חרדה היא אחת ההפרעות הפסיכיאטריות הנפוצות, ששכיחותה בשנים האחרונות במגמת עלייה. לפי הערכות ארגון הבריאות העולמי (WHO), בשלושת העשורים האחרונים גדל ב-50% מספר האנשים בעולם שסובלים מהפרעות חרדה ו/או דיכאון.

בישראל, לפי סקר שנערך במשרד הבריאות אשר ממצאיו פורסמו בשנת 2007, 5.2% מהאוכלוסייה הבוגרת מתמודדים עם הפרעת חרדה כלשהי, נשים ב-29% יותר מאשר גברים, עניים עד פי 2.22 יותר מאשר עשירים, ואנשים המתגוררים לבדם בשיעור גבוה ב-78% בהשוואה לאלו שחיים בזוגיות. בשנים האחרונות, ובמיוחד על רקע התפרצות מגפת הקורונה העולמית, מחקרים מצביעים על עלייה בשכיחות האבחון של הפרעות חרדה.

הטיפול התרופתי בחרדה 

חרדה מהווה למעשה תגובה נורמאלית ואף חיונית להישרדות במצבי חיים מסוכנים ומלחיצים, כשהיא מעלה את המודעות למה שמתרחש סביבנו ומכינה את הגוף לפעילות (מצבי "הילחם או ברח"). תקופות של חרדה מהוות חלק נורמאלי מהחיים. עם זאת, כשהחרדה מלווה בתסמינים גופניים, פגיעה בתפקוד ובאיכות החיים ואף נמשכת לאורך זמן והופכת לכרונית, היא הופכת להפרעה הדורשת טיפול.

לאור שכיחותה של חרדה וההשלכות על איכות החיים, יש חשיבות רבה לטיפול ולמענה מתואם, כדי לאפשר לאדם לחזור לשגרת חייו. הטיפול בחרדה יכול להינתן בתרופות לטיפול בחרדה וטיפולים נוספים, ובעיקר טיפולים שיחתיים (פסיכותרפיה), שהוכחו כיעילים לחרדה, לרבות טיפול קוגניטיבי-התנהגותי, טיפול דינאמי, טכניקות רגיעה  ושיטות יעודיות. 

"יש חשיבות רבה לאבחון ולהבנת הרקע של האדם המתמודד עם הבעיה והסיבות האפשרויות הקשורות למצב זה, כולל סיבות גופניות, חברתיות ואחרות", מסביר ד"ר עידו לוריא, פסיכיאטר בכיר, מנהל מרפאת מבוגרים במרכז לבריאות הנפש שלוותה מקבוצת הכללית, מרצה בכיר בחוג לפסיכיאטריה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב ויו"ר החברה הישראלית לבריאות הנפש בקהילה. לדבריו, הטיפול בחרדה יכול להיות שיחתי, תרופתי או משולב. "יעילותם של הטיפולים לחרדה בתרופות ושיחות היא דומה, וככל הנראה לטיפול משולב יש תועלת גבוהה יותר".

לצורך התאמת הטיפול לחרדה מתייחסת הרפואה לסוג החרדה ולביטוייה השונים אצל המטופל. ככלל, חרדה עשויה להיות הפרעה ראשונית או משנית להפרעה נפשית אחרת כמו דיכאון, סכיזופרניה או הפרעה פוסט טראומתית (PTSD). ביטויי החרדה יכולים להיות מגוונים, ולרוב כוללים שלושה ממדים: ממד גופני שכולל דפיקות לב, רעד בידיים, בחילות, הזעה, טשטוש ראייה ועוד (תוצאה של הפעלת מערכת העצבים הסימפתטית), ממד רגשי שעשוי להתבטא בפחד, אימה ו'תחושת מוצפות', וממד מחשבתי (קוגניטיבי) שבא לידי ביטוי במחשבות שליליות - כגון שמשהו רע הולך לקרות, "אני הולך להשתגע/לקבל התקף לב" ועוד.

תרופות רבות הוכחו כיעילות נגד חרדה, וקרויות 'בשם הכולל 'נוגדי חרדה' (Anxiolytics), וכוללות בין השאר תרופות הרגעה, שהנפוצות שבהן הן התרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים, וכן נוגדי דיכאון למיניהם ותרופות ממשפחות נוספות, לרבות תרופות מקבוצות חוסמי בטא, אנטיהיסטמינים ותרופות מקבוצת 'מודולטורים לתעלות סידן', ובמצבים קשים – תרופות אנטי פסיכוטיות. התרופות משפיעות ברובן על מולכים ביולוגיים שונים במערכת העצבים המרכזית במטרה לאזן את תסמיני החרדה. לאחרונה גם מתועדים ניסיונות לטפל בחרדה באמצעות הורמונים זהים ביולוגית.

חלק מהתרופות לחרדה אינן דורשות פנייה לפסיכיאטר, ומאפשרות קבלת מרשם מרופא המשפחה – ובהן תרופות ההרגעה, תרופות שינה ונוגדי דיכאון. במידה ומתפתחות תופעות לוואי משמעותיות בתרופה מסוימת, יכול המטופל להחליף בהיוועצות עם הרופא בין התרופות ובין קבוצות התרופות, ואם אינו מגיב לתרופות, ייתכן שיופנה לטיפולים נוספים.

ככלל, התרופות לחרדה מסווגות לתרופות המשפיעות באופן מהיר – ובהן תרופות ההרגעה ותרופות מקבוצות חוסמי בטא ואנטיהיסטמינים ולתרופות שהשפעתן ניכרת לאורך זמן בחלוף תקופת הסתגלות, ובכללן נוגדי דיכאון מקבוצות שונות ותרופות שמשמשות גם לטיפול בכאב נוירופטי. כמו כן, יש בתרופות לחרדה כאלו המוכרות כ"מרגיעים חלשים" (minor tranquilizers), ובהן תרופות ההרגעה כמו קבוצת הבנזודיאזפינים, ו"מרגיעים חזקים" (major tranquilizers) – הכינוי לתרופות האנטי פסיכוטיות.

לדברי ד"ר לוריא, יש חשיבות להתאמת הטיפול התרופתי למטופל באופן פרטני ומדויק. "כשמדובר בחרדה עם גורם ידוע להתפרצותה, לדוגמה - אירוע מלחיץ ומשמח, כגון הופעה או חתונה, אפשר יהיה להתאים טיפול בתרופות שמשפיעות במהירות כמו בנזודיאזפינים. אם יש ברקע נטייה להתמכרות, נעדיף טיפול באנטיהיסטמינים שמרגיעים ומשרים שינה כדי לנטרל את הסכנה להתפתחות תלות בתרופה. אם יש חרדת ביצוע שבאה לידי ביטוי ברעד בידיים, נעדיף טיפול בתרופות מקבוצת חוסמי בטא שמונעות גם את הרעד כמו למשל לנגנים עם חרדה מול קהל, ואם החרדה חמורה יותר, נוכל להשתמש גם בתרופות אנטי פסיכוטיות במינון נמוך, למשל אצל מטופל או מטופלת שמוצפים בחייהם במחשבות טורדניות ומעוררות חרדה".

תרופות לחרדה עם השפעה מהירה

תרופות הרגעה

תרופות ההרגעה נחלקות למספר משפחות השונות באופן השפעתן על המוליכים העצביים במערכת העצבים המרכזית. התרופות משפיעות על החרדה באופן מהיר, בתוך מספר דקות ולמשך שעות ספורות בלבד.

ככלל, תרופות ההרגעה יותאמו לרוב לשיכוך חרדות בטווח הקצר, ולעתים כגשר עד להשפעתן של תרופות בעלות השפעה מתמשכת מקבוצת נוגדי הדיכאון ו/או בשילוב עם נוגדי דיכאון במצבים בהם ידוע על טריגרים ספציפיים שמעוררים חרדה.

בנזודיאזפינים

משפחת הבנזודיאזפינים היא משפחת תרופות ההרגעה הנפוצה והמוכרת ביותר, שנמצאת בשימוש נרחב כנגד חרדות מסוגים שונים. בקבוצה זו יש תרופות שמשמשות יותר לטיפול בחרדה, וכאלו המשמשות יותר לטיפול להשריית שינה. בנזודיאזפינים משמשים גם לטיפול במצבים רפואיים נוספים, למשל ספסטיות (כמרפי שרירים), נוגדי פרכוס (אפילפסיה) ועוד. 

הבנזודיאזפינים מאיצים את הפעולה של הכימיקל המוחי הקרוי GABA (gamma-aminobutyric acid) – מוליך עצבי המעביר אותות בין תאי המוח (נוירונים). מאחר והמסר שמעביר GABA הוא מסר המדכא פעילות, בהפעלתו באמצעות הבנזודיאזפינים לסוגיהם – נגרמת התמתנות השדרים המוחיים.

לאור הפוטנציאל הממכר שלהם, בנזודיאפינים מיועדים לרוב לטיפול קצר טווח, ובטיפול ממושך בחרדה – מומלץ לעבור לתרופות אחרות, בעיקר נוגדי דיכאון או לצמצם ככל האפשר את השימוש.

מחקר ממאי 2017 העלה כי השימוש בבנזודיאזפינים בישראל נרחב ביותר: בשנת 2014 קיבלו 7% מהמבוגרים בגילי 21 עד 64 וכשליש (32%) מהמבוגרים בגילי 65 ומעלה וכן מחצית (49%) מהמבוגרים בגילי 85 ומעלה לפחות מרשם אחד לבנזודיאזפינים או נגזרותיהם, וזאת בהסתמך על מחקר נרחב שדגם כעשירית מאוכלוסיית מבוטחי קופת חולים כללית. הממצאים העלו כי השימוש בבנזודיאזפינים בישראל נפוץ יותר מאשר במדינות מערב אחרות. על רקע השימוש הנרחב, במשרד הבריאות פועלים בשנים האחרונות לצמצום נטילת בנזודיאזפינים, והשימוש בהם מצוי במגמת ירידה. 

מעבר לסיכון להתמכרות, מאחר שלבנזודיאזפינים השפעה מרגיעה על מערכת העצבים המרכזית, הם כרוכים בסיכון מזערי גם לדיכוי נשימתי. לעיתים, שימוש ממושך בתרופות עלול לגרום לשינויים בדפוסי ההתנהגות ולמחשבות טורדניות. לקשישים המטופלים בבנזודיאזפינים מומלץ להיזהר בעת הליכה, כיוון שהתרופות פוגמות בערנות ולעיתים בתיאום תנועות הגוף ומעלות הסיכון למעידות ונפילות.

הקולטנים ל-GABA עליהם משפיעים הבנזודיאזפינים הם אותם הקולטנים שמושפעים גם בשתיית אלכוהול ומומלץ שלא לשלב תרופות אלה עם אלכוהול.

חומרים פעילים שונים כלולים במשפחת הבנזודיאזפינים, כפי שיפורט להלן, אולם למעשה ההבדלים בין התרופות קשורים לרוב במשך הזמן שהן משפיעות על הגוף והזמן החולף עד לתחילת השפעתן, כשכולן משפיעות תוך שעות ספורות. רוב הבנזודיאזפינים משפיעים ל-4 עד 6 שעות, ויש תרופות עם שחרור מושהה לזרם הדם המשפיעות ל-8 ועד 10 שעות.

בנזודיאזפינים המשמשים בעיקר לטיפול בחרדות:

אלפראזולאם (קסנקס, אלפרליד, קסנאגיס)

החומר הפעיל אלפראזולאם (Alprazolam) משווק בשמות קסנקס, אלפרליד וקסנאגיס, וניתן בטבליות. בדירוג הטיפולים המועילים לחרדה של אתר CureTogether שפורסם בראשית 2011 זכה הטיפול בקסנקס במקום השני, אחרי פעילות גופנית. ישנן טבליות בשם 'קסנקס XR' לשחרור מושהה, להן השפעה מתמשכת כעבור 8 עד 10 שעות, בהבדל מרוב הבנזודיאזפינים המשפיעים ל-6-4 שעות בלבד. תרופות אלה אינו כלולות בסל הבריאות הממלכתי.

קלונאזפאם (קלונקס, ריווטריל)

החומר הפעיל קלונאזפאם (Clonazepam) משווק בשמות קלונקס בטבליות וריווטריל בטיפות. התרופות עם החומר הפעיל קלונזאפאם משמשות גם לטיפול בספסטיות. התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא ראשוני או רופא מומחה.

דיאזפאם (ואליום, אסיוול-טבע, דיאז) 

החומר הפעיל דיאזפאם (Diazepam) הוא מהנפוצים בקבוצת הבנזודיאזפינים, ושווק בעבר בשם הפופולארי ואליום (Valium) וכיום בשמות אסיוול, אסיוול-טבע ודיאז, לרוב בטבליות, אם כי משווק גם כעירוי לטיפול במוסדות רפואיים. התרופות עם החומר הפעיל דיאזפאם משמשות גם לטיפול בספסטיות. התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא ראשוני או רופא מומחה.

אוקסאזפאם (ואבן) 

החומר הפעיל אוקסאזפאם (Oxazepam) משווק בשם המסחרי המוכר ואבן, וניתן בטבליות. התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא ראשוני או רופא מומחה.

לוראזפאם (לוריוון, אטיבן) 

החומר הפעיל לוראזפאם (Lorazepam) מוכר בשמות המסחריים לוריוון ואטיבן, וניתן בטבליות. התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא ראשוני או רופא מומחה.

כלורדיאזפוקסיד

החומר הפעיל כלורדיאזפוקסיד (Chlordiazepoxide) הוא הבנזודיאזפין הראשון שהתגלה עוד בשנת 1959, וכיום משווק בישראל בתרופה 'ליבריום' המשמשת בעיקר לגמילה מאלכוהול ולא כטיפול מכוון נוגד חרדה, וכן כחומר הרגעה בתרופות למחלות שונות – לצד חומרים פעילים נוספים.

בנזודיאזפינים המשמשים בעיקר ככדורי שינה: 

ברוטיזולאם (בונדורמין, ברטיזולאם טבע)

החומר הפעיל ברוטיזולאם (Brotizolam) מוכר בשמו המסחרי בונדורמין, וכן משווק בשם 'ברטיזולאם טבע', וניתן בטבליות. התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא ראשוני או רופא מומחה.

תופעות לוואי שכיחות שנקשרו לתרופות כוללות כאבי ראש, תחושות סחרור והפרעות במערכת העיכול, ותופעות הדורשות התייחסות רפואית כוללות חוסר מנוחה, אי שקט, עצבנות, זעם, תוקפנות, הגברת נדודי השינה, סיוטים, הזיות, פסיכוזות, שינויים בדפוסי ההתנהגות ודליריום.

פלוניטראזפאם (היפנודורם)

החומר הפעיל פלוניטרזפאם (Flunitrazepam) משווק בשם היפנודורם וניתן בטבליות. התרופה לא כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי שכיחות שנקשרו לתרופה כוללות עייפות ונמנום וחולשת שרירים, ותופעות הדורשות התייחסות רפואית כוללות הגברת קצב הלב וכאבים בחזה – שעשויים להוות סימן להתקף לב, סימני אלרגיה, דיכוי נשימתי, צורף דחוף וקשיים במתן שתן ושינויים במצב הרוח ובדפוסי ההתנהגות הרגילים.

קבוצת Z

לצד הבנזודיאזפינים, קיימות תרופות הרגעה נוספות המכונות בעגה הרפואית בשם הכולל 'קבוצת Z', ובה תרופות עם החומרים הפעילים זולפידם וזופיקלון המשווקות בישראל, שיש להן מנגנון פעולה מורכב, ובעיקר השפעה על GABA, מוליך עצבי בעל השפעה מעכבת פעילות במערכת העצבים המרכזית. 

במדינות המערב חומרים פעילים נוספים שמוגדרים כתרופות ב'קבוצת Z' שאינם משווקים בישראל, לרבות אסזופיקול  (Eszopicole)המשווקת בשם 'לונסטה' וזלפלון  (Zaleplon) המשווקת בשם 'סונטה'. בשנת 2019 התריע מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) מפני תופעת לוואי מסוכנת של חלק מהתרופות בקבוצה זו – אשר עלולות להשפיע על ביצוע פעולות מסוכנות מתוך שינה.

זולפידם (זודורם, אמביאן, סטילנוקס) 

החומר הפעיל זולפידם (Zolpidem) משווק בשמות המסחריים זודורם, אמביאן וסטילנוקס, וניתן בטבליות. התרופות הללו מעלות את ריכוזו במוח של הכימיקל GABA שהוא בעל השפעה מעכבת את פעילות מערכת העצבים המרכזית במוח, ובאופן זה משרות רגיעה, אולם עושות זאת במנגנון מורכב יותר מאשר הבנזודיאזפינים. תרופות אלו כלולות בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא מומחה בלבד כטיפול בהפרעת שינה מסוג אינסומניה לטווח קצר – לטיפול של עד ארבעה שבועות בלבד.

תופעות לוואי אפשריות כוללות יובש בפה, חולשה, הליכה בלתי יציבה, בלבול, נמנום, תחושת ערפול, נדודי שינה, עייפות, סחרחורת, בעיות עיכול, שיהוקים ותופעות הדורשות התייחסות רפואית כוללות אובדן זיכרון, העצמת החרדה ותגובה אלרגית חריפה.

זופיקלון (אימובן, נוקטורנו) 

החומר הפעיל זופיקלון (Zopiclone) משווק בשמות אימובן ונוקטורנו, וניתן בטבליות. תרופות אלו כלולות בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא מומחה בלבד כטיפול בהפרעת שינה מסוג אינסומניה חמורה.

תופעות הלוואי השכיחות המיוחסות לתרופות כוללות יובש בפה או טעם מר בפה, ישנוניות ונמנום, ותופעות הדורשות התייחסות רפואית כוללות בעיות זיכרון (שכחה), הזיות, דלוזיות (מחשבות שווא) ונפילות בקרב קשישים.

חוסמי בטא

תרופות מקבוצת חוסמי בטא (Beta Blockers) שפועלות על מערכת העצבים הסימפטטית, משמשות בעיקר לטיפול ביתר לחץ דם וכן משמשות חולי לב במצבים שונים, למשל לטיפול בפרפור פרוזדורים ובאנגינה פקטוריס. בנוסף, תרופות אלה עשויות לשמש גם כטיפול נגד תסמיני חרדות מסוגים שונים, ומשפיעות לטווח המהיר.

קולטנים מטיפוס בטא מסווגים לשניים: קולטנים מסוג 1 המצויים בעיקר בלב, וקולטנים מסוג 2 המצויים בדרכי הנשימה. חסימת הקולטנים הללו גורמת להאטת הדופק ולהפחתת עוצמת התכווצות שריר הלב. כפועל יוצא, הואיל ולחץ הדם תלוי גם בתפוקת הלב, לחץ הדם יורד.

אטנולול (נורמיטן, נורמלול, אפונורם)

תרופות המכילות את החומר הפעיל אטנולול (Atenolol) משווקות בשמות המסחריים נורמיטן, נורמלול ואפונורם, וניתנות בכדורים. התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא ראשוני או רופא מומחה.

תופעות לוואי שכיחות שנקשרו לתרופות כוללות האטה בדופק הלב, ידיים ורגליים קרות, בעיות עיכול – לרבות שלשול, בחילה, כאבי בטן, צרבת ועצירות וכן עייפות וכאבי שרירים. תופעות הדורשות התייחסות רפואית כוללות תגובות אלרגיות, דופק לא סדיר, סחרחורות, עייפות או עילפון וקוצר נשימה או נפיחות בקרסוליים העלולים להעיד על אי ספיקת לב.

פרופרנולול (דרלין, סלואו דרלין, פרולול)

תרופות המכילות את החומר הפעיל פרופרנולול (Propranolol) משווקות בשמות המסחריים דרלין, סלואו דרלין ופרולול, וניתנות בכדורים. מעבר לטיפול בחרדה חברתית, תרופות אלה משמשות לעתים גם כטיפול לפאניקה מסוגים שונים, חרדה מצבית, חרדה כללית והפרעה פוסט טראומתית. התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא ראשוני או רופא מומחה.

תופעות לוואי שכיחות שנקשרו לתרופות כוללות דופק לא סדיר, ידיים ורגליים קרות, חוסר תחושה ועוויתות באצבעות המלווים עם חום וכאב (מחלת רנו), הפרעות שינה, סיוטי לילה ועייפות. תופעות הדורשות התייחסות רפואית כוללות דופק לב איטי – פחות מ-50 פעימות לדקה, דיכאון, קשיי נשימה, גרד בעור ונפיחות בקרסוליים העשויה להעיד על אי ספיקת לב.

נדולול 

החומר הפעיל נדולול (Nadolol) משמש אף הוא כתרופה מקבוצת חוסמי בטא המסייעת לעתים כנגד תסמיני חרדה חברתית, אם כי תרופות המכילות חומר זה אינן משווקות בישראל.

אנטי היסטמינים

בקבוצת התרופות לחרדה עם השפעה מהירה נכללים גם אנטיהיסטמינים (Antihistamine) המשמשים בעיקר לטיפול נגד תגובות אלרגיות. אנטיהיסטמינים מוכרים גם בהשפעתם המרגיעה המשרה על השינה, אם כי השפעה זו פחותה מזו של תרופות ההרגעה המסורתיות. לכן, הן יותאמו בעיקר כטיפול בהשפעה מהירה במצבים בהם יש חשש לרשום תרופות הרגעה כמו בנזודיאזפינים בגלל הסיכון להתפתחות תלות והתמכרות.

פרומתזין (פרומתזין, פנרגן)

תרופות המכילות את החומר הפעיל פרומתזין (Promethazine) משווקות בשמות המסחריים פרומתזין ופנרגן, וניתנות בצורות שונות, וכטיפול לחרדה ניתנות לרוב בכדורים. התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא ראשוני או רופא מומחה.

תופעות לוואי הדורשות פנייה לרופא כוללות תגובה אלרגית, בעיות בכבד, רעד או נוקשות שרירים, תנועות חריגות בלשון, פעימת לב מהירות, היפראקטיביות בילדים ועייפות מוגברת, חום, טנטון, הזיות, עצבנות, חרדה, פרכוסים, דימום בלתי רגיל או שטפי דם והפרעות במתן שתן.

הידרוקסיזין (אוטרקס)

תרופות המכילות את החומר הפעיל הידרוקסיזין (Hydroxyzine) משווקות בשם המסחרי אוטרקס, וניתנות בכדורים. התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לרישום על ידי רופא ראשוני או רופא מומחה.

תופעות לוואי שנקשרו לתרופה כוללות ירידה בלחץ הדם, סחרחורת, עייפות, חום, יובש בפה, בחילות, הקאות, עצירות, חוסר התמצאות, הזיות ובלבול, התנפחות של העור. תופעות המחייבות פנייה לרופא כוללות תגובה אלרגית חריפה, כאב גרון (נדיר), עוויתות, טשטוש ראייה, דופק לב מהיר וקשיים במתן שתן.

תרופות לחרדה עם השפעה מתמשכת

נוגדי דיכאון

נוגדי דיכאון מהווים קבוצה נרחבת של תרופות המשמשות לטיפול לא רק בדיכאון, אלא גם בחרדות מסוגים שונים – לרבות חרדה כללית, פוביה ופאניקה, הפרעה פוסט-טראומתית והפרעה אובססיבית קומפולוסיבית.

קבוצת SSRI

בקבוצה זו, שהיא הנפוצה ביותר לטיפול נגד דיכאון וחרדה מקבוצה זו, נכללות תרופות המעכבות ספיגה חוזרת של סרוטונין במוח ( Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). סרוטונין הוא מוליך עצבי (נוירוטרנסמיטר) שנמצא כקשור למגוון תפקודים מוחיים, לרבות מצב הרוח – וכן נמצא משפיע על תחושות תיאבון, הנאה מינית וויסות טמפרטורת הגוף. לא ניתן להזריק סרוטונין כשלעצמו כטיפול בדיכאון והתרופות מקבוצה זו גורמות באופן עקיף לעלייה ברמות הסרוטונין ו/או בפעילותו, תוך חסימת ספיגתו החוזרת מהמרווח שבין תאי מערכת העצבים, לאחר שהופרש באופן טבעי. תרופות שונות מקבוצה זו פועלות על קולטנים לסרוטונין באזורים שונים במוח, ומכאן ההבדלים בניהן. 

לפי הקווים המנחים העדכניים של ההתאחדות העולמית לחברות רפואיות בתחום הפסיכיאטריה הביולוגית (WFSBP), שפורסמו ביולי 2022 בכתב העת World Journal of Biological Psychiatry, התרופות מקבוצת SSRI מומלצות כקו טיפול ראשון להפרעות חרדה, הפרעה אובססיבית-קומפולסיבית (OCD) ופוסט טראומה (PTSD).

לתרופות מקבוצת SSRI תופעות לוואי שונות, והמרכזיות שבהן הן עלייה במשקל והפרעות בתפקוד המיני, אולם תופעות אלה הפיכות, ולאחר הפסקת התרופות הן חולפות. כמו כן, לכל התרופות לדיכאון מיוחס בשנים האחרונותסיכון לנטייה אובדנית  (אם כי יש על כך מחלוקת רבה). כמו כן, יש סיכון מסוים לתסמונת סרוטונין המאופיינת בריכוז יתר של סרוטונין במוח, במיוחד בשילוב תרופתי.

התרופות בקבוצה זו משפיעות לרוב כעבור 4-2 שבועות, ולעתים רק בחלוף חודש וחצי עד חודשיים.

התרופות בקבוצה זו כוללות את החומרים הפעילים פלואוקסטין (המשווק בשמות המסחריים פרוזק, פריזמה, פלוטין), סרטרלין (המשווק בשמות לוסטרל, סרנדה, סרטלין טבע(, פרוקסטין (המשווק בשמות סרוקסט, פאקסט, פרוטין, פרוקסטין טבע), ציטלופרם (המשווק בשמות רסיטל, ציפרמיל, ציטאלופרם טבע), אסציטאלופרם (המשווק בשמות ציפרלקס, אסציטאלופרם טבע, אסטו), פלובוקסמין (המשווק בשמות פבוקסיל, פלוקובסמין טבע), ורטיוקסטין (המשווק בשם ברינטליקס) וכן תרופות המופקות מצמח ההיפריקום המשתייכות בהשפעתן לקבוצת SSRI (רמוטיב ולאייף 600).

קבוצת SNRI

בקבוצה זו תרופות המעכבות את הספיגה החוזרת של שני מולכים עצביים – סרוטונין (כמו התרופות מקבוצתSSRI) ) וכן נוראפינפרין (הידוע גם בשם נוראדרנלין), ובלעז: Serotonin–Norepinephrine Reuptake Inhibitors, וכך למעשה מעלות התרופות בקבוצה את ריכוזם או פעילותם של מוליכים עצביים אלה במערכת העצבים המרכזית.

גם בקבוצה זו משפיעות התרופות לרוב רק כעבור 4-2 שבועות מתחילת נטילתן, ולעתים אף מעבר לכך. לאורך זמן – תרופות אלה מעלות את הנטייה להשמנה ופגיעה בתפקוד המיני.

התרופות בקבוצה זו כוללות את החומרים הפעילים דולוקסטין (המשווק בשמות המסחריים סימבלטה, דולוקסטין טבע, יינטריב), ונלפקסין (המשווק בשמות אפקסור, וונלה, ונלפאקסין טבע, ויפאקס) ומילנציפרן (המשווק בשם איקסל).

קבוצת SARI

בקבוצה זו תרופות החוסמות את הקולטנים הסופגים את המוליך העצבי סרוטונין ומעלות את ריכוזו במוח, וכן חוסמות ספיגה של כימיקלים נוספים מקבוצת המונואמינים (עליהם נמנה גם סרוטונין) מסוג נוראדרנלין ודופמין, ובלעז: Serotonin Antagonists and Reuptake Inhibitors.

בקבוצה זו החומר הפעיל טרזודון (המשווק בשם המסחרי טרזודיל). היתרון בתרופה זו נובע מהשפעה חיובית על השינה (כבר מהלילה הראשון לשימוש) וכן מסיכון נמוך יותר לתופעות לוואי מיניות, ביחס לנוגדי דיכאון וחרדה אחרים.

קבוצת NRI

בקבוצה זו תרופות המעכבות ספיגה מחדש של המוליך העצבי נוראפינפרין/נוראדרנלין לבדו, מבלי להשפיע על המוליך העצבי סרוטונין, ובלעז: Norepinephrine Reuptake Inhibitors. תרופות אלו הוכיחו באנשים מסוימים יעילות בטיפול בדיכאון וחרדה, גם במצבים בהם התרופות הפופולאריות מקבוצת SSRI לא הצליחו לסייע ולעיתים ניתנות בשילוב עם תרופות מקבוצת ה-SSRI.

התרופות בקבוצה זו כוללות את החומרים הפעילים רבוקסטין (המשווק בשם המסחרי אדרונקס). כמו כן קיימת התרופה אטומוקסטין (המשווק בשם סטרטרה), הניתנת בעיקר באינדיקציה של הפרעת קשב וריכוז.

נוגדי דיכאון ציקליים

התרופות בקבוצת נוגדי דיכאון טריציקליים (TCA, קיצור של TriCyclic Antidepressant) מורכבות כימית משלוש טבעות של אטומים, והתרופות בקבוצת נוגדי דיכאון טטרציקליים מורכבות מארבע טבעות של אטומים (TeCA, קיצור של Tetracyclic antidepressants).

שתי הקבוצות יחד קרויות נוגדי דיכאון ציקליים, ומהוות תרופות מרשם ותיקות המשמשות לטיפול בדיכאון וחרדה, ופועלות על ידי ויסות פעילותם של מוליכים עצביים שונים במערכת העצבים המרכזית.

מנגנון הפעולה של תרופות אלה אינו ברור לחלוטין, אך ההערכה כי הן משפיעות על הפעילות הכימית במוח באמצעות חסימת ספיגתם של המוליכים העצביים סרוטונין ונוראפינפרין/נוראדרנלין, בדומה לקבוצת SNRI אולם בהבדל מהן – משפיעות גם על מוליכים עצביים נוספים, ולכן תופעות הלוואי שלהן נרחבות יותר.

בתחילת הטיפול בתרופות אלה יש חשש מירידה בהיענות על רקע תופעות לוואי, לרבות החמרה זמנית בתסמיני החרדה, יובש בפה,  תת לחץ דם תנוחתי והאצה בקצב הלב (טכיקרדיה). לאורך זמן – תרופות אלה מעלות את הנטייה להשמנה ופגיעה בתפקוד המיני. הטיפול בתרופות אלה דורש לרוב העלאה מדורגת של מינונים (טיטרציה).

התרופות בקבוצת נוגדי הדיכאון הטריציקליים כוללות את החומרים הפעילים אמיטריפטילין (המשווק בשמות המסחריים אלטרול, אלטרולט, טריפטל), נורטריפטילין (המשווק בשם נורטילין), קלומיפראמין (המשווק בשמות מרוניל, אנפרניל), דזיפרמין (המשווק בשם דפרקסן), אימיפרמין (המשווק בשם פרימוניל), דוקספין (המשווק בשם גילקס) ואופיפרמול.

התרופות בקבוצת נוגדי הדיכאון הטטרציקליים כוללות את החומרים הפעילים מירטאזאפין (המשווק בשמות המסחריים רמרון, מירו, מירטאזאפין טבע), מפרוטילין (המשווק בשם מלודיל) ומיאנסרין (המשווק בשם בונסרין).

מעכבי MAO

הקבוצה הוותיקה ביותר של נוגדי דיכאון קרויה קבוצת מעכבי האנזים מונואמין אוקסידאז (MAO), ובקיצור MAOI (קיצור שלMonoAmine Oxidase Inhibitors). התרופות מקבוצה זו חוסמות את פעילותם של האנזימים הנ"ל המפרקים את המוליכים עצביים במרווח שבין תאי עצב (סינפסות). על ידי עיכוב פעולות אותם האנזימים, הן מעלות את רמתם של המוליכים העצביים במוח.

התרופות פועלות על מוליכים שונים - אלו הפועלות על סרוטונין, נוראפינפרין/נוראדרנלין, אפינפרין/אדרנלין ומלטונין – מסווגות כקבוצה באותיותMAO-A , ואלו שפועלות על פנטילאמין ובנזילמין קרויותMOA-B , וכן פועלות התרופות באופן לא סלקטיבי על תהליכי פירוק של האנזימים מסוג מונואמין אוקסידאז על המוליכים דופמין, טיראמין וטריפטנים.

ישנן תרופות MAOI החוסמות את פעילות אנזימי MAO באופן בלתי הפיך וישנן תרופות החוסמות את פעילות האנזים באופן זמני בלבד.

התרופות בקבוצת מעכבי MAO הבלתי הפיכים כוללות את החומרים הפעילים סלגילין (המשווק בשם המסחרי סלג'ין), איזוקרבוקסזיד (המשווק בשם מרפלן), פנלזין (המשווק בשם נרדיל) וטרנילציפרומין (המשווק בשם פארנט). 

התרופות בקבוצת מעכבי MAO ההפיכים כוללות את החומרים הפעילים מטרלינדול (המשווק בשם המסחרי אינקזאן), מוקלובמיד (המשווק בשמות אורוריקס, מנריקס), פירלינדול (המשווק בשם פירזידול) וטולוקסטון (המשווק בשם הומוריל).

מודולטורים לתעלות סידן

בשנים האחרונות תרופות מקבוצת 'מודולטורים לתעלות סידן' - שפועלות במנגנון ייחודי של השפעה על החלבון 'אלפא-2-דלתא' בתעלות סידן תלויות מתח בתאי מערכת העצבים המרכזית - הציגו יעילות בטיפול בחרדה. תרופות אלה משמשות בחלקן גם לטיפול בפרכוסים אצל חולי אפילפסיה ולכאב נוירופטי ממקור עצבי, ומשפיעות בפעילותן על המוליך העצבי GABA. התרופות בקבוצה זו נמצאו בעיקר יעילות בטיפול בהפרעת חרדה מוכללת (GAD) – להפחתה של תסמיני החרדה.

פרגבלין

התרופות המכילות את החומר הפעיל פרגבלין (Pregabalin), המשווקות בישראל בשמות ליריקה, פרגבילין אינובמד, פרגבלין דקסל, פרגבלין טבע ופרגבלין תרו, הן תרופות שפועלות בהשפעתן על חלבוני 'אלפא-2-דלתא' בתעלות הסידן בתאי המוח. עיכוב תעלות הסידן משפיע על פעילות המוליך העצבי GABA, ולפיכך התרופה משייכת לקבוצת התרופות המשפיעות על מוליך זה – גאבאפנטינואידים (Gabapentinoids) או 'אנלוגים לחומצה גאמא אמינובוטירית'. בהשפעתה, תרופה זו מעלה את הביטוי במוח של אנזים בשם GAD שאחראי על תהליך סינתזה של המוליך GABA, ובכך יש לה השפעה עקיפה על העלאת רמות המוליך העצבי במוח.

במספר מחקרים התרופה הוכיחה יעילות לטיפול בהפרעת חרדה מוכללת, ורשומה לטיפול בבוגרים באינדיקציה זו במדינות האיחוד האירופי על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA) וכן רשומה בבריטניה, רוסיה וישראל, אך לא בארה״ב. 

תופעות הלוואי העיקריות של התרופה כוללות סחרחורות, טשטוש, יובש בפה, עין עצלה, פגיעה בקואורדינציה וירידה בתפקוד פסיכומוטורי וקוגניטיבי. 

יתרונה של התרופה הוא בהשפעתה המהירה יחסית בהשוואה לתרופות אחרות – תוך כשבוע, ועם סיכון נמוך יותר להתפתחות מנגנון תלות שמפחית מהשפעתה עם הזמן (בהבדל מהתרופות מקבוצת הבנזודיאזפינים). התרופה מאושרת בישראל גם לטיפול בכאב נוירופטי ממקור עצבי למבוגרים ובפיברומיאלגיה.

תרופות נוגדות פרכוסים

בשנים האחרונות מתפרסמות עדויות על תרופות נוספות המשמשות לטיפול בפרכוסים, אשר אף הן משפיעות על חלבונים בתעלות הסידן בתאי המוח, שעשויות להיות יעילות לטיפול בהפרעות חרדה, אם כי אף תרופה נוספת מקבוצת ה'מודולטורים לתעלות סידן' פרט לפרגבלין אינה רשומה נכון לתחילת 2023 לטיפול בחרדה במדינה מערבית. בין התרופות: גאבאפנטין המאושרת בישראל לטיפול בפרכוסים אפיפלטיים ובכאב נוירופטי ממקור עצבי, ומשמשת גם לטיפול בהפרעות חרדה באינדיקציה 'אוף לייבל' לאחר שהוכיחה יעילות במחקרים מצומצמים, וכן התרופות קרבמזפין, חומצה ולפרואית, למוטריג'ין וטופירמאט. תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לתרופות אלה הן בעיקר ישנוניות וסחרחורות.

נוגדי דיכאון א-טיפיים

התרופה אגומלטין (Agomelatine) המשווקת בשם 'ולדוקסן' (Valdoxan) היא נוגד דיכאון א-טיפי המשמש גם לטיפול בהפרעת חרדה מוכללת.

תרופה זו הדומה במבנה הכימי להורמון השינה מלטונין היא למעשה אגוניסטית לקולטנים למוליך העצבי סרוטונין ולמלטונין, ומפעילה אותם. התרופה גם משפיעה בפעילותה על המוליכים העצביים דופמין ונוראפינפרין.

מחקרים זיהו כי התרופה מסייעת לטיפול בהפרעות שינה שונות בתיקון הפרות בשעון הגוף הביולוגי (השעון הצירקדי), וכן היא משמשת לטיפול באפיזודות של דיכאון מז'ורי ובהפרעת חרדה מוכללת. התרופה מאושרת לשימוש באיחוד האירופי ואוסטרליה, אולם אינה רשומה בישראל ולא אושרה בארה"ב על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA).

תופעות הלוואי העיקריות שמיוחסות לתרופה כוללות עלייה במשקל, עייפות, פגיעה בכבד, בחילות וכאבי ראש. הטיפול בתרופה דורש בדיקות דם מקדימות ובמעקב לתפקודי כבד.

תרופות נוספות לחרדות

בוספירון

סורבון, בוספאר

החומר הפעיל בוספירון (Buspirone), המשווק בישראל בשמות המסחריים סורבון או בוספאר, הוא נוגד חרדה יוצא דופן מ'משפחת אופירון' בעל מנגנון פעולה מורכב ביותר. התרופה משמשת באופן רשמי כנוגדת חרדה לטווח הקצר, אך יש ראיות כי היא מסייעת גם לחרדה מתמשכת-כרונית. התרופה ניתנת בטבליות ואינה כלולה בסל הבריאות.

נוגד החרדה בוספירון פועל באופן מורכב, ועבודות עד כה הראו כי הוא מעכב את שחרור כימיקל הסרוטונין באזורים מסוימים במוח, לרבות 'הגרעין המאוחה האחורי' (dorsal raphe), על ידי שליטה על קולטני סרוטונין מסוג 5-HT1A, ואולי אף קולטני סרוטונין 5-HT2 וקולטני DA2 המשפיעים על כימיקל הדופמין במוח. יש להמתין מספר שבועות עד להשפעה מלאה של התרופה על המוח.

תופעות לוואי שנקשרו לתרופה הדורשות התייחסות רפואית כוללות 'תסמונת סרוטונין' – המתבטאת בבלבול, חוסר מנוחה, הזעה, רעד, צמרמורת, הזיות (ראיית דברים או שמיעת צלילים שאינם קיימים), התכווצויות שרירים פתאומיות או דופק מהיר, וכן עייפות, הפרעות פסיכיאטריות כגון עצבנות וכעס, הפרעות במערכת העצבים המתבטאות בין השאר בכאבי ראש, בעיות קואורדינציה ותנועות בלתי רצוניות, הפרעות בלב – לרבות דופק מואץ וכאבים בחזה, הפרעות בנשימה – לרבות גודש באף וכאבי גרון, הפרעות במערכת העיכול – לרבות בחילות, הקאות וכאבי בטן, כאבים בשרירים, בגידים, ברצועות ובעצמות, קושי במתן שתן והפרשת חלב מהשדיים.

תרופות אנטי פסיכוטיות

תרופות אנטי פסיכוטיות אינן ניתנות רק להפרעות נפשיות קשות כמו סכיזופרניה, אלא גם במצבים נפשיים אחרים, לרבות לחרדות, לרוב במינונים נמוכים יותר. התרופות הללו מיועדות לטיפול בחרדות בעוצמה גבוהה, ולכן הודבק להן הכינוי "מרגיעים חזקים" (Major tranquilizers), בהבדל מתרופות ההרגעה המסורתיות כמו הבנזודיאזפינים – שהם "מרגיעים חלשים".

מספר תרופות אנטי פסיכוטיות (Antypsychotics) הוכחו במחקרים שונים כיעילות לטיפול בחרדות מסוגים שונים, לרוב כקו טיפול מתקדם לאחר החמרה בחרדה. בין התרופות מקבוצה זו נכללים החומרים הפעילים הבאים:

אולנזפין (זיפרקסה, זאפה, אולנזפין טבע, אולנזפין אינובמד, זיפאדהרה)

קווטיאפין (סרוקוול, קווטיאפין טבע) 

ריספרידון (ריספרדל, ריספרדל קונסטה, ריספרידקס, ריספונד) 

מולינדון (לידון) 

הורמונים זהים ביולוגית

בשנים האחרונות צובר תאוצה זרם נוסף של טיפולים תרופתיים באמצעות הורמונים זהים ביולוגית (Bio-Identical Hormones) למצבי חרדה שונים, אם כי השימוש בתרופות אלה לחרדה כיום אינו רווח.

טיפולים אלה החלו לאחר שהוכח כי בקרב נשים בגיל המעבר, טיפול הורמונאלי חלופי מסייע לא רק לתסמינים האופייניים לגיל המעבר כמו גלי חום, אלא גם להפחתת מצוקה נפשית מסוג דיכאון וחרדה. בהמשך נמצא בעבודות מצומצמות כי מתן הורמונים זהים ביולוגית עשוי להקל בחרדות – לרבות מתן טיפול בפרוגסטרון לנשים ובטסטוסטרון לגברים. הראיות בנושא עדיין נאספות, וכיום לא מדובר באפיק טיפולי המיושם באופן שוטף, אלא רק במקרים פרטניים. 

טיפול חלופי בהורמונים זהים ביולוגית, המכונה בעגה הרפואית BHRT (קיצור של Bioidentical Hormone Replacement Therapy) הוא טיפול בהורמונים הזהים בהרכבם המולקולארי להורמונים טבעיים בגוף. מחקר אמריקאי מאוניברסיטת טקסס שפורסם ביוני 2011 בכתב העת BMC Women's Health, העלה כי טיפול בהורמונים זהים ביולוגית שהותאם למטופלות במדגם של 296 נשים בגילי 18 עד 89 על ידי הורמון אסטרוגן או פרוגסטרון במריחה על העור/ כדורים, בהתאם לחוסרים שזוהו בבדיקות דם – הוביל לירידה של 22% ברמות החרדה של הנבדקות תוך 3 עד 6 חודשים, וכן להפחתת תסמינים נוספים כגון עצבנות וגלי חום.

ד"ר עידו לוריא הוא פסיכיאטר בכיר, מנהל מרפאת מבוגרים במרכז לבריאות הנפש שלוותה מקבוצת הכללית, מרצה בכיר בחוג לפסיכיאטריה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב ויו"ר החברה הישראלית לבריאות הנפש בקהילה

עדכון אחרון: ינואר 2023