסוג "המוטציה האשכנזית".

מוטציות גנטיות הקשורות לתסמונת לינץ'

תסמונת לינץ' היא תסמונת המעלה את הסיכון לחלות בסרטן מסוגים שונים, שמיוחסות לה מוטציות בגנים המסומנים באותיות MSH2, MSH6 ו-MLH. בדיקה ספציפית לנוכחות מוטציות בגנים אלה מומלצת לפי ההנחיות החדשות במצבים הבאים:

- חולה בסרטן מעי גס או סרטן הרחם שמוערך כי יש מעל ל-10% סיכוי לנשאות אחת המוטציות.

- חולה בסרטן רחם שלקתה במחלה לפני גיל 50.

מוטציה בגן MUTYH

מוטציה בגן MUTYH היא מוטציה שמעלה את הסיכון לסרטן המעי הגס, פוליפים במעי הגס והתריסריון וכן יש עבודות מצומצמות שמעידות כי נשאותה מעלה את הסיכון גם לסוגי סרטן אחרים, לרבות סרטן השחלות, סרטן הרחם וסרטן שלפוחית השתן. בשנת 2011 זוהה על ידי חוקרים ישראלים כי שכיחות המוטציה גבוהה יותר בקרב יהודי צפון אפריקה.

בדיקה ספציפית לנוכחות המוטציה מומלצת לפי ההנחיות החדשות במצבים הבאים:

- אנשים ממוצא צפון אפריקאי עם סרטן המעי ומעל ל-10 גידולים שפירים מסוג 'אדנומות' או עם מעל 15 אדנומות (גם ללא סרטן). 

תסמונות סרטן נדירות

בדיקות למוטציות ספציפיות לסרטן מומלצות גם לחולים המוגדרים עם תסמונת סרטן נדירה, כשידוע על מוטציה נפוצה בקבוצה אתנית לה הוא משתייך או כשהוכחו מוטציות גנטיות נוספות מעבר לאלו שנמנו כאן שגורמות לתסמונת. בין תסמונות הסרטן הנדירות נכללות:

-תסמונת קאודן: תסמונת נדירה המתבטאת בריבוי גידולי שפירים באזורים שונים, לרבות מערכת העיכול, העור, מערכת העצבים, העיניים, מערכת המין והשתן, בלוטת התריס, סרטן שחלה וסרטן שד בגיל צעיר' שנובעת ממוטציה מורשת בגן PTEN.

-תסמונת לי פראומני (Li Fraumeni Syndrome ובקיצור LFS) – תסמונת תורשתית נדירה שמגדילה את הסיכון ללקות בסרטן במהלך החיים, כבר החל מהילדות, לרבות סרטן שד, סרטן כליה, לוקמיה וסרקומה.

בין המוטציות הגנטיות המופיעות בקרב אנשים עם תסמונת סרטן נדירה נכללות מוטציות בגנים המסומנים באותיות RAD51C, RAD51D, BRIP1, BARD1, NBN, ATM, PALB2 וכן BMPR1A אצל ילדים.

בדיקות ריצוף למוטציות גנטיות

מאחר והבדיקות למוטציות ספציפיות אינן מרצפות את הגן כולו, אלא מנסות לאתר רק מוטציה מסוימת, בהנחיות החדשות נקבע כי אם לא אותרו מוטציות ספציפיות נפוצות בגנים - ועדיין החשד לנוכחות של מוטציה גבוה מ-10% - מומלץ לבצע בדיקת ריצוף לגן (ריצוף עמוק של פאנל גנטי) ובדיקת חסרים בגנים חשודים.

כך, ריצוף של הגנים BRCA1 ו-BRCA2 מומלץ לאותם אנשים שהומלץ להם בדיקה לאיתור מוטציות ספציפיות בגן, במידה וכאלה לא זוהו בבדיקות הספציפיות. בהתאמה גם ישנן המלצות לריצוף הגנים המעורבים בתסמונת לינץ'.

בדיקות לריצוף לגן MUTYH מומלצות במקרים של שלילת מוטציות גנטיות נפוצות בגנים אלה, כשקיימים אחד המצבים הבאים: מעל ל-20 אדנומות (גידולים שפירים) במעי הגס; מעל ל-15 אדנומות וסרטן המעי שאובחן אצל קרוב משפחה מדרגה ראשונה; מעל ל-15 אדנומות במערכת העיכול ומטופל שהוריו הם קרובי משפחה (באוכלוסיות מיעוטים); סרטן המעי הגס ומעל ל-10 אדנומות במעי; גידול דסמואיד (סוג של גידול שפיר); גידול ממאיר של הכבד מסוג '/הפטובלסטומה'.

כמו כן, בדיקת ריצוף לגן TP53 מומלצת לחולי סרטן שמאובחנים לפי קריטריונים רפואיים ב'תסמונת לי פראומני' (LFS). לחולים עם תסמונות סרטן נדירות אחרות מומלץ על בדיקות ריצוף נוספות, במידה ולא אותרו אצלם מוטציות גנטיות בבדיקות הספציפיות.

ההנחיות נכתבו על ידי ד"ר יעל גולדברג, סגנית מנהלת המכון לגנטיקה בבית החולים בילינסון וד"ר רינת ברנשטין-מולכו, רופאה בכירה במערך האונקולוגי בבית החולים איכילוב, ונוסחו על ידי צוות היגוי שכלל שישה רופאים בכירים מטעם המכון לאיכות ברפואה בהסתדרות הרפואית. בהנחיות נקבע כי המכונים הגנטיים יבצעו איסוף נתונים על תוצאות הבדיקות, ובהתאם לממצאים יחליטו על מדיניות חדשה תוך שנתיים.

להנחיות המלאות