סרטן השד הוא הגידול הסרטני השכיח ביותר בקרב נשים. למרות שבעשורים האחרונים חל שיפור משמעותי באחוזי ההחלמה מהמחלה, ומעל ל-90% המטופלות מוגדרות בחלוף חמש שנים מהאבחנה כמחלימות – עד 30% מהנשים עם סרטן השד מתמודדות עם חזרה של המחלה באתר מרוחק ועם התפתחות של סרטן שד גרורתי.

גרורות מקומיות של סרטן השד הן אלו שמתפשטות לבלוטות הלימפה בסמוך לשד, ואילו גרורות אזוריות ומרוחקות מתפתחות בעיקר בעצמות, הריאות, העור, הכבד והמוח.

בישראל, מודעות גוברת לסרטן השד ולצורך בבדיקות ביתיות ובביצוע בדיקות ממוגרפיה קבועות לאיתור מוקדם של המחלה הובילה עם השנים לירידה בשיעור הנשים שמאובחנות עם סרטן השד גרורתי, ולפי נתוני משרד הבריאות, שיעור זה עמד על 3% מהחולות החדשות בשנת 2019, בהשוואה ל-3.6% בשנת 2005.

באופן מסורתי, הטיפול בסרטן שד גרורתי מלווה בהנחה שמאפיינים ביולוגיים של הגידול הראשוני בשד נותרים גם בסרטן הגרורתי, אולם ממצאים חדשים יותר מאתגרים הנחת יסוד זו. הטיפולים לסרטן שד ראשוני מאפשרים כיום ברוב המכריע של המקרים החלמה, ואילו בסרטן שד גרורתי סיכויי ההחלמה נמוכים משמעותית – מה שמרמז על הבדלים ביולוגיים בין שני שלבי מחלה אלה.

לדברי ד"ר איילת שי, מנהלת היחידה לגידולי שד במרכז האונקולוגי ע"ש פישמן במרכז הרפואי רמב"ם, בשנים האחרונות מתחדדת ההבנה כי ניתן להעלות את הצלחות הטיפולים בסרטן שד גרורתי על ידי הבנה טובה יותר של המאפיינים הביולוגיים של המחלה הגרורתית. לאחר עשור של התקדמות משמעותית באפיון הגנום של גידולי סרטן שד ראשוניים, לאחרונה מתרבים הגילויים על מאפיינים גנטיים ייחודיים של גידולי סרטן שד גרורתי – שמאפשרים להתאים ולפתח טיפולים ביולוגיים המכוונים אישית לאותם סמנים גנטיים, בשאיפה לשפר את סיכויי החלמה.

מחקרים על סרטן שד חוזר כבר הדגימו כי הגידולים הסרטנים עוברים התפתחות תאית ומולקולרית משמעותית בחלוף הזמן, באופן שמוביל למאפיינים ביולוגים שונים בסרטן הגרורתי החוזר בהשוואה לסרטן הראשוני. כך, אין בהכרח הלימה במאפייני הימצאותם של קולטנים חיוביים להורמונים אסטרוגן (ER+) ופרוגסטרון (PR+) ובקיומו של ביטוי חיובי לחלבון HER-2 בין סרטן השד המקורי לבין תצורתו הגרורתית החוזרת. בכחמישית עד רבע מהחולות, מאפיינים אלה שונים משתנים בין הסרטן הראשוני לגרורתי. מעבר לכך, בעוד שמוטציות גנטיות רבות שמזוהות בגנום של גידולים ראשוניים של סרטן השד מאובחנות גם בסרטן גרורתי חוזר – הרי שגידולי סרטן שד גרורתי לרוב נושאים גם מוטציות גנטיות חדשות מעבר לאלו שתועדו בסרטן הראשוני, שעשויות להיות להן השלכות משמעותיות על הטיפול במחלה.

עיקר המחקרים בתחום המוטציות הגנטיות שמאפיינות גידולים סרטניים בשד עד כה התמקדו בשינויים גנטיים בגידולים ראשונים, ובעיקר בהתפתחות מוטציות גנומיות בגנים של הגידול הסרטני המסומנות באותיות TP53, PIK3CA, GATA3, MAP3K1, AKT1 ו-CBFB; הגברה/ העצמת שכפול (אמפליפיקציה) בחלבונים-גנים של הגידול HER-2 ובחלבונים נוספים: MYC, FGFR1 ו-FGFR3/4; מחיקה של הגנים בגידול מסוג PTEN, RB1 ו-CDKN2A/B; וכן מוטציה גנטית מסוג Germline בגנים BRCA1/2 אצל החולות עצמן. מידע זה הוביל להתפתחות טיפולים ביולוגיים המכוונים באופן ספציפי למוטציות אלה, אשר ביכולתן לשפר את אחוזי ההחלמה (פרוגנוזה).

בשנים האחרונות מפותחים טיפולים ביולוגיים שמכוונים למוטציות של סרטן שד גרורתי, ובמוטציות אלה והטיפולים שפותחו להתמודד עמן עוסקת כתבה זו.

יש לציין כי מנעד השינויים הגנטיים הידועים כיום בסרטן שד גרורתי אינו נרחב, ונכון להיום – עדיין רוב המאובחנות עם סרטן שד גרורתי לא מזוהות עם מוטציות או סמנים גנטיים ספציפיים מבין אלו שיש טיפולים רפואיים שפותחו כנגדם או נמצאים בשלבי פיתוח. אי לכך, ההנחה הרווחת כי ישנם שינויים גנטיים נוספים שטרם זוהו וצפויים להתגלות בעתיד.

כתבה זו מעדכנת על מוטציות גנטיות שניתן לזהות בסרטן שד גרורתי והטיפולים המיועדים כנגדן. חשוב לציין כי מעבר למוטציות הגנטיות בתאי הגידולים הסרטניים שמפורטות בכתבה זו, ישנן גם מוטציות גנטיות מולדות שמעלות את הסיכון לסרטן השד – שהמוכרת בהן היא "המוטציה האשכנזית" – שם כולל למוטציות ספציפיות בגנים BRCA1 ו-BRCA2. מוטציות אלה אינן מפורטות בכתבה הנוכחית, אך יש להזכיר כי יש כיום כבר טיפולים בתרופות ביולוגיות שהוכחו יעילות בעיקר לנשאיות מוטציות מולדות מסוימות, למשל הטיפול בתרופות מקבוצת 'מעכבי PARP' שהוכח כיעיל לנשאיות המוטציה האשכנזית עם סרטן השד והשחלות וגם גידולים נוספים כמו סרטן הלבלב.

איך בודקים מוטציות גנטיות בסרטן שד גרורתי?

כיום מקובל כי כל מאובחנת עם סרטן שד גרורתי עוברת בדיקת ביופסיית שד להוצאת רקמה של הגידול והגרורה, וזו נשלחת למעבדה פתולוגית ועוברת בדיקה מקיפה לאפיון מוטציות ושינויים גנטיים.

סל הבריאות הממלכתי בישראל כולל בדיקות פרופיל גנומי מקיף לרקמת הגידול לצורך התאמת הטיפול לנשים עם סרטן שד מסוג טריפל נגטיב גרורתי ובדיקת PD-L1 שלילית בדגימת הגידול.

מעבר לכך, ביופסיות של נשים עם סרטן שד גרורתי עוברות אנליזה מעבדתית לאיתור מוטציות ספציפיות שידוע כיום על טיפולים תרופתיים ביולוגיים שמכוונים כנגדן הכלולים בסל הבריאות, למשל המוטציות בגנים ESR1 ו-PIK3CA שיפורטו להלן.

ביופסיית שד – מאפשרת הוצאת רקמה גידולית לבדיקה גנומית מקיפה או בדיקות למוטציות ספציפיות (צילום: Shutterstock)

מוטציות אופייניות לסרטן שד הורמונאלי

כ-70% עד 80% מכלל גידולי סרטן השד מאובחנים עם קולטנים להורמונים אסטרוגן (ER+) ו/או פרוגסטרון (PR+), ולמטופלות עם גידולים אלה מיועדים הטיפולים ההורמונאליים לסרטן השד, הכוללים לרוב גם טיפול מניעתי ממושך למשך חמש עד עשר שנים לאחר הניתוח להוצאת הגידול – למניעת הישנות סרטן השד.

עם זאת, ישנן חולות עם סרטן שד הורמונאלי שמתקשות להתמיד בטיפולים המניעתיים עקב תופעות לוואי מאתגרות, ובוחרות להפסיק את הטיפולים. כמו כן, יש מצבים שבהם מתפתחת עם הזמן עמידות לטיפולים ההורמונאליים, והגידול הסרטני עלול לחזור בתצורה גרורתית, ולעתים אף נושא עמו מאפיינים גנטיים ייחודיים שלא הופיעו בגידול הסרטני המקורי בשד.

ESR1

המוטציה ESR1 היא אחת המוטציות שניתן לזהות בגידולי סרטן שד הורמונאלי גרורתי.

שכיחות: לפי מחקרים, מוטציות בגן ESR1 מאפיינות בעיקר מאובחנות עם סרטן שד הורמונאלי – חיובי לקולטנים להורמונים, ומופיעות אצל כ-20% עד 40% מאלו שמותאם להן טיפול בתרופות מקבוצת 'מעכבי ארומטאז'', והן נוטות לגרום לעמידות לטיפולים תרופתיים אלה ולכן נחשבות למסוכנות להתקדמות הגידול הסרטני לשלב גרורתי.

במחקר אמריקאי שפורסם באוגוסט 2022 בכתב העת JNCI Cancer Spectrum השייך למכון הלאומי לסרטן בארה"ב (NCI), נמצא כי המוטציה מאפיינת 13.2% מהגידולים של סרטן שד הורמונאלי גרורתי, בהשוואה ל-2.5% בלבד מהגידולים של סרטן שד הורמונאלי ראשוני. חוקרים מהמרכז הרפואי שיבא מצאו בפברואר 2020 בכתב העת Breast Cancer Research כי שכיחות המוטציות מסוג ESR1 היא כ-12% בגידולים חדשים שאובחנו מסוג סרטן שד גרורתי ו-18% בגידולי סרטן שד גרורתי מתקדמים. 

טיפולים ייעודיים: בשנים האחרונות פותח טיפול תרופתי המכוון למוטציה מסוג ESR1, אשר הוכיח יעילות בשיפור סיכויי ההחלמה מסרטן שד גרורתי למאובחנות עם המוטציה.

בינואר 2023 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את התרופה 'אורסרדו' (Orserdu) המכילה את החומר הפעיל 'אלססטרנט' (Elacestrant) לנשים לאחר גיל המעבר וכן לגברים עם סרטן שד גרורתי או מתקדם הורמונאלי חיובי להורמון האסטרוגן (ER+) ושלילי לביטוי יתר של החלבון HER-2, כקו טיפול שני לאחר התקדמות המחלה תחת טיפול הורמונאלי.

התרופה פועלת במנגנון שמשלב פעולות של תרופות אנטי הורמונאליות שונות לצורך השפעה על קולטנים לאסטרוגן המצויים על גבי הגידול הסרטני: תוך היקשרות לקולטנים והפיכתם ללא פעילים במנגנון הקרוי  SERM(קיצור של Selective Estrogen Receptor Modulator), כמו התרופה 'טמוקסיפן', ותוך מניעת העברת אותות על ידי הקולטנים במנגנון הקרוי SERD (קיצור של Selective Estrogen Receptor Degrader), כמו התרופה 'פסלודקס'. התרופה גם מצליחה לעבור את מחסום הדם-מוח, ועל כן יעילה כנגד גרורות מוחיות של גידולים בסרטן השד.

האישור ל'אורסרדו' ניתן בעקבות ממצאי מחקר Emerald בקרב 478 נשים לאחר גיל המעבר וגברים שאובחנו עם סרטן שד גרורתי הורמונאלי שלילי לחלבון Her-2, מתוכן 228 שזוהו עם המוטציה ESR1, אצלן נמצא כי הטיפול בתרופה עיכב באופן משמעותי את התקדמות המחלה, בהשוואה לטיפול הורמונאלי מקובל בתרופה 'פסלודקס' (המכילה את החומר הפעיל פולווסטרנט) או באחת התרופות מקבוצת 'מעכבי ארומטאז'.

התרופה נלקחת בכדורים אחת ליום במינון מומלץ של 345 מ"ג.

נכון לשנת 2024, התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות כאב שלד-שריר, הפרעות במערכת העיכול, רמות גבוהות של שומנים בדם, רמות המוגלובין נמוכות, הפרעות בתפקודי כבד, ירידה בנתרן, ירידה בתיאבון, כאבי ראש, כאבי בטן וגלי חום.

מספר חברות תרופות מפתחות בימים אלה תרופות נוספות המיועדות לחולות סרטן שד גרורתי עם מוטציה בגן ESR1, ובין השאר גם נחקרת יעילותן של חלק מהתרופות הביולוגיות מקבוצת מעכבי CDK4/6, וכן תרופות המכילות חומרים פעילים חדשים.

PIK3CA

מוטציות בגן PIK3CA גורמות לפעילות יתר של האנזים PI3K, באופן שמוביל להאצת השגשוג של תאי סרטן. מוטציות אלה ניתנות לאבחון בסוגים שונים של סרטן, לרבות סרטן הריאה, סרטן השחלות, סרטן המעי הגס והחלחולת, סרטן הקיבה, סרטן המוח וכן בסרטן השד, גם בשלב הגרורתי.

שכיחות: מחקר מגרמניה שבחן 1,123 דגימות של סרטן שד, שממצאיו פורסמו באוקטובר 2022 בכתב העת Breast Cancer Research & Treatment זיהה כי כרבע מתוכם (26.7%) הכילו מוטציות בגן PIK3CA, ואלו הופיעו בעיקר בגידולים חיוביים לקולטנים להורמונים ושליליים לביטוי יתר של החלבון HER-2 (31.4%). לפי הערכות, מוטציות אלה מופיעות בקרב כ-40% מהנשים עם סרטן שד גרורתי, וקשורות בפגיעה בשיעורי ההחלמה (פרוגנוזה). חוקרים מצרפת וצ'כיה דיווחו בפברואר 2012 בכתב העת Breast Cancer Research כי במחקר שנערך בקרב 452 חולות עם סרטן שד גרורתי, המוטציה זוהתה בגידולים של 12.5% מהחולות עם סרטן שד טריפל נגטיב עד 41.1% מהחולות עם סרטן שד חיובי לקולטנים להורמונים.

טיפולים ייעודיים: בשנים האחרונות פותחו מספר תרופות ביולוגיות לסרטן השד שמעכבות את האנזים Pi3K המיועדות לנשים שאובחנו עם מוטציות אלה.

התרופה הראשונה שאושרה במנגנון זה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) במאי 2019 היא 'פיקריי' (Piqray) המכילה את החומר הפעיל 'אלפליסיב' (Alpelisib). התרופה אושרה בשילוב עם טיפול הורמונלי לסרטן השד בתרופה 'פסלודקס' (פולווסטרנט), והיא מיועדת כקו טיפול מתקדם לנשים עם סרטן שד לאחר גיל המעבר וכן לגברים עם סרטן השד, כשהסרטן מאופיין בקולטנים חיוביים להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון אולם ללא ביטוי יתר של חלבון HER-2, בסרטן מתקדם או גרורתי עם מוטציות בגן PIK3CA, ומציג התקדמות חרף טיפולים הורמונאליים.

התרופה אושרה על סמך מחקר SOLAR-1 שנמצא כי בקרב 572 נשים וגברים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד הורמונאלי ושלילי לביטוי יתר של חלבון HER-2, ונמצא כי כשסרטן השד נשא את המוטציה המדוברת והתקדם תחת טיפול במעכבי ארומטאז', הטיפול ב'פיקריי' בשילוב 'פסלודקס' האריך פי 2 את משך הזמן ההישרדות ללא התקדמות המחלה (מחציון של 5.7 חודשים ל-11 חודשים).

התרופה ניתנת בכדורים במינון התחלתי מומלץ של 300 מ"ג ביום (2 כדורים במינון 150 מ"ג ביום) ובהמשך מבוצעת ירידה מדורגת במינון ל-250 מ"ג ביום ול-200 מ"ג ביום, והיא ניתנת יחד עם זריקת 'פסלודקס' לשריר בימים ה-1, 15 ו-29 לטיפול, ובהמשך אחת לחודש.

התרופה כלולה בישראל בסל הבריאות הממלכתי נכון לשנת 2024 למאובחנות עם סרטן שד גרורתי וגרורות בכבד או בריאה, כשזוהתה המוטציה בגן PIK3CA ומחלתן התקדמה לאחר טיפול הורמונאלי.

התרופה גורמת לכל המטופלות לעליה ברמת הסוכר בדם ועלולה לגרום לסוכרת, והיא אינה מומלצת למאובחנות עם סוכרת שמטופלות באינסולין בגלל חשש מסיבוכים מסכני חיים. בנוסף, התרופה עלולה לגרום לרגישות יתר, שלשולים ובחילות, פריחה, עייפות, ירידה בתיאבון וירידה במשקל. מחקר ישראלי שבוצע במרכז הרפואי רמב"ם ובמרכז הרפואי שיבא ופורסם בפברואר 2023 בכתב העת Biologics – Target & Therapy הציע שטיפול אינטנסיבי לשליטה על רמת הסוכר והאינסולין מאפשר טיפול רציף יחסית בתרופה, וייתכן שמשפר את יעילותה.

בנובמבר 2023 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי את התרופה 'טרוקאפ' (Truqap) המכילה את החומר הפעיל 'קאפיבסרטיב' (Capivasertib) המיועדת אף היא לחולות עם סרטן שד הורמונאלי וללא ביטוי יתר לחלבון HER-2 עם מוטציה בגן PIK3CA, וכן עם מוטציות נוספות (קראו בהמשך הכתבה).

תרופה ניתנת בטבליות פעמיים ביום, למשך ארבעה ימים, ובהמשך הפסקה של שלושה ימים, בשילוב עם טיפול הורמונלי לסרטן השד ב'פסלודקס' (פולווסטרנט).

תרופה זו אושרה על בסיס מחקר CAPItello-291, בקרב 708 נשים וגברים עם סרטן שד מקומי מתקדם או גרורתי הורמונאלי ושלילי לביטוי יתר של חלבון HER-2, ונמצא כי כשהגידולים הסרטניים נשאו את המוטציה הזו וכן מוטציות נוספות בגנים AKT1 ו-PTEN, והתקדמו חרף טיפולים בתרופות מקבוצת 'מעכבי ארומטאז', התרופה סייעה להאט את קצב התקדמות המחלה באופן משמעותי. 

נכון לשנת 2024, תרופה זו אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

התרופה עלולה לגרום לשלשולים, סיבוכים עוריים, עלייה ברמות הסוכר בדם, ירידה ברמות הלימפוציטים וההמוגלובין בדם, בחילות, עייפות, עלייה בשומני הדם מסוג טריגליצרידים, עלייה בקריאטינין והקאות.

AKT1

מוטציות בגן AKT1 הן מוטציות נדירות יחסית בגידולים סרטניים המשפיעות על האנזים AKT1, אשר יחד עם האנזים PIK3 שהוזכר מקודם מווסתים במסלולים ביולוגיים משותפים את השגשוג של תאים ממאירים.

שכיחות: לפי מחקרים, מוטציות אלה מופיעות בכ-2% עד 7% מהגידולים מסוג סרטן השד, ועשויה להופיע גם בסרטן שד גרורתי, וכן מתועדת בגידולי סרטן הרחם, סרטן הערמונית וסרטן שלפוחית השתן.

שיעורים גבוהים יחסית של המוטציה מתועדים בקרב נשים ממוצא אסייתי, ובמחקר מיפן שפורסם באוקטובר 2021 בכתב העת BMC Cancer היא תועדה בקרב 7.4% מתוך מדגם של נשים אסייתיות עם סרטן השד וסרטן הרחם. אחת המוטציות הבולטות בגן זה מסומנת באותיות E17K אשר פוגעת בקישור של שומנים לאנזים AKT1 וכך משבשת את מנגנון האיתות של האנזים.

טיפולים ייעודיים: בנובמבר 2023 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את התרופה 'טרוקאפ' שהוזכרה מקודם, אשר מכוונת גם לאנזים AKT1 ומיועדת גם לחולות עם גידולים שנושאים גם מוטציות בגן AKT1. כאמור, נכון לשנת 2024 תרופה זו אינה כלולה בישראל בסל הבריאות הממלכתי.

PTEN

מוטציות בגן PTEN בגידולי סרטן שד הן מוטציות נדירות יחסית PTEN, שפוגעות ברמות האנזים-חלבון PTEN באופן שמשפיע לרעה על האצת השגשוג תאים ממאירים.

שכיחות: לפי סקירה מסין שפורסמה במארס 2022 בכתב העת Frontiers in Oncology, רוב המוטציות בגן PTEN בתאי סרטן השד נגרמות כתוצאה מחסר של קטע DNA ("מוטציות חסר", Deletion). לפי הסקירה, מוטציות בגן PTEN מאובחנות בקרב 5% עד 10% מהמאובחנות עם סרטן שד, ולרוב מדובר ב'מוטציות הסטת מסגרת' שגורמות לפגיעה במערכת הקידוד של הגן ליצירת האנזים PTEN.

מעבר למוטציות בתאי הגידול, מחקרים מצאו כי מוטציות מולדות בגן PTEN מגדילות את הסיכון להתפתחות של גידולים סרטניים, ובכללם גם סרטן השד, וזאת לעתים כחלק מקבוצת תסמונות מולדות, שהרווחת שבהן מכונה 'תסמונת קאודן' (Cowden Syndrome).

במחקר שפורסם בינואר 2023 בכתב העת JCO Precision Oncology השייך לחברה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO), נמצא כי במדגם שכלל 727,091 אנשים, מוטציות מולדות בגן PTEN תועדו בקרב 0.027% מתוכם, ואלו העלו בקרב נשים פי 7.88 את הסיכון לפתח סרטן השד ופי 13.51 את הסיכון לסרטן הרחם, וכן בקרב כלל הנבדקים העלו פי 4.88 את הסיכון לסרטן בלוטת התריס ופי 31.6 את הסיכון לסרטן במעי.

טיפולים ייעודיים: בנובמבר 2023 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את התרופה 'טרוקאפ' שהוזכרה מקודם, אשר מכוונת גם לאנזים AKT1 ומיועדת גם לחולות עם גידולים שנושאים גם מוטציות בגן PTEN. כאמור, נכון לשנת 2024 תרופה זו אינה כלולה בישראל בסל הבריאות הממלכתי.

NF1

מוטציות בגן NF1 שכיחות אף הן בקרב מאובחנות עם סרטן שד גרורתי, ונמצא כי הן עשויות להוביל להתפתחות עמידות לטיפולים המקובלים בתרופות ההורמונאליות לסרטן השד.

שכיחות: במחקר בריטי שפורסם בפברואר 2020 בכתב העת Clinical Cancer Research נבחנו 210 דגימות ביופסיה של סרטן שד מתקדם, ונמצא כי ב-8.1% היו שינויים בגן NF1. שינויים אלה מאפיינים בעיקר נשים עם סרטן שד הורמונאלי.

טיפולים ייעודיים: בעוד שכיום אין טיפול תרופתי ביולוגי המכוון לגידולים שנושאים מוטציה זו, הרי שהמחקר הבריטי הדגים תועלת עבור אותן מאובחנות עם המוטציה בטיפול בתרופה ביולוגית מקבוצת מעכבי CDK4/6 בשם 'איברנס' (Ibrance) המכילה את החומר הפעיל 'פלבוציקליב' (Palbociclib), בשילוב פסלודקס (פולווסטרנט). תרופה זו אושרה בארה"ב בפברואר 2015 לסרטן שד, וכלולה כיום בסל הבריאות בישראל לחולות עם סרטן שד מתקדם או גרורתי חיובי לקולטנים להורמונים ושלילי לחלבון HER-2.

תרופות נוספות מקבוצת 'מעכבי CDK4/6' שאושרו כטיפול לסרטן השד וכלולות בהתוויות מסוימות בסל הבריאות הממלכתי בישראל הן 'קיסקלי' (Kisqali) המכילה את החומר הפעיל 'ריבוציקליב' (Ribociclib) ו'ורזניו' (Verzenio) המכילה את החומר הפעיל 'אבמציקליב' (Abemaciclib).

שינויים גנומיים נוספים בסרטן שד גרורתי

לצד המוטציות הגנטיות שמאפיינות ספציפית גידולים מסוג סרטן שד הורמונאלי, בשנים האחרונות התגלו שינויים גנומיים נוספים בסרטן שד גרורתי שניתן להתאים עבורם טיפולים מכווני מטרה שהוכיחו יעילות.

PD-L1

סמן גנומי שמוכר מזה כשני עשורים, אשר מאפיין תאים של גידולים סרטניים ובהם גם גידולי סרטן שד גרורתי – הוא ביטוי יתר של החלבון PD-L1.

מספר תרופות פותחו בשנים האחרונות במנגנון של אימונותרפיה אשר פועלות לעודד חיבור של חלבון זה, המצוי על המעטפת של גידולים סרטניים, עם הקולטן PD-1 המצוי על גבי תאי T של המערכת החיסונית של הגוף – במטרה להניע את המערכת החיסונית הטבעית להיאבק בגידול.

שכיחות: לפי מחקרים, ביטוי חיובי לחלבון PD-L1 ברקמת הגידול מופיע אצל 30% עד 40% מהמאובחנות עם סרטן שד גרורתי מסוג טריפל נגטיב.   

טיפולים ייעודיים: התרופות האימונותרפיות שמאושרות כיום לסרטן שד עם ביטוי יתר של החלבון PD-L1 הן 'טסנטריק' (Tecentriq) המכילה את החומר הפעיל 'אטזוליזומאב' (Atezolizumab)  ו'קייטרודה' (Keytruda) המכילה את החומר הפעיל 'פמברוליזומאב' (Pembrolizumab).

'טסנטריק' כלולה כיום בסל הבריאות בישראל לחולות בסרטן שד מתקדם מקומי לא נתיח ולחולות בסרטן שד גרורתי עם גידול מסוג 'טריפל נגטיב' שלא טופלו עדיין בכימותרפיה ועם ביטוי חיובי בגידול לחלבונים מסוג PD-L1 (הגדול או שווה ל-1%), בשילוב עם כימותרפיה מסוג 'אברקסן'. לצדה, 'קייטרודה' כלולה בסל למאובחנות עם סרטן שד מוקדם מסוג טריפל נגטיב, כטיפול טרום ניתוחי בשילוב כימותרפיה או כטיפול יחיד לאחר ניתוח, לחולות עם בלוטות לימפה חיוביות ללא תלות בשלב המחלה, ולחולות עם סרטן שד בשלב T2 עד T4 ללא תלות בסטטוס הבלוטות, וכן לסרטן טריפל נגטיב מתקדם מקומי לא נתיח או גרורתי עם ביטוי לחלבון PD-L1, כשהתוצאה במדד CPS (מדד חיובי משולב) היא מעל 10 יחידות, כאשר טרם ניתן טיפול כימותרפי למחלה הגרורתית.

NRF2

מוטציות בגן NRF2 עשויות לעודד התפתחות של גידולים סרטניים גרורתיים. הגן עצמו מגן על תאים בגוף מפני נזקי עקה חמצונית, ושינויים בו עשויים לפגוע במערכת הגנה זו.

שכיחות: לפי מחקרים, מוטציות בגן NRF2 מזוהות בכ-0.9% מהגידולים הסרטניים. עם זאת, מחקר מיפן שפורסם באפריל 2014 בכתב העת Endocrine Oncology מצא כי המוטציה מזוהה ב-44% מהגידולים מסוג סרטן השד.

טיפולים ייעודיים: בעוד שכיום אין טיפול ייעודי לגידולי סרטן השד חיוביים למוטציה, אחת התרופות הנחקרות למצב זה מכילה את החומר הפעיל 'אומבלוקסון' (Omaveloxolone), ומהווה מולקולה קטנה המשמשת כיום לטיפול התסמינים של ניוון רקמת עצבי חוט השדרה ("אטקסית פרידריך").

ERBB2

הגן ERBB2 הוא גן המקודד לחלבון HER-2. שכפול של גן זה הוא הסיבה המרכזית לביטוי יתר של החלבון HER-2 שמזוהה בגידולים סרטניים מסוימים, ויש כיום מספר רב של תרופות ביולוגיות הפועלות כנגדו, החל מפריצת הדרך הגדולה בפיתוח התרופה 'הרצפטין' שאושרה לראשונה בארה"ב בספטמבר 1998.

שכיחות: כיום כ-15% עד 20% מהמאובחנות עם סרטן השד מזוהות עם גידולים עם ביטוי יתר לחלבון HER-2. מוטציות בגןERBB2  גורמות לפעילות לא מבוקרת של החלבון. מוטציות אלו הן נדירות יותר ומופיעות בכ-2% מסרטני השד.

טיפולים ייעודיים: למאובחנות עם גידולים עם ביטוי יתר של החלבון HER-2 ניתן להתאים טיפולים תרופתיים ביולוגיים ייעודיים המכוונים למצב זה. נכון לשנת 2024 יש מספר רב של תרופות ביולוגיות רשומות למצבים אלה שמרביתן כלולות בסל הבריאות הממלכתי, לרבות התרופה 'הרצפטין' המכילה את החומר הפעיל 'טראסטוזוומאב' (Trastuzumab), שכיום כבר פג הפטנט על ייצורה ויש תרופות העתק שמיוצרות לה במנגנון 'ביוסימילר', וכן התרופות 'פרג'טה', 'פסגו', 'טייקרב', 'קיידסלה', 'נרלינקס', 'אינהרטו' ו'טוקיסה' הכלולות בהתוויות מסוימות בסל הבריאות הממלכתי והתרופה 'מרגנזה' שאינה כלולה בסל.

בשנת 2022 נוספה אף מסגרת נוספת של גידולים עם ביטוי של החלבון HER-2 אך ברמה נמוכה – קטגוריה המכונה HER-2 low, אשר כוללת לפי הערכות כ-60% מכלל הגידולים שסווגו בעבר ככאלו ללא ביטוי יתר לחלבון HER-2. באותה השנה אושרה לראשונה התרופה הביולוגית 'אינהרטו' גם להתוויה זו, אם כי נכון לשנת 2024 התוויה זו אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

מוטציות גנטיות נוספות

בגידולי סרטן שד גרורתי ניתן למצוא עוד מוטציות גנטיות רבות נוספות, שעד כה לא הוכחו טיפולים תרופתיים מכווני מטרה כנגדם.

כך, לדוגמא, מוטציות בגן JAK2 המובילות להפרעות בפעילות האנזים JAK2 ולשגשוג של תאים סרטניים, כשהשכיחה שבהן מסומנת באותיות V617F; מוטציה בגן STAT3, שבשנים האחרונות מזוהה במחקרים עם סרטן שד ובעיקר בשלב הגרורתי, אשר עשויה להוביל להאצת השגשוג של תאי הגידול על ידי שיבוש בפעילות האנזים STAT3 אשר לפי מחקרים פועל במשולב עם האנזים JAK2; ומוטציות נוספות בסרטן שד שמעוררות לאחרונה בגנים TSC1 ו-TSC2, כאשר נמצא כי ביטוי נמוך של גנים אלה ברקמת הגידול קשור בירידה בסיכויי ההחלמה מהמחלה.

ד"ר איילת שי היא מנהלת היחידה לגידולי שד במרכז האונקולוגי ע"ש פישמן במרכז הרפואי רמב"ם

עדכון אחרון: מאי 2024