אינסולין הוא הורמון שמיוצר בתאי הבטא בלבלב, שתפקידו להעביר מזרם הדם אל תאי הגוף סוכר (גלוקוז) שמקורו בתזונה ובייצור פנימי בכבד – וזאת במטרה שהתאים ישתמשו בסוכר כמקור אנרגיה.

באופן נורמאלי, כשרמות הסוכר בדם עולות – הלבלב מפריש אינסולין במטרה לקדם ירידה ואיזון ברמות הסוכר. ללא אינסולין, הסוכר מתקשה להיכנס לתאים, מצטבר ברמות גבוהות דם, וכתוצאה מכך מתפתחת מחלת הסוכרת ועלולים להתפתח סיבוכי סוכרת.

במצב של 'תנגודת לאינסולין' (Insulin Resistance) המכונה גם 'עמידות לאינסולין', תאי הגוף לא מגיבים היטב להורמון האינסולין או מפתחים עמידות כלפיו, וכך למעשה "מתנגדים" לפעולתו, וכתוצאה מכך התאים לא סופגים סוכר. במצב זה, הלבלב מייצר כמויות גבוהות יותר של אינסולין כדי לסייע לסוכר להיכנס לתאים – ורמות האינסולין בדם עולות, מצב רפואי הקרוי 'היפראינסולינמיה' (Hyperinsulinemia).

כל עוד הלבלב מייצר מספיק אינסולין כדי להתגבר על התגובה החלשה של התאים לאינסולין – רמות הסוכר בדם ישארו במצב מאוזן, אולם עם הזמן כמויות האינסולין שמייצר הלבלב על רקע התנגודת לאינסולין כבר אינן מספיקות לצורך פיצוי על הירידה בהכנסת סוכר לתאי הגוף ולצורך איזון רמות הסוכר בדם, ומתפתחת עלייה ברמות הסוכר עד כדי סוכרת סוג 2.

למעשה, תנגודת לאינסולין היא מצב שמאפשר להבחין בין סוכרת סוג 2 לבין  סוכרת סוג 1, שמאופיינת אף היא ברמות גבוהות של סוכר בדם – אולם על רקע שיבוש בפעילות תאי בטא בלבלב, כתוצאה מפעילות של מערכת החיסון כנגדם, מה שמוביל להרס תאים אלה ולחוסר יכולת של הגוף לייצר די אינסולין עד כדי הפסקה מוחלטת בייצורו.

מה השכיחות של עמידות לאינסולין? 

לתנגודת לאינסולין שכיחות גבוהה באוכלוסייה. במדגם שנערך בוונצואלה בקרב 2,026 נבדקים בוגרים, שממצאיו פורסמו באוגוסט 2016 בכתב העת Advances in Preventive Medicine, זוהו בבדיקות דם שיעורים גבוהים של תנגודת לאינסולין בקרב 46.7% מהנבדקים. במחקר ישראלי שפורסם במארס 2005 בכתב העת International Journal of Obesity, במדגם של 256 ילדים ומתבגרים עם השמנה – זוהתה בקרב 81.2% תנגודת לאינסולין.

מה הסיבוכים של תנגודת לאינסולין?

תנגודת לאינסולין עשויה להוביל למספר סיבוכים רפואיים:

טרום סוכרת וסוכרת סוג 2. בשלב הראשון, תנגודת לאינסולין צפויה להוביל למצב שקרוי 'טרום סוכרת', שבו רמות הסוכר בדם בבדיקה בצום גבוהות מערך הסף של 100 יחידות (מ"ג/לדציליטר דם), אולם נמוכות מערך של 126 יחידות שמעליו כבר מוגדרת תחלואה בסוכרת. טרום סוכרת מוגדרת גם כשערכי ההמוגלובין המסוכרר HbA1c הם בין 5.7% ל-6.5% ו/או כשבבדיקת דם לאחר העמסה של 100 גרם סוכר ערכי הסוכר בדם הם בין 140 מ"ג/ד"צ ל-200 מ"ג/ד"צ. מעל לערכים אלו – תאובחן סוכרת סוג 2.

יש לציין כי מצב של 'טרום סוכרת' עשוי להתפתח לא רק על רקע תנגודת לאינסולין, אלא גם במקרים שבהם תאי הבטא בלבלב לא מייצרים די אינסולין – בעיקר על רקע אוטואימוני, כפי שקורה בסוכרת סוג 1.

התסמונת המטבולית ומחלות לב וכלי דם. קיים קשר ביולוגי בין תנגודת לאינסולין לבין מאפייני התסמונת המטבולית – צבר תסמינים שמעלים את הסיכון להתפתחות מחלות לב וכלי דם. לפי עבודות שונות, ובכללן מאמר סקירה מאוניברסיטת סטנפורד שפורסם בספטמבר 2011 בכתב העת Medical Clinics of North America, תנגודת לאינסולין מהווה חוליה שמקשרת בין השמנה לבין מחלות לב וכלי דם. בהסבר ביולוגי לתופעה שניתן במאמר שפורסם באוגוסט 2018 בכתב העת BMC Cardiovacular Diabetology, כשהגוף נוטה לפתח עמידות להורמון האינסולין, בעיקר במצבים של משקל עודף, רמות גבוהות של סוכר בדם על בסיס כרוני מגרות תהליך של עקה חמצונית שמוביל לדלקתיות מוגברת בגוף, בין השאר גם בכלי הדם. במקביל, תנגודת לאינסולין מאיצה תהליכים מערכתיים במטבוליזם השומנים וכך עלולה להוביל להפרעות ברמות השומנים בדם (דיסליפידמיה) ולעלייה ברמות הכולסטרול הרע LDL וירידה ברמות הכולסטרול הטוב HDL, ואם לא די בכך, תנגודת לאינסולין גם פוגעת בתפקוד הדפנות הפנימיות של כלי הדם – האנדותל, וכל אלה יחד תורמים להצטברות טרשת עורקים, ומעלים את הסיכון למחלות לב וכלי דם, ובכללם התקפי לב ושבץ מוחי.

מעבר לכך, תנגודת לאינסולין נקשרה לסיכון מוגבר לכבד שומני, מחלות כליה, מחלות עיניים, סרטן ואלצהיימר.

מהם התסמינים של עמידות לאינסולין?

תנגודת לאינסולין היא מצב שמוגדר ברפואה "שקט", ולרוב אינו מאופיין בתסמינים כלשהם, והוא לרוב מתגלה בבדיקה אקראית לרמות הסוכר בדם או בבדיקה שאליה הופנה המטופל לאחר שפיתח כבר תסמינים שמעידים על סוכרת כגון צמא מוגבר, עייפות, יובש בפה וצבירת משקל עודף.

לעתים מצב של תנגודת לאינסולין שעשוי גם להתפתח לכדי טרום סוכרת מאופיין בפיגמנטציה באזור קפלי העור בגוף, שמתבטאת בכתמים כהים באזורים כגון הצוואר, בית השחי, הירכיים או איברי המין – מצב רפואי הקרוי 'אקנתוזיס ניגריקנס' שמאפיין בעיקר נשים עם שחלות פוליציסטיות ותנגודת לאינסולין. 'אקנתוזיס נגריקנס' גם עשוי להתבטא בנקודות שחורות בעורף, בעיקר בקרב מתבגרים שפיתחו תנגודת לאינסולין ונמצאים בסיכון לפתח סוכרת סוג 2 – על רקע שינויים בהפרשות הורמונאליות.

מהם גורמי סיכון לתנגודת לאינסולין?

מחקרים מצביעים על מספר גורמי סיכון להתפתחות תנגודת לאינסולין או להחמרתה, ובכללם:

• השמנת יתר – בראש ובראשונה, משקל עודף מעלה את הסיכון לתנגודת לאינסולין, וככל שהגוף צובר יותר שומנים עודפים – כך גדל הסיכון להתפתחות תנגודת לאינסולין. הקשר בין השמנה לתנגודת לאינסולין הוא שמסביר את הקשר ההדוק בין השמנה לסוכרת שתועד בעבודות רבות. בין השאר, עבודות זיהו כיצד תאי שומן מובילים להתפתחות עמידות לאינסולין במנגנונים שונים. כך, למשל, בקיץ 2011 זיהו חוקרים אמריקאים כי תאי שומן פוגעים בפעילותו של אנזים שמנתב את הכנסת הסוכר לתאים. לפי מחקר אמריקאי שפורסם בנובמבר 2006 בכתב העת Diabetes Care, במדגם של 4,902 מתבגרים בגילי 19-12, כמחצית מהמתבגרים עם השמנה (52.1%) אובחנו גם עם תנגודת לאינסולין. במחקר נוסף מבריטניה שפורסם בינואר 2005 בכתב העת Archives of Disease in Childhood, כשליש מהילדים והמתבגרים עם השמנה תועדו עם תנגודת לאינסולין.

• השמנה ביטנית – גם כשמדד ההשמנה BMI תקין, השמנה ביטנית מהווה גורם סיכון לתנגודת לאינסולין. מחקרים העלו כי שומן ביטני מוביל להפרשת הורמונים שמשפיעים על דלקתיות ועשויים להוביל לעמידות לאינסולין.

• גורמי סיכון נוספים שכלולים בתסמונת המטבולית (מעבר להשמנה ביטנית), כגון  יתר לחץ דם ורמות חריגות של כולסטרול בדם – קשורים אף הם בסיכון מוגבר לתנגודת לאינסולין.

• גיל מבוגר – ובעיקר גיל 45 ומעלה.

• גנטיקה: קרוב משפחה מדרגה ראשונה שאובחן עם סוכרת.

• עישון סיגריות. לפי עבודות, השפעות הניקוטין והחומרים הנוספים בסיגריה על העלאת רמות הטריגליצרידים בדם וירידה ברמות הכולסטרול הטוב מסוג HDL – מובילות לעלייה בסיכון להתפתחות תנגודת לאינסולין.

• תזונה לא בריאה וצריכה גבוהה של שומנים, בעיקר שומן שמקורו מהחי – כגון בשר אדום.

• חוסר בפעילות גופנית סדירה.

• היסטוריה של מחלות לב וכלי דם, לרבות התקפי לב ושבץ מוחי – מעלה את הסיכון לתנגודת לאינסולין, וזאת לצד הסיכון הקיים לאנשים עם תנגודת אינסולין לפתח מחלות לב וכלי דם.

• הפרעות שינה עשויות להוביל להתפתחות תנגודת לאינסולין, ובעיקר דום נשימה בשינה. לפי מאמר שפורסם בשנת 2017 בכתב העת European Respiratory Journal, בין 20% ל-67% מהאנשים עם דום נשימה בשנה מפתחים תנגודת לאינסולין, ולקשר זה הוצעו מספר הסברים, ובכללם פעילות יתר של מערכת העצבים הסימפטטית על רקע ריבוי הפסקות נשימה בשינה, שינויים בפעילות הציר המקשר בין ההיפותלמוס במוח להפרשות הורמונים מבלוטת יותרת המוח ומבלוטת יותרת הכליה ועלייה ברמות הציטוקינים הדלקתיים בגוף.

• מחלות אנדוקריניות: מחלות מסוימות שקשורות בשיבוש הפרשה של הורמונים עלולות להוביל לתנגודת לאינסולין, לרבות תסמונת קושינג ואקרומגליה.

• בקרב נשים, היסטוריה של סוכרת היריונית (סוכרת שהתפתחה בהיריון).

• בקרב נשים, היסטוריה של שחלות פוליציסטיות.

• תרופות: ישנן תרופות שמגדילות את הסיכון לתנגודת לאינסולין, לרבות סטרואידים – המשמשים בין השאר לטיפול במחלות דלקתיות כגון דלקות מפרקים, טרשת נפוצה ומחלות מעי דלקתיות ולמושתלי איברים, תרופות פסיכיאטריות אנטיפסיכוטיות מסוימות ותרופות מסוימות המיועדות לנשאי HIV.

איך מאבחנים תנגודת לאינסולין?

אין כיום בדיקת מעבדה שמבוצעת באופן שגרתי לאבחון תנגודת לאינסולין, ואבחון התופעה נסמך על לרוב בדיקות לרמות הסוכר בדם ובדיקות המוגלובין מסוכרר בדם שמאפשרות לאבחן טרום סוכרת וסוכרת – בדיקות שמבוצעות לרוב על רקע חשד להתפתחות סוכרת.

עם זאת, קיימת בדיקה יעודית לרמות הורמון האינסולין בדם שעשויה להעיד על רמות גבוהות של אינסולין (היפראינסולינמיה), שניתן לקבל אליה הפניה על ידי רופא משפחה מקופת חולים כשקיים חשד להתפתחות התופעה.

יש לציין כי היפראינסולינמיה כשלעצמה אינה מעידה בהכרח על תנגודת לאינסולין, ועשויה במקרים נדירים גם לבטא סיבות נוספות, למשל הימצאות גידול בלבלב שמוביל להפרשה מוגברת של אינסולין לדם, אם כי מטופלים אלה לרוב ניתנים לזיהוי – מאחר והם נוטים לפתח התקפי היפוגילקמיה עצמוניים (היפוגליקמיה ללא טיפול תרופתי).

לדברי פרופ' חוליו ויינשטיין, מנהל יחידת סוכרת במרכז הרפואי וולפסון ולשעבר נשיא האגודה הישראלית לסוכרת, "איננו זקוקים לרוב לבדיקת רמות האינסולין בדם כדי לדעת האם יש תנגודת לאינסולין. ככלל, ההנחה כי לאנשים עם השמנה יש תנגודת לאינסולין, ואלו אצל אנשים רזים עם תסמינים של סוכרת – קיים חשד למנגנונים אחרים שקשורים לסוכרת סוג 1".

איך מטפלים בתנגודת לאינסולין?

אימוץ אורח חיים בריא

במצבים שבהם מזוהה תנגודת לאינסולין, מומלץ למטופל לרוב על טיפול למניעת התפתחות סוכרת סוג 2, שמבוסס בעיקרו על הקפדה על אורח חיים בריא, לרבות:

• הורדה במשקל – הורדה במשקל לרוב משפרת את התנגודת לאינסולין בקרב אנשים עם משקל עודף. לאנשים עם עודף משקל שאובחנו עם טרום סוכרת מורות ההמלצות של האיגודים הרשמיים על הורדה של 5% עד 10% במשקל.

• תזונה בריאה.

• הגבלת שתיית אלכוהול בהתאם להמלצות המקובלות – עד שתי כוסות ליום לגבר ועד כוס ליום לאישה.

• גמילה מעישון.

• פעילות גופנית סדירה: פעילות גופנית תורמת משמעותית למניעת תנגודת לאינסולין, מאחר ורקמת שריר פעילה יכולה לצרוך סוכר ביעילות ולהוביל הפחתה ברמות הסוכר בדם, בשילוב עם צריכת כמות מאוזנת של פחמימות. פעילות גופנית גם תורמת לעלייה ברמות של 'אנזימים מחמצנים' ועלייה בכמות נשאי הסוכר מסוג GLUT4. כיום נהוג במצבים של תנגודת לאינסולין שמאובחנים כטרום סוכרת להמליץ על פעילות גופנית מתונה סדירה – כ-150 דקות הליכה בשבוע.

תרופות

בשנים האחרונות הוכחה יעילותו של טיפול תרופתי מונע הניתן במצבים של תנגודת לאינסולין, שמטרתו למנוע סוכרת – טיפול שניתן בתרופה מטפורמין המשמשת גם כקו ראשון לטיפול בסוכרת, בעיקר במצבים שבהם זוהה כבר מצב של טרום סוכרת, לאחר שההמלצות לאורח חיים בריא לא הצליחו להוביל לירידה המיוחלת של רמות הסוכר בדם מתחת לערך של 100 מ"ג/ד"צ בבדיקת דם בצום.

פרק הזמן שמומלץ להמתין לבחינת השפעות אימוץ אורח חיים בריא לפני ההחלטה על טיפול במטפורמין משתנה ממטופל למטופל – בהתאם לגיל, לגורמי סיכון ולתחלואה נלווית.

הטיפול במטפורמין לתנגודת לאינסולין ולמניעת התפתחות סוכרת יכול להינתן עד למינון של 3 כדורים ליום. לדברי פרופ' ויינשטיין, "לרוב מתחילים בטיפול בכדור אחד בערב, וכעבור מספר חודשים מבצעים את שלוש הבדיקות לטרום סוכרת (בדיקה לרמות הסוכר בדם בצום, המוגלובין מסוכרר ובדיקת דם לאחר העמסה של 100 גרם סוכר), וקובעים לבדיקות אלה יעד אישי לכל מטופל, למשל ירידה של רמות הסוכר בדם מתחת ל-110 מ"ג/ד"צ, בהתאם למצבו ולגורמים נוספים כמו מחלות נלוות. במקרים שבהם הטיפול בכדור אחד לא הצליח להשיג את היעד שנקבע – מגדילים את מינון המטפורמין".

הטיפול במטפורמין דורש מעקב אחר רמות ויטמין B12 בדם, ולעתים נטילת תוסף ויטמין B12 כשמאובחנות רמות נמוכות מדי.

ניתוח בריאטרי

בשנים האחרונות מצביעים מחקרים כי ניתוחים בריאטריים לקיצור קיבה במקרים של השמנת יתר ובעיקר השמנה קיצונית – עשויים לסייע לריפוי חולי סוכרת סוג 2, וזאת מאחר והם מובילים למעשה לריפוי ממצב של תנגודת לאינסולין.

המנגנונים שבאמצעותם ניתוח בריאטרי מנטרל תנגודת לאינסולין מורכבים, ולפי מאמר סקירה בנושא שפורסם באפריל 2013 בכתב העת Current Diabetes Reports, מחקרים מעלים כי שינויים מטבוליים שמובילים לריפוי מתנגודת לאינסולין לאחר ניתוח בריאטרי לרוב מתפתחים עוד לפני הירידה המשמעותית במשקל אצל המנותחים, והסברה כי הם קשורים בין השאר לשינויים בהפרשות הורמונאליות בעקבות הניתוח – שינויים שמעלים מצדם את רגישות תאי הגוף לאינסולין, וזאת במקביל לירידה משמעותית בצריכת המזון לאחר הניתוח. מחקרים אף מצביעים על כך כי העלייה ברגישות תאי הגוף לאינסולין לאחר הניתוח, לצד שיפור בלחץ הדם הדיאסטולי – מובילים לשיפור בריאות שריר הלב ולירידה בסיכון למחלות לב וכלי דם.

ניתוחים בריאטריים כלולים כיום בסל הבריאות למטופלים שאובחנו עם סוכרת עם מדד השמנה BMI בערכים של 35 יחידות ומעלה.

*פרופ' חוליו ויינשטיין הוא מנהל יחידת סוכרת במרכז הרפואי וולפסון ולשעבר נשיא האגודה הישראלית לסוכרת

עדכון אחרון: דצמבר 2019