בניסוי רפואי ראשון מסוגו שהוגדר כפורץ דרך בתחום השתלות האיברים, רופאים אמריקאים דיווחו השבוע כי הצליחו לראשונה בעולם להשתיל כליה של חזיר במטופלת שלקתה במוות מוחי, וזו למעשה הצליחה להיקלט בגוף אנושי ולפעול כהלכה. המחקר החדש פותח פתח להשתלות עתידיות באיברים שמקורם בבעלי חיים – מה שעשוי להוות פתרון למחסור החמור בעולם באיברים אנושיים להשתלות.

מזה שנים מאז שהתפתח תחום השתלות האיברים – הצורך באיברים אנושיים להשתלה הולך וגדל, ומספר תורמי האיברים הפוטנציאליים אינו מדביק את קצב הביקוש. בישראל מדי שנה מתים עשרות חולים שנמצאים ברשימת ההמתנה להשתלות איברים, ובשנה החולפת, לצד דיווחים על ירידה בפעילות ההשתלות בעולם ובישראל בעקבות התפרצות מגפת הקורונה, דווח בארץ על גידול של 10% ברשימת הממתינים להשתלות איברים ועלייה של 26% במספר החולים שמתו בעודם ברשימת ההמתנה: 63 חולים שהמתינו להשתלות נפטרו בשנת 2020 בהשוואה ל-50 בשנת 2019. נכון להיום רשומים 917 ישראלים ברשימת ההמתנה להשתלת כליה, עלייה של 7% בהשוואה ל-857 בשנת 2020.

בעוד שהשתלות איברים מוגדרות כיום טיפול רפואי מציל חיים, מדענים ברחבי העולם עמלים מזה שנים על פיתוח חלופות להשתלות, אולם עד כה ניסיונות מסוג זה לא הניבו פריצת דרך משמעותית. לצד ניסיונות לעשות שימוש ברקמות מהונדסות ותאי גזע עובריים כחלופה להשתלות, מחקרים רבים בחנו את האפשרות להשתיל בבני אדם איברים שמקורם בבעלי חיים – תחום המכונה ברפואה Xenotransplsantation (ובעברית: "השתלה שלא מבן מינו"), אולם עד כה המחקרים בתחום כשלו, תוך התפתחות תגובות חמורות עד כדי קטלניות של דחיית השתל מצד הגוף האנושי – מה שבלם את ההתקדמות המדעית בתחום.

בשנים האחרונות הושגה פריצת דרך בהתקדמות אל עבר השתלות איברים מבעלי חיים עם התקדמות המחקר המדעי בתחום ההנדסה הגנטית – בפיתוח שיטות חדשות ונגישות יותר לעריכה של גנים, וזאת באופן שמאפשר למעשה להנדס גנטית בעלי חיים כך שאיבריהם יוכלו להחזיק מעמד לאורך זמן אם ייתרמו להשתלות, תוך הוצאת תכונות בגנום של החיה שמעוררות תגובה ביולוגית של דחייה בגוף אנושי.

בפריצת הדרך שדווחה השבוע בארה"ב, רופאים מניו יורק עדכנו כי במסגרת ניסוי ראשון מסוגו, הצליחו להשתיל כליה שמקורה בחזיר שהונדס גנטית – במטופלת שנקבע לה מוות מוחי, ולתדהמת כל הרופאים, לאחר שכליית החזיר חוברה לכלי הדם של המטופלת – היא החלה מיד לתפקד באופן תקין, כלומר לסנן דם ולהעביר נוזלים עודפים לדרכי השתן.

תקווה למיליוני חולים

הפעולה הרפואית פורצת הדרך בוצעה בחודש ספטמבר על ידי צוות כירורגים בהובלת ד"ר רוברט מונטגמרי, מנהל מכון ההשתלות NYU Langone המסונף לאוניברסיטת ניו יורק (NYU), ודווחה השבוע לראשונה בעיתון USA Today. מאחר וביצוע השתלות ניסיוניות של איברי חזירים מהונדסים גנטיים בבני אדם מציב שאלות אתיות מורכבות, הצוות הרפואי ביצע את ההשתלה למטופלת שמתה במוות מוחי, בהסכמת משפחתה וכחלק מניסוי מבוקר, כאשר גופה הושאר בחיים באמצעות מכשיר הנשמה מלאכותי. המטופלת הייתה מועמדת לתרומת איברים, אך בבדיקה רפואית נפסלו איבריה להשתלות, ולכן משפחתה הסכימה לתרום את גופה לצורך המחקר הניסיוני.

המנתחים חיברו את כליית החזיר לכלי הדם בירך של המטופלת, והותירו את הכליה מחוץ לגוף כדי לאפשר מעקב אחר תפקודה, תוך תיעוד הסימנים לקליטת הכליה במשך 54 שעות. כאמור, החזיר שממנו הוצאה הכליה גודל לאחר תהליכי הנדסה גנטית, כך שאיבריו אינם נושאים בגנום תכונות שמעוררות דחייה על ידי גוף אנושי.

בעוד שההשלכות ארוכות הטווח של השתלה מסוג זה עדיין נותרו פתוחות, הצוות הרפואי הופתע לראות שכליית החזיר נקלטה והחלה לפעול באופן תקין, ולפי תיאור החוקרים "נצבעה בוורוד יפיפה". תוך דקות בלבד, כליית החזיר החלה לסנן נוזלים עודפים מהמטופלת ולהפרישם לשלפוחית השתן וכן לסנן תוצרי קריאטינין מהדם. לדברי הרופאים, מדובר בממצא "מדהים", שכן בהשתלות כליה רבות מתורמים מתים חולפות שעות ארוכות ולעתים אף ימים ושבועות עד שהכליה המושתלת מתחילה לתפקד כהלכה.

יש לציין כי הדיווח על הטיפול החדשני עדיין לא זכה לתהליך מוסדר של בקרת עמיתים וטרם פורסם בספרות הרפואית. רופאים בכירים המומחים להשתלות איברים אמרו אתמול בתקשורת האמריקאית בעקבות הממצאים כי "מדובר בפריצת דרך גדולה", וזאת מאחר והמשך פיתוח השיטה והוכחת יעילותה במחקרים קליניים נוספים בבני אדם בעתיד יוכלו להוביל לפיתוח טיפול חלופי להשתלות איברים אנושיים ולהציל חייהם של מאות אלפים ברחבי העולם מדי שנה. כיום מטופלים בעולם מיליוני חולים עם אי ספיקת כליות בתמיכת מכשירי דיאליזה, מאחר והשתלות כליה מהמת מיועדות בעיקר למטופלים צעירים עם אי ספיקת כליות סופנית ועם מיעוט יחסי של מחלות רקע – עקב המחסור החמור באיברים להשתלות.

דיון אתי נוקב

פריצת הדרך המדעית בתחום הנדוס בעלי חיים לצורך השתלות איברים אנושיים נרשמה בעשור האחרון לאחר פיתוחה בשנת 2012 של טכנולוגית הקריספר ובשמה המלא 'Crispr-Cas 9', טכנולוגיה שאף זיכתה את ממציאותיה מארה"ב וגרמניה בפרס נובל בכימיה בשנת 2020. הטכנולוגיה מאפשרת למעשה לבצע "עריכה" של גנים באמצעים פשוטים ונגישים יחסית באמצעות מעין "מספריים מולקולריות" שביכולתן לערוך כמעט כל רצף בדי.אנ.איי של התאים. בשיטה זו ניתן להוציא תכונות מסוימות מהמטען הגנטי בתאי החיה המהונדסת, לרבות תכונות שמובילות לכך שאיבריהן יידחו כשיושתלו בבני אדם. במקרה זה, החזיר המהונדס שממנו נלקחה הכליה, המכונה בעגה המקצועית GalSafe pig, עבר תהליך להוצאת מולקולות סוכר במבנה הגנטי אשר נמצא כי הן מעורבות בתהליכי דחייה אגרסיביים בבני אדם. החזיר הונדס גנטית על ידי חברת Revivicor בחווה שבמדינת איואה באמצעות טכנולוגיה שאושרה במהלך תקדימי בדצמבר 2020 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA). לפי הדיווח בארה"ב, צוות הרופאים בראשות ד"ר מונטגמרי השתיל במקביל לכליה גם את בלוטת התימוס של החזיר – איבר שמעורב בפעילות המערכת החיסונית, וזאת במטרה להפחית עוד יותר את הסיכון להתפתחות תגובה אימונולוגית פתולוגית כנגד כליית החזיר אצל המטופלת.

הרעיון של גידול בעלי חיים לצורך השתלות אנושיות צפוי בהמשך גם לעורר דיונים אתיים נוקבים בדבר רווחתם של בעליי חיים וניצול חיות, אם כי מיליונים רבים של בעלי חיים נהרגים מדי שנה לצורכי מזון. באוגוסט 2017, כשדווח על התקדמות במחקר לפיתוח שיטות להנדוס גנטי של חזירים לצורך השתלת איבריהם, פרסם ארגון PETA הפועל לזכויות בעלי חיים הודעה ולפיה "חזירים אינם חלקי חילוף, ואסור לעשות בהם שימוש שכזה רק בגלל שבני אדם יותר מדי מרוכזים בעצמם מכדי לתרום את איבריהם למטופלים שנזקקים להשתלות איברים".

חשש מזיהומים

בעקבות הפרסום, ההערכות בעולם המדע נעות בין חוקרים שחושבים כי יש צורך בחודשים ספורים בלבד או "שנה עד שנתיים" לפני תחילת ניסויים קליניים להשתלות איברים של בעלי חיים מהונדסים בבני אדם, לבין מדענים שמעריכים כי יחלפו שנים ארוכות עד שניתן יהיה לבסס את השיטה הטיפולית.

בין המדענים שצוטטו בתקשורת האמריקאית השבוע היו כאלה שטענו כי יש לבחון את הפרסום החדש בזהירות לכשיתפרסמו הנתונים המדעיים הברורים אודות ההשתלה והמעקב שבוצע אחר הכליה המושתלת. בקהילה המדעית והרפואית מתכננים בעתיד הקרוב לבחון גם השתלות של איברים נוספים מחזירים מהונדסים, לרבות כבד, לב ואונות ריאה. אחד החששות שעדיין קיימים בתחום השתלות איברי בעלי חיים מהונדסים בבני אדם הוא מהידבקות בזיהומים שמקורם בחיות, ובעיקר כשהמושתלים נדרשים להתמודד עם מערכת חיסונית מוחלשת כתוצאה מתרופות נוגדת דחייה שהם נדרשים ליטול בקביעות. לדברי אחד החוקרים, "התחום כולו מורכב, ולחשוב שאנו יודעים את כל מה שעשוי לקרות ויכולים להיערך לכל הבעיות שעלולות להתעורר – זו מחשבה נאיבית".

השתלות של בעלי חיים בבני אדם העסיקו חוקרים ומדענים בעולם מזה עשרות שנים. עוד בשנת 1964 ביצע מנתח ההשתלות האמריקאי פרופ' קית' רימתסמה השתלות כליה של קופי שימפנזה בבני אדם, אולם רוב המושתלים מתו תוך זמן קצר, והמטופלת ששרדה לפרק הזמן הארוך ביותר לאחר ההשתלה מתה בחלוף תשעה חודשים, אם כי באותה תקופה לא היו זמינים טיפולים ממושכים בדיאליזה ופיתוח תרופות למניעת דחיית השתל היה בחיתוליו. בשנת 1983 השתיל הכירורג האמריקאי ד"ר לאונרד ביילי מהמרכז הרפואי לומה לינדה בקליפורניה לב של קוף בבון בתינוקת אמריקאית בשם 'בייבי פיי' (Baby Fae), שמתה כעבור 21 יום.

איברי חזירים טרם הושתלו בבני אדם, ולכאורה עשויים להוות פתרון מוצלח, מאחר וחזירים קלים לגידול, הם מגיעים לבגרותם במהירות, וגודל איבריהם דומה לגודלם של איברים אנושיים כבר מגיל שישה חודשים. כמו כן, המבנה האנטומי של איברים רבים של חזירים דומה לזה של בני אדם, ומסיבה זו מסתמי לב של חזירים מושתלים באופן שגרתי בבני אדם עם הפרעות קצב וכן מבוצעים ניסויים מוצלחים בהשתלת תאים עובריים מהלבלב של חזירים לחולי סוכרת סוג 1 – ניסויים שהצביעו על יעילות בחידוש יכולתו של הגוף לייצר אינסולין. כמו כן, מספר מחקרים בוחנים השתלות עור של חזירים, ובאוקטובר 2019 דיווחו חוקרים אמריקאים מהמרכז הרפואי מסצ'וסטס ג'נרל על פריצת דרך בתחום, כשהצליחו להשתיל רקמות עור מחזירים מהונדסים בנפגעי כוויות.

במחקרים נוספים, איברי חזירים – לרבות כליות ולב – הושתלו בהצלחה בקופים, אם כי השתלות אלה עד כה עדיין לא הפיגו חששות בטיחותיים מהשתלות איברי חזירים בבני אדם. באחד המחקרים שתועד באפריל 2016 בכתב העת Nature Communications, לב של חזיר שעבר תהליכי הנדסה גנטית הצליח להחזיק מעמד ולפעום מעל לשנתיים כשהושתל בקוף בבון.