לימפופניה היא מצב בו יש ערכים נמוכים של לימפוציטים בדם. הלימפוציטים הם תאים של מערכת החיסון שמטרתם להילחם במזהמים התוקפים את הגוף.

ירידה גדולה מדי במספר הלימפוציטים הופכת את הגוף לרגיש ופגיע לזיהומים שונים ועלולה להוביל להחמרת מצבו הרפואי של המטופל.

מדוע תרופות לטרשת נפוצה עלולות לגרום ללימפופניה?

במחלת הטרשת הנפוצה תאי המערכת החיסון של הגוף תוקפים את מעטפת המיאלין - השכבה השומנית המגנה על תאי העצב - במוח וחוט השדרה. כדי למנוע פגיעה זו, תרופות לטרשת נפוצה משנות ומשפיעות על תפקוד המערכת החיסונית בדרכים שונות. חלק מהתרופות מונעות מתאי מערכת החיסון מלחצות את מחסום הדם-מוח (ה-BBB) ולהגיע אל המוח וחוט השדרה. אחרות "כולאות" חלק מהתאים בבלוטות הלימפה, מפחיתות בכוונה את כמות הלימפוציטים, מווסתות את יכולת המערכת החיסונית לייצר פעילות דלקתית ועוד.

בעוד שמניפולציות אלו על המערכת החיסונית יעילות בהפחתת כמות ההתקפים במחלת הטרשת הנפוצה והאטת התקדמות המחלה, בקרב חלק מהמטופלים בתרופות המשפיעות על כמות הלימפוציטים, ההגנה מפני הפגיעה האוטואימונית יכולה להוביל לסכנה מסוג אחר. היא יכולה להוביל לירידה משמעותית בכמות התאים של מערכת החיסון - הלימפוציטים שנלחמים בווירוסים וזיהומים אחרים המאיימים על הגוף.

לימפופניה יכולה להיות זמנית - להימשך ימים, שבועות או מספר חודשים, או להיות לימפופניה קבועה - שנשארת כל עוד ניתן הטיפול התרופתי.

אילו תרופות עלולות לגרום ללימפופניה?

לימפופניה קבועה

מבין שלל התרופות שעלולות לגרום ללימפופניה קבועה בולטות הגילניה (פינגולימוד), שגורמת ללימפופניה קבועה אצל כל המטופלים וטקפידרה שעלולה לגרום ללימפופניה קבועה אצל חלק מהמטופלים. סקירת Cochrane (גוף עצמאי מוסמך שעורך מחקרי ענק בתחום הבריאות באמצעות סקירת מחקרים רבים) שפורסמה בשנת 2015 בכתב העת The Cochrane Library, העלתה כי בקרב המשתמשים בטקפידרה, שכיחות המקרים בהם הייתה פגיעה במערכת החיסונית הייתה גבוהה פי 5-6 לעומת הנבדקים בקבוצת הביקורת שקיבלו פלצבו (טיפול דמה). המטופלים בטקפידרה יאבדו בממוצע 30% מכמות הלימפוציטים במהלך שנת הטיפול הראשונה בתרופה. גם בשנת הטיפול השנייה והשלישית עלולה להופיע לימפופניה ולכן ניטור מספר הלימפוציטים חיוני בטיפול בתרופה זאת.

תרופה נוספת היא הטיסברי (נטליזומאב), שגורמת לירידה במספר הלימפוציטים במוח, אך לא בדם - שם מספרם נשאר תקין או אפילו עולה.

לימפופניה זמנית

התרופה למטרדה (אלמטוזומאב) גורמת ללימפופניה קיצונית לתקופה של מספר שבועות עד חודשים אצל כל המטופלים, שבהמשך חולפת אלא אם הטיפול ניתן שוב (לפי הפרוטוקול הטיפול ניתן כעבור שנה שוב ובהמשך לפי הצורך).

התרופה מבטרה (ריטוקסימאב) גורמת לירידה במספר של לימפוציטים מסוימים - רק מסוג B. גם התרופה החדשה לטרשת נפוצה אוקרליזומאב (ocrelizumab), שנמצאת בשלבים מתקדמים של מחקר לקראת אישורה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA), גורמת לירידה זמנית במספר הלימפוציטים מסוג B בלבד. מתן חוזר של התרופה גורם לירידה חוזרת במספר של אותם לימפוציטים.

התרופה אובג'יו (טריפלונומיד) בדרך כלל גורמת לירידה קלה של עד 10-15 אחוז במספר הלימפוציטים, אך לרוב לא ללימפופניה משמעותית.

מה מגביר סיכון ללימפופניה תחת טיפול תרופתי?

ככל שהטיפול ממושך יותר, כך הסיכון ללימפופניה גובר והבדיקות חשובות יותר. כמו כן, יכולות להיות סיבות אחרות, שאינן קשורות למחלת הטרשת הנפוצה או הטיפול התרופתי בה, שיגבירו את הסיכון ללימפופניה ויסכנו את המטופל.

יש אנשים שנוטים יותר לפתח לימפופניה. במחקר שבחן את התרופה טקפידרה עלה שאנשים מעל גיל 55 בסיכון רב יותר ללימפופניה. מחקר אחר שבחן את התרופה גילניה מצא שנשים עם משקל גוף נמוך (BMI<18.5) נמצאות בסיכון גבוה לפתח לימפופניה.

האם יש תסמינים ללימפופניה?

אין סימני אזהרה ספציפיים שהמטופל יכול לשים לב אליהם כאשר ישנה פגיעה או ירידה בתפקוד המערכת החיסונית. לכן יש חשיבות רבה למעקב אחר רמות הלימפוציטים בבדיקות הדם.

איך בודקים את כמות הלימפוציטים?

בדיקת הלימפוציטים נעשית כחלק מספירת הדם הכללית (CBC) - בדיקת דם פשוטה המומלצת כחלק מתוכנית המעקב לרוב הטיפולים התרופתיים לטרשת נפוצה.

אילו ערכים מעידים על לימפופניה?

בספירת הלימפוציטים מעריכים את כמות הלימפוציטים במיקרוליטר דם. לימפופניה מוגדרת כאשר הספירה נמוכה מ-1,000 לימפוציטים למיקרוליטר דם. ככל שהמספר נמוך מ-1,000 כך הלימפופניה חמורה ומסוכנת יותר. נהוג לחלק את הלימפופניה לשלוש דרגות חומרה:

דרגה 1: ספירת לימפוציטים 800-1000 (ALC 800–1000)

דרגה 2: ספירת לימפוציטים 500-799 (ALC 500–799)

דרגה 3: ספירת לימפוציטים נמוכה מ-500 (ALC < 500)

יש לשתף את הנוירולוג המטפל בכל המעקב ותוצאות הבדיקות, גם אם על פניו נראה ש"התוצאות תקינות". המעקב והיכרות אחר יציבות או השתנות המדדים של המטופל מעניקים לנוירולוג ידע רב ויכולת לזהות ולמנוע מצבי סיכון במהירות ויעילות. ככל שזיהוי מצב הסיכון מהיר יותר, כך הטיפול פשוט ובטוח יותר.

ישנה חשיבות רבה למומחיות הנוירולוג והיכרותו את המטופל, מכיוון שערכי הלימפופניה המקובלים הם ממוצעים וכלליים ויש להתאים אותם באופן ייעודי לכל מטופל ומטופל באופן אישי. כך לדוגמה, ייתכן מטופל שבגלל מאפייניו הייחודים יימצא בסיכון הדורש התערבות כאשר ערכי הלימפוציטים אף גבוהים מ-1000, וישנם מטופלים שיכולים להמשיך בטיפול תחת מעקב גם כאשר כמות הלימפוציטים נמוכה מ-1,000. התאמות אלו תלויות במומחיות הנוירולוג המטפל וההיכרות עם המטופל וייחודיותו.

מתי בודקים את רמות הלימפוציטים?

ישנה חשיבות רבה למעקב התדיר והקבוע אחר רמות הלימפוציטים. אין תקופה קריטית שלאחריה אין סיכון ללימפופניה. ברוב המקרים יתבקש המטופל לעבור ספירת דם כללית ובתוכה גם את ספירת הלימפוציטים טרום תחילת הטיפול, כדי שלנוירולוג המטפל יהיו את ערכי הבסיס של המטופל ללא השפעת הטיפול. זאת מכיוון שחלק מההערכות והבנת מצב המטופל נובעות לא רק מהערכים הנוכחים במקביל לטיפול התרופתי, אלא גם בהשוואה לערכי הבסיס הראשוניים (כמו אחוז הירידה בכמות הלימפוציטים בעקבות הטיפול).

חשוב לדעת שקיום לימפופניה עוד לפני התחלת טיפול שעלול להוריד אף יותר את כמות הלימפוציטים, יכול להביא לשינוי בהחלטה והימנעות ממתן תרופה שמדכאת אף יותר את מספר הלימפוציטים.

לאחר התחלת הטיפול, יש לדבוק בתוכנית המעקב הבטיחותית לתרופה בה מטופלים. הנוירולוג המטפל יכול וצריך לבצע התאמות בתוכנית הבטיחותית המומלצת ולהורות על הגברת תדירות ביצוע ספירת הדם הכללית בהתאם למצבו של המטופל, השינויים שחווה וגורמי הסיכון אליהם נחשף.

מה הסכנות במצב של לימפופניה?

ברגע שישנה פגיעה בכמות הלימפוציטים, הגוף רגיש ופגיע יותר למזהמים מכל הסוגים. הסיכון הבולט ביותר, אם כי לא היחיד, הוא שלימפופניה שאינה מאובחנת לאורך זמן עלולה להוביל להתפתחות של דלקת מוח נגיפית (PML), העלולה להיות קטלנית.

PML נגרמת כאשר מערכת החיסון אינה מצליחה למנוע את התפשטות וירוס ה-JC אל המוח. וירוס ה-JC באופן רגיל נמצא תחת שליטה על-ידי מערכת החיסון של הגוף ואינו גורם לנזק, אבל כאשר קיימת פגיעה במערכת החיסונית, נפגמת יכולת הגוף להילחם בווירוס ואז ייתכן שהזיהום יוביל לפעילות דלקתית והרס ברקמות המוח. PML היא תופעת לוואי מוכרת של התרופה טיסברי, אך לאחרונה נקשרה גם לתרופות החדשות גילניה וטקפידרה. כאמור, השימוש בתרופה טיסברי אינו כרוך בירידה בכמות הלימפוציטים בדם, אולם הטיסברי לא מאפשרת כניסת לימפוציטים למוח – מה שמאפשר את שגשוג ה-JCV במוח והתפתחות ה-PML.

מעבר לסיכון לפגיעה ביכולת הגוף להילחם בזיהומים, קיים חשש סביר כי קיום לימפופניה ממושכת עלול להגביר גם הסיכון לממאירויות שונות.

כיצד להימנע מזיהומים וסיבוכים? 

פרופ' נתן קלר, יו"ר הועדה לניהול הטיפול התרופתי ומנהל המחלקה למיקרוביולוגיה במרכז הרפואי שיבא, מסביר שכאשר אדם המטופל בתרופה העלולה לגרום לירידה ברמות הלימפוציטים חולה במחלות שגרתיות כגון שפעת, הוא חייב לפנות לרופא המטפל ולציין בפניו: "אני חולה בטרשת נפוצה ומטופל בתרופה X, תרופה אשר יש לה השפעה על המערכת החיסונית, ויש לקחת בחשבון זאת בבחירת הטיפול". לשם הדוגמה, "במידה שהמטופל חולה בשפעת ייתכן שהמחלה תהיה יותר חמורה. במקרה זה ניתן "טמיפלו" (תרופה המיועדת לטיפול ומניעה של מחלת השפעת ע.ב) לפני מטופל רגיל שאינו לוקח תרופה המשפיעה על המערכת החיסונית" אומר פרופ' קלר.

עוד מסביר פרופ' קלר, שבמידה שיש החמרה בתסמיני המחלה למרות הטיפול, יש להיות בקשר מיידי עם הרופא המטפל. לדוגמה, אם עולה החום לאחר קבלת הטיפול לשפעת, האדם הרגיל יכול לחכות מספר ימים לפני שהוא פונה לרופא, אך אדם עם טרשת נפוצה צריך לפנות מוקדם ככל שניתן לרופא המטפל.

עם חשש ללימפופניה, פרופ' קלר מסביר שמומלץ להתייעץ עם הנוירולוג לגבי חיסונים. מעבר לכך כל שנדרש זה להקפיד על כללי היגיינה בסיסיים ולהמשיך בשגרת החיים. אין צורך להגביל את הפעילות, אלא במקרים חריגים בהם חזקה על הנוירולוג המטפל להגדיר זאת.

ד"ר יובל כרמון הוא מנהל המרפאה לנוירואימונולוגיה וטרשת נפוצה בבית החולים מאיר ומנהל בקהילת טרשת נפוצה באתר כמוני

ערן ברקוביץ' הוא פסיכולוג רפואי מומחה ומנהל בקהילת טרשת נפוצה באתר כמוני

עדכון אחרון: מאי 2016