דלקת מפרקים שגרונתית (RA) היא מחלה כרונית אוטואימונית – בה תאים מסוימים של מערכת החיסון תוקפים את המפרקים ולעיתים גם איברים אחרים. המחלה מתבטאת בכאבי מפרקים, רגישות, נוקשות, נפיחות ומגבלות תנועה ותפקוד של מפרקים רבים. 

הטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית מבוסס בעיקרו על טיפול תרופתי. בשנים האחרונות חדר לטיפולים בדלקות מפרקים קונספט של טיפול מכוון מטרה, שבו מתאים הרופא עבור המטופל טיפול תרופתי עם הסיכויים הטובים ביותר להגיע למטרה מוגדרת. אצל חולה חדש המטרה היא לרוב הפוגה בתסמיני המחלה ובתהליך הדלקתי, ואצל אדם שסובל מהמחלה לאורך שנים ולא ניתן להגיע להפוגה, המטרה היא להגיע לדרגת פעילות נמוכה של המחלה.

R

מדד לפעילות המחלה נקבע לפי הממצאים בבדיקה גופנית: מספר מפרקים רגישים ונפוחים, הערכה של פעילות המחלה על ידי המטופל והרופא וכן מדד הדלקת בדם (שקיעת דם ו/או CRP). בגישה של טיפול מכוון מטרה, כל מטופל נמצא במעקב בתדירות של כל 4-3 חודשים, עם ניטור של מדדי פעילות המחלה בכל ביקור המאפשר לקבוע תגובה לטיפול. אם המטופל הגיע למטרה הטיפול נחשב למוצלח ונמשך ואם לא – נהוג לשנות את תמהיל הטיפול.

תרופות להקלה בכאבים מקבוצת NSAIDs

הטיפול ההתחלתי בדלקת מפרקים שגרונתית ניתן בשלבי הכאב הראשונים בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות מקבוצת NSAIDs כגון וולטרן, נורופן ואדוויל שאינן בסל, אך נמכרות ללא מרשם רופא ותרופות נוספות נוגדות כאבים ודלקות כדוגמת ארקוקסיה שדורשות מרשם רופא ואינן כלולות בסל, אך ניתן לרכוש בהנחה דרך קופות החולים.

ביכולתן של תרופות אלה למתן את הפעילות הדלקתית במפרק עם התחלת פעולה מיידית, להקטין את נפיחות הדלקת ולהפחית בכאבים ובתסמיני נוקשות בוקר. עם זאת, תרופות אלו לא עוצרות את התקדמות המחלה.

סטרואידים (גלוקוקורטיקואידים) 

למטופלים עם דלקת מפרקים שגרונתית ניתנים לעתים סטרואידים ממשפחת הגלוקוקורטיקואידים בעלי פעילות אנטי דלקתית כללית, שבאפשרותם להקל על תסמיני דלקות מפרקים.

גלוקוקורטיקואידים משיגים את השפעתם האנטי-דלקתית, בין היתר על ידי עיכוב היצור של מתווכי דלקת שונים (כגון ציטוקינים ואנזימים פרו-דלקתיים) ועיכוב פעילותן של הזרועות השונות של מערכת החיסון.

בדלקת מפרקים שיגרונתית משתמשים בעיקר בתכשיר פרדניזון בבליעה. מינון של פרדניזון הנמוך מ-7.5 מ"ג ליום מוגדר כמינון נמוך ומינון בין 7.5 ל-30 מ"ג ליום מוגדר בינוני. בדלקת מפרקים שגרונתית לרוב משתמשים בפרדניזון במינון נמוך עם תוצאות מוצלחות, אך בחלק מהמטופלים קיים קושי להיגמל מטיפול זה לאורך זמן.

בשימוש נרחב נמצאים גם גלוקוקורטיקואידים נוזליים בעלי השפעה ארוכת טווח, כגון מתילפרדניזולון (דפומדרול, הקסטריאון וסלסטון) שנועדו להזרקה מקומית - לתוך השריר, לתוך המפרק, סמוך למפרק או למעטפת הגידית להקלה של כאב ושל דלקת במפרק או ברקמות הרכות הסמוכות למפרק.

ישנו קשר ישיר בין מינון התרופה לבין הסיכוי לפתח תופעות לוואי. בהתחשב בסיכון לפתח תופעות לוואי בטיפול ארוך טווח, סטרואידים ניתנים בעיקר בעת התלקחות חדה של דלקת מפרקים. יחד עם זאת, לעיתים נדרש טיפול ארוך טווח במינון נמוך של סטרואידים במשולב עם תרופות נוספות על מנת לשמור את המחלה בהפוגה.

סל התרופות: גלוקוקורטיקואידים כלולים בסל הבריאות הממלכתי.

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי של טיפול בסטרואידים רבות וכוללות עלייה בלחץ הדם, עלייה ברמות הסוכר בדם, עלייה במשקל וצבירת נוזלים בגוף, דלדול עצם ואוסטיאופורוזיס, הפרעות עיניים לרבות קטרקט ולחץ תוך עיני מוגבר – תופעות שמוחמרות ככל שהשימוש בסטרואידים ממושך יותר. בנוסף, קיימת נטייה מוגברת לזיהומים בטיפול במינונים גבוהים.

סיבוכים של זריקות מקומיות של סטרואידים כוללים זיהום מקומי באתר ההזרקה (נדיר), עלייה זמנית ברמת הסוכר בדם, עלייה זמנית בלחץ הדם, קרע גיד (עקב הזרקות חוזרות) ופיגמנטציה של העור באזור ההזרקה (עקב הזרקות חוזרות).

קווי טיפול ראשונים: תרופות מקבוצתConventional synthetic DMARDs 

הטיפול התרופתי העיקרי בדלקת מפרקים שגרונתית לאחר שאובחנה ניתן בתרופות מקבוצה הקרויה בשם הכולל conventional synthetic DMARDs המשפיעות על מהלך המחלה הדלקתית או בעלות יכולת לעצור את התקדמות המחלה. קבוצה זו מכילה תרופות מקבוצות שונות, שחלקן פועלות גם לדיכוי פעילות המערכת החיסונית. השפעתן של תרופות מקבוצה זו על דלקת המפרקים נצפית תוך חודש עד שלושה חודשים מתחילת הטיפול.

הטיפול עשוי להינתן בתרופה אחת מקבוצה זו ובמקרים רבים בשילוב של שתיים-שלוש תרופות מהקבוצה – לרוב מטוטרקסט ותרופה נוספת. מטוטרקסט נחשבת כתרופת העוגן ובמקרה של אי-סבילות ניתן להחליפה בטיפול בערבה. מקובל שילוב של אחת התרופות הללו עם סלאזופירין או פלקווניל.  

מטוטרקסט (אביטרקסט, מטוג'קט, מתוטרקסאט אבווה) 

קו הטיפול הראשון בדלקת מפרקים שגרונתית ניתן לרוב במינונים נמוכים של תרופה שמכילה את החומר הפעיל 'מטוטרקסט' (Methotrexate) המשווקת בישראל בשמות התרופות אביטרקסט, מטוג'קט ומתוטרקסאט אבווה.

תרופה זו משמשת במינונים גבוהים ככימותרפיה לסוגים שונים של סרטן וכן ניתנת להפסקת היריון חוץ רחמי. התרופה ניתנת במינונים נמוכים גם לחולים בדלקות מפרקים נוספות וכן מחלות נוספות כגון פסוריאזיס ומחלת מעי דלקתית ובמינונים אלה אינה גורמת לתופעות הלוואי הכימותרפיות והשפעתה הינה בעיקר אנטי דלקתית.

טיפול במטוטרקסט בלבד מאפשר בקרב 30% מהחולים בדלקת מפרקים שגרונתית להשיג הפוגה. ככל שהמחלה יותר מתקדמת, הסיכויים להשיג הפוגה תחת הטיפול במטוטרקסט בלבד יורדים.

אופן פעולה: מטוטרקסט דומה במבנה לחומצה פולית ומתחרה עם חומצה פולית בפעילותה המטבולית. התרופה מעכבת את פעילותו של אנזים בשם Dihydrofolate Reductase שפעילותו חיונית ליצור חומר גלם לבניית גרעין התא, וכך פוגעת בתהליך התחלקות התאים הלבנים בדם. ההשפעה האנטי-דלקתית של מטוטרקסט מושגת על-ידי עלייה ברמתו של חומר בשם 'אדנוזין' בתוך ומחוץ לתאים, שנקשר לקולטן על תאי מערכת החיסון מסוג תאי T ומביא להפעלתם ולדיכוי התהליך הדלקתי. ההשפעה האנטי-דלקתית של התרופה לא נפגעת במתן חומצה פולית, אך מומלץ לא ליטול את חומצה פולית ביום הנטילה של מטוטרקסט.

אופן נטילה: מטוטרקסט ניתנת בכדורים או בזריקה תת עורית אחת לשבוע. הטיפול נבנה באופן הדרגתי – נהוג להתחיל במינון נמוך ולהעלות את המינון בהתאם לסבילות ולתגובה של המטופל. כאשר נדרש מינון גבוה יש עדיפות למתן זריקות על מנת להימנע מהפרעות ספיגה.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

בטיחות ותופעות לוואי: קיים ניסיון קליני רב עם שימוש במטוטרקסט לדלקת מפרקים שגרונתית והיא נחשבת לתרופה בטוחה בשימוש תוך מעקב רפואי סדיר. תופעות הלוואי המרכזיות כוללות חולשה, סחרחורת, בחילה, כאבי בטן בעיקר במשך 24 עד 48 שעות מנטילת התרופה ונוטות לחלוף לאחר מכן. תיתכן נשירת שיער (קלה), במקרים נדירים אי סבילות של מערכת העיכול ואפטות בריריות הפה. תופעת לוואי שכיחה היא עלייה באנזימי כבד[ALT] [AST] , במיוחד במטופלים עם כבד שומני ברקע ובמטופלים הצורכים משקאות אלכוהוליים, ולכן נדרש מעקב סדיר של בדיקות דם. בנוסף תתכן ירידה בספירת דם (אנמיה, ירידה בספירה לבנה). לעיתים נדירות מתרחשת פגיעה בריאות.

התרופה רעילה (טרטוגנית) עבור העובר במקרה של הריון ועלולה לגרום למומים בעובר. לפיכך, אין ליטול את התרופה בהריון ובהנקה. מומלץ להפסיק שימוש בתרופה כשלושה חודשים טרם ניסיון להרות.

מומלץ ליטול את התרופה בשילוב חומצה פולית (למעט ביום נטילת הטיפול במטוטרקסט) כדי להקטין את הסיכון לתופעות לוואי.

בדיקות נדרשות: לפני תחילת הטיפול יש לבצע ספירת דם ובדיקות דם להערכה של תפקוד כלייתי, אנזימי כבד, רמת אלבומין בדם, סרולוגיה לצהבת זיהומית מסוגים B ו-C. נדרש גם לבצע צילום חזה. המטופלים במטוטרקסט נדרשים לבצע בדיקות דם כולל ספירת דם, תפקודי כליה ותפקודי כבד תקופתיות: בתחילת הטיפול ואז כל 4-2 שבועות במשך 3 חודשים ראשונים של הטיפול, כל 12-8 שבועות עד תום החצי שנה הראשונה של הטיפול ולאחר מכן כל 4-3 חודשים.

ערבה (לפלונומיד) 

ערבה (Arava) המכילה את החומר הפעיל לפלונומיד(Leflunomide)  היא תרופה הדומה למטוטרקסט בהשפעתה נוגדת הדלקת ומשמשת אף היא כקו ראשון לדלקת מפרקים שגרונתית, אם כי מנגנון הפעולה שלה שונה. התרופה מאושרת לחולים אשר לא הגיבו בצורה נאותה או שאינם מסוגלים ליטול טיפול בתרופה מטוטרקסט בלבד ולעתים היא ניתנת בשילוב מטוטרקסט תוך מעקב קפדני אחרי תפקוד הכבד. 

אופן פעולה: התרופה מעכבת אנזים בשם Dihydroorotate Dehydrogenase שיש לו תפקיד במנגנון חלוקת תאים וכך פוחת ייצור תאים המתחלקים מהר, לרבות תאי דם לבנים (לימפוציטים) ומופחתת התגובה הדלקתית בגוף.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדורים דרך הפה. 

סל התרופות: ערבה כלולה בסל הבריאות הממלכתי. 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעת הלוואי העיקרית המיוחסת לתרופה היא הופעת שלשולים קלים, שלרוב פוחתים לאחר טיפול בתרופות נוספות נגד שלשולים. כמו כן, התרופה עלולה לגרום לבחילות וכאבי בטן. תיתכן עלייה באנזימי כבד מסוג ALT ו-AST ולכן התרופה לא ניתנת לשימוש בחולים עם מחלת כבד ברקע. לרוב הפרעה באנזימי כבד חולפת עם הפסקת הטיפול. בשכיחות נמוכה יותר עלולה התרופה לגרום ליתר לחץ דם, פגיעה במערכת עצבים פריפרית ותפרחת עורית (לרוב חולפת עצמונית). בנוסף, מדווחים מקרים נדירים של פגיעה בתפקודי ריאות (פנוימוניטיס).

התרופה רעילה (טרטוגנית) ועלולה לגרום למומים בעובר. לפיכך, אין ליטול את התרופה אם מתוכנן הריון. יש לחכות שנתיים מהפסקת הטיפול בתרופה לפני הריון או ליטול את התרופה כולסטירמין המאפשרת פינוי התרופה מן הגוף.

בדיקות נדרשות: המטופלים בערבה נדרשים לבצע בדיקות דם כולל ספירת דם, תפקוד כליה ותפקודי כבד תקופתיות: בתחילת הטיפול, כל 4-2 שבועות במשך 3 חודשים ראשונים של הטיפול, כל 12-8 שבועות במשך 6-3 חודשים של הטיפול ולאחר מכן כל 4-3 חודשים, כדי לאתר בזמן סיבוכים אפשריים.

סלאזופירין (חומצה אמינו סליצילית)

סלאזופירין (Salazopyrin) המכילה את החומר הפעיל Sulfasalazine היא חומצה אמינו סליצילית שהוכחה כיעילה בטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. השימוש בה מצומצם יותר בהשוואה למטוטרקסט. התרופה משווקת בשם 'סלאזופירין אי.אנ' (salazopyrin EN) וניתנת בשילוב עם conventional synthetic DMARDs אחרים.

אופן פעולה: התרופה מכילה מרכיב של אספירין בעל השפעה נוגדת דלקת בשילוב עם אנטיביוטיקה מקבוצת סולפה. 

אופן נטילה: התרופה ניטלת בטבליות. בדרך כלל המינון הכולל מחולק לשתי מנות – בוקר וערב.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות לסלאזופירין כוללות בחילות, הקאות, אי נוחות בבטן ושלשול – שלרוב מופיעות בתחילת הטיפול ובהמשך חולפות, כאבי ראש וסחרחורות. אלרגיה למרכיבים התרופה כגון סולפה ואספירין מהווה התווית נגד לטיפול בתכשיר. מטופלים בעלי חסר באנזים  G6PDאינם יכולים ליטול את התרופה מחשש לאנמיה המוליטית.

חשובה המודעות בקרב המטופלים בתרופה לתופעת לוואי נדירה שחשוב לזהותה מוקדם: דיכוי מח עצם/ירידה בספירה לבנה בצורה חדה (אגרנולוציטוזיס) – אשר מתבטאת בכאבי גרון, חום וחולשה כללית. במקרה של תופעות מסוג זה, יש מייד להפסיק שימוש בתרופה ולפנות לבדיקה רפואית ללא דיחוי. 

התרופה עשויה גם לגרום לשתן כתום או צהוב – תופעה ללא משמעות קלינית. בגברים התרופה עלולה לגרום למיעוט בייצור הזרע ובניידות של הזרעונים (לרוב מדובר בתופעה הפיכה). לפיכך, מומלץ להפסיק נטילת התרופה כשלושה חודשים טרם ניסיון להרות.

מאחר והתרופה מעלה את הסיכון לרגישות העור מפני השמש (פוטוסנסטיביות) – מומלץ להימנע בעת נטילתה מחשיפה ממושכת לשמש ולהשתמש בקרם הגנה בעל מקדם הגנה (SPF) גבוה.  

מטופלים הנוטלים נוגדי קרישה וחולי סוכרת נדרשים להיוועץ ברופא לפני הטיפול בתרופה בשל אינטראקציות בין תרופתיות עם קומדין וטיפולים מסוימים לסוכרת.

בדיקות נדרשות: יש לערוך בדיקות דם, כולל ספירת דם, תפקוד כליות ותפקודי כבד לפני התחלת הטיפול, אחת לשבועיים במשך שלושת חודשי הטיפול הראשונים, אחת לחודש במשך שלושת חודשי הטיפול הבאים ולאחר מכן מדי שלושה חודשים או לפי הצורך.

פלקווניל (הידרוקסיכלורוקווין)  

פלקווניל (Plaquenil) המכילה את החומר הפעיל הידרוקסיכלורוקווין (Hydroxychloroquine) היא תרופה שבמקורה שימשה למניעה ולטיפול במלריה אך נמצאה יעילה גם לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית וכן במחלת הזאבת (לופוס). 

אופן פעולה: התרופה משפיעה על התפקוד של מערכת חיסון מולדת במנגנונים שונים ומעכבת התפתחות של תהליך דלקתי.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות - 2-1 טבליות ליום.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

בטיחות ותופעות לוואי: לטיפול זה פרופיל בטיחותי שנחשב למצוין עם מיעוט תופעות לוואי ורוב המטופלים אינם חווים תופעות לוואי כלל. התרופה נחשבת לבטוחה לשימוש במהלך ההיריון והנקה. לתרופה אף השפעה מטיבה על הפרופיל המטבולי של המטופלים כולל סוכרת ושומנים בדם.

תופעות הלוואי העיקריות קלות, וכוללות בחילות, שלשול וכאבי בטן, אשר לרוב חולפות עם הזמן או כשנוטלים את התרופה עם הארוחה. לעיתים נדירות ניתן לצפות בתפרחת עורית אלרגית או בשינוי בצבע של העור  (בעיקר עם טיפול ארוך שנים).

תופעת לוואי אפשרית נוספת היא משקעים בקרנית – תופעה לא שכיחה אשר גורמת לרגישות לאור השמש והופעה חולפת של הפרעות בשדה ראייה. התופעה חולפת עם הפסקת הטיפול.

תופעת לוואי משמעותית היא פגיעה ברשתית וכתוצאה ירידה בראייה. במקרים של נזק מתקדם, מתוארת רשתית דמוית "עין שור" (כתם היפופיגמנטרי במקולה). תופעה זו נדירה. שכיחותה עולה עם טיפול ממושך בתרופה (מעבר ל-5 שנים), מינון מצטבר גבוה של התרופה, מחלת רשתית קודמת, מחלות כרוניות בכליות ובכבד. לפיכך, נדרש מעקב עיניים לאורך הטיפול. במקרה של מחלה עינית קודמת או גורמים פרוגנוסטיים רעים לנזק של הרשתית, יתכן צורך במעקב תדיר יותר או הימנעות מטיפול זה.

בדיקות נדרשות: בדיקת דם כלליות כל 6-3 חודשים (ספירת דם, תפקוד כליות ואנזימי כבד). כל המטופלים צריכים לעבור בדיקת עיניים, כולל בדיקת קרקעית העין, שדה ראייה ו/או הדמיה אופטית של הרשתית (OCT) בתחילת הטיפול. בנוכחות של בדיקה עינית תקינה ובהעדר גורמים מנבאים רעים להתפתחות הנזק לרשתית, מומלץ לחזור על אותן הבדיקות כעבור 5 שנות טיפול ולאחר מכן כל שנה. 

ציקלוספורין 

ציקלוספורין (Cyclosporine או Ciclosporin) שימשה בעבר לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית, אולם כיום על רקע הטיפולים בתרופות הביולוגיות החדשות – היא כבר אינה נכללת בהמלצות הטיפוליות העדכניות.

אימורן

אימורן (Imuran) המכילה את החומר הפעיל אזאתיופרין (Azathioprine) היא תרופה שבפעילותה מדכאת את המערכת החיסונית. התרופה הופכת בקיבה לחומר פעיל אחר הקרוי 6-mercaptopurine. בעבר תרופה זו שימשה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית, אולם כיום כבר אינה בשימוש לחולים אלה.  

מקו טיפול רביעי: תרופות ביולוגיות לדלקת מפרקים שגרונתית

אם לא הושגה המטרה שנקבעה למטופל עם תרופות שאינן ביולוגיות ולאחר ניסיון טיפולי לפחות בשלושה תכשירים מקבוצת Conventional Synthetic DMARDs – ניתן לעבור לטיפול בתרופות ביולוגיות. אומנם בשנים האחרונות קיימת מגמה של הקדמת תחילת בתרופות הביולוגיות לדלקת מפרקים שגרונתית לקו טיפול מוקדם יותר, אך זו עדיין איננה באה לידי ביטוי בסל הבריאות.

הטיפול בתרופות הביולוגיות נדרש בקביעות ולאורך שנים והפסקתו עלולה לגרום לחזרה של הדלקת והתפרצות מחלה פעילה. כשליש מהמטופלים בתרופה ביולוגית אינם מגיבים לטיפולים בצורה מספקת ודורשים החלפת תרופה.

מומלץ להיערך מראש בנטילת חיסונים שונים לפני תחילת הטיפול הביולוגי: חיסון נגד שפעת עונתית ונגד דלקת ריאות. לא ניתן להתחסן בחיסון חי מוחלש, כגון חיסון לחצבת או שלבקת חוגרת, תוך כדי הטיפול הביולוגי, ולכן אם קיימת התוויה לחיסונים אלו, יש להתחסן לפני התחלת הטיפול. ניתן להתחסן בחיסון מומת כגון שפעת עונתית, דלקת ריאות, טטנוס, הפטיטיס B במהלך הטיפול.

מעכבי TNF אלפא

תרופות בקבוצת 'נוגדי TNF אלפא' (חוסמי (TNF-α הן תרופות ביולוגיות שנכנסו לשימוש בסוף שנות ה-90 וחוללו מהפכה בטיפול של דלקת מפרקים שגרונתית בזכות יעילותן הגבוהה. השפעת התרופות מקבוצה זו מהירה והן בעלות פרופיל בטיחותי גבוה יחסית.

ברוב התרופות הביולוגיות מקבוצת נוגדי TNF לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית הוכח כי הן מובילות לתוצאות יעילות יותר כשהן ניתנות בשילוב עם מטוטרקסט.

לאחרונה משווקת בישראל בדיקת דם חדשה שמאפשרת לחזות האם מטופל עם דלקת מפרקים שגרונתית יגיב באופן חיובי לתרופות מקבוצת 'נוגדי TNF אלפא' (ג'נפרון), הזמינה כיום בישראל דרך ביטוחים משלימים בחלק מקופות החולים.

קבוצת התרופות 'נוגדי TNF אלפא' כוללת בישראל את התרופות הרשומות הבאות:

אנברל (אטנרספט)

אנברל (Enbrel) המכילה את החומר הפעיל אטנרספט (Etanercept) ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבוע באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה.

ביוסימילר לאנברל

נכון לשנת 2024, התרופות ארלזי (Erelzi), ברנזיס (Brenzys), ונפקסטו (Neprexto) אושרו על ידי רשויות בריאות במערב במנגנון של ביוסימילר לאנברל ומשווקות בישראל.

רמיקייד (אינפליקסימאב)

התרופה רמיקייד (Remicade) והתרופה מכילה את החומר הפעיל אינפליקסימאב (Infliximab) וניתנות בצורת העמסה (שבועות 0,2,6) ובהמשך טיפול אחזקתי כל 8-6 שבועות באינפוזיה שנמשכת כשעתיים – באשפוז יום בקהילה/ בבית החולים.

ביוסימילר לרמיקייד

נכון לשנת 2024, התרופות רמסימה (Remsima) ואיקסיפי (Ixifi) אושרו על ידי רשויות בריאות במערב במנגנון של ביוסימילר לרמיקייד ומשווקות בישראל.

יומירה/ הומירה (אדלימומאב)

יומירה/ הומירה (Humira) המכילה את החומר הפעיל אדלימומאב (Adalimumab), ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבועיים באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה.

ביוסימילר ליומירה/ הומירה

נכון לשנת 2024, התרופות אמג'טיבה (Amjetiva), היירימוז (Hyrimoz), אידסיו (Idacio), הדלימה (Hadlima), אמספריטי (Amsparity), אדלימומאב קמהדע (Adalimumab Kamada), הוליו (Hulio) ויופלימה (Yuflyma) אושרו על ידי רשויות בריאות במערב במנגנון של ביוסימילר ליומירה/ הומירה ומשווקות בישראל.

סימפוני (גולימומב)

סימפוני (Simponi) המכילה את החומר הפעיל גולימומב (Golimumab) ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לחודש באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה. נכון לשנת 2024 אין בישראל תרופה מאושרת במנגנון ביוסימילר לסימפוני.

סימזיה (סרטוליזומאב פגול)

סימזיה (Cimzia) המכילה את החומר הפעיל סרטוליזומאב פגול (Certolizumab Pegol) ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבועיים באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה. הטיפול ניתן בצורה של העמסה במינון כפול (שבועות 0,2,4) ולאחר מכן טיפול אחזקתי. נכון לשנת 2024 אין בישראל תרופה מאושרת במנגנון ביוסימילר לסימזיה.

אופן פעולה: התרופות השונות מקבוצת 'חוסמי TNF אלפא' מופקות בשיטת של הנדסה גנטית ורובן מכילות נוגדנים שונים הנקשרים לחלבון 'TNF אלפא' וחוסמים את פעילותו בגוף, תוך שהם מונעים ממנו להיקשר לקולטנים בתאי גוף אחרים, וכך מפחיתים את התגובה הדלקתית. אנברל נבדלת במבנה משאר התרופות בקבוצה בשל היותה קולטן מסיס (ולא נוגדן) ל-TNF הפועל כמעכב תחרותי של TNF בקישור לקולטנים. הפעולה הסופית של אנברל דומה לשאר התרופות ומביאה לעיכוב של פעולה דלקתית של TNF אלפא.

סל התרופות: רמיקייד, רמסימה, אנברל, סימפוני וסימזיה כלולות בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית בשילוב עם מטוטרקסט עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת DMARDs conventional synthetic שאחת מהן היא מטוטרקסט. סימפוני איננה כלולה בסל להתוויה זו, מאחר ועד כה לא הוגשה על ידי חברת התרופות לסל הבריאות, אך בפועל היא ניתנת גם כן למאובחנים עם מחלה זו ברוב קופות החולים.

בטיחות ותופעות לוואי: התופעות השכיחות יותר בטיפולים בתרופות מקבוצה זו הן תגובות במקום ההזרקה, תגובות לעירוי, זיהומים בדרכי הנשימה, כאבי ראש, בחילות, כאבי בטן ושלשולים. תופעות שאינן שכיחות: זיהומים חמורים, שחפת, זיהומים פטרייתים, זיהומים ויראליים כמו שלבקת חוגרת, תופעות אוטואימוניות, דיכוי מח עצם, מחלות נוירולוגיות נדירות דמויות טרשת נפוצה ופריחות. הטיפול בתרופות אלה אינו מתאים במצבים של תהליך זיהומי פעיל חמור; שחפת סמויה או פעילה ולא מטופלת; מחלות נוירולוגיות מסוג טרשת נפוצה, נויריטיס אופטית,; ואי ספיקת לב מתקדמת.

מחקרים תצפיתיים העלו קשר בין הטיפול הביולוגי בנוגדי TNF לבין סרטן עור מסוג לא מלנומה - גידולי עור מקומיים אשר אינם מתפשטים לאיברים נוספים וניתנים להסרה. לפיכך, למטופלים על טיפול ביולוגי, במיוחד כאשר יש נמשים/נקודות חן ברקע – מומלץ על מעקב אצל רופא עור פעם בשנה.

פיתוח נוגדנים: התרופות הביולוגיות עלולות לעורר תגובה חיסונית של הגוף כנגד התרופה. כשהגוף מפתח נוגדנים כנגד תרופה מסוימת – יעילותה יורדת. אנברל זוהתה עם יתרון בהיבט זה על פני תרופות אחרות מקבוצת 'נוגדי TNF אלפא'. בגלל שהגוף כמעט ואינו מייצר נוגדנים כנגד תרופה זו, מה שמאריך את משך ההשפעה שלה לאורך זמן. גם המבנה של סימזיה נותן לתרופה יתרון מבחינה זו.

הכנות נדרשות לפני טיפול: לפני הטיפול נדרשות בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה ובדיקות דם כולל ספירת דם, ביוכימיה כולל תפקודי כבד, בדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B ו-C.

הריון והנקה: לאור ניסיון חיובי ברחבי העולם המצביע על בטיחות הטיפול הביולוגי ב'מעכבי TNF אלפא' בהריון, ניתן להמשיך את הטיפול עד השליש האחרון של ההיריון במידת הצורך. התרופה סימזיה, בעלת מבנה כימי ייחודי, אינה חוצה שליה ולכן ניתן לקבל טיפול בה לאורך כל ההיריון. עם כל 'מעכבי TNF אלפא' – ניתן להניק במהלך הטיפול.

מעכבי אינטרלוקין 6

אקטמרה (טוסיליזומב)

אופן הפעולה: אקטמרה (Actemra) מכילה את החומר הפעיל טוסיליזומב Tocilizumab)) המכוון לחסימה של ציטוקין המעורר תגובה דלקתית בשם אינטרלוקין 6 (IL6). לציטוקין זה תפקיד משמעותי במנגנון הדלקתי ובהרס המפרקים המאפיינים דלקת מפרקים שגרונתית.

התרופה גם מטפלת בצורה יעילה באנמיה על רקע המחלה (כלומר מביאה לעלייה בערכי המוגלובין ובמידה והוא היה נמוך בגין תהליך דלקתי כרוני).

אופן נטילה: התרופה ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבוע באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה או בעירוי חודשי במסגרת אשפוז יום.

סל התרופות: אקטמרה כלולה בסל עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת conventional synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט. 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות המיוחסות לתרופה כוללות תגובות לעירוי: כאבי ראש, סחרחורות, עלייה בלחץ הדם, גרד ופריחה בעור. תופעות נוספות כוללות זיהומים בדרכי הנשימה, עלייה במשקל, הפרעות בתפקודי כבד, ירידה בספירה לבנה או ברמת טסיות הדם, עלייה ברמת השומנים בדם, סיכון למחלות זיהומיות שונות כגון שלבקת חוגרת ושחפת. במטופלים עם רקע קודם של סעיפים במעי הגס קיים סיכון מוגבר לדלקת של הסעיפים ואף סיכון מוגבר לנקב במעי. השימוש בתרופה אינו מתאים במצבים של זיהומים פעילים חריפים; ספירה לבנה נמוכה וכן עלייה באנזימי כבד.

בדיקות נדרשות: הכנה לטיפול דורשת ספירת דם, בדיקת אנזימי כבד, בדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B, בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה. במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד ופרופיל שומנים בדם.

קבזרה (סרילומאב)

אופן הפעולה: קבזרה (Kevzara) המכילה את החומר הפעיל סרילומאב ((Sarilumab פועלת במנגנון דומה לאקטמרה. התרופה מהווה נוגדן חד שבטי רקומביננטי כנגד פעילות הציטוקין IL6 (אינטרלוקין 6) שמעורר תגובה דלקתית.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבועיים באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה.

סל התרופות: קבזרה כלולה בסל עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת conventional synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט.

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות המיוחסות לתרופה כוללות תגובה מקומית להזרקה, נויטרופניה, הפרעה בתפקודי כבד, זיהומים בדרכי הנשימה ובדרכי השתן, הרפס בפה ועלייה ברמת הטריגלצירידים בדם. תופעות לוואי חמורות שתועדו בקרב משתמשי התרופה כוללות ניקוב (פרפורציה) במערכת העיכול ושחפת.

בדיקות נדרשות: הכנה לטיפול דורשת ספירת דם, בדיקת אנזימי כבד, בדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B, בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה. במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד ופרופיל שומנים בדם.

מעכבי שפעול תאי T

אורנסיה (אבטספט)

אופן הפעולה: אורנסיה (Orencia) עם החומר הפעיל אבטספט (Abatacept) מכילה חלבון אשר מונע שפעול של כדוריות לבנות מסוג T. לצורך שפעול של תאי T נדרשים שני אותות. התרופה חוסמת את העברת האות דרך אחד המסלולים.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבוע באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה או בעירוי חודשי במסגרת אשפוז יום.

סל התרופות: אורנסיה כלולה בסל עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת Conventional Synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט.

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות המיוחסות לתרופה כוללות כאבי ראש, בחילות, נזלת וצינון, כאבי גרון וזיהומים בדרכי הנשימה. כמו כן המטופלים בתרופה נמצאים ברגישות גבוהה לזיהומים כמו שלבקת חוגרת, זיהומים בדרכי השתן, שחפת או דלקת ריאות קשה. דיווחים בשכיחות נמוכה כוללים גם סיבוכים במערכת העיכול, פריחה, יתר לחץ דם, סחרחורות וכאבי גב וגפיים. 

בדיקות נדרשות: הכנה לטיפול דורשת ספירת דם, בדיקת אנזימי כבד, בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה ובדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B ו-C. מומלץ לבצע ספירת דם ותפקודי כבד מדי שלושה חודשים במהלך הטיפול באורנסיה.

מעכבי JAK

מעכבי JAK (קיצור של JAnus Kinase inhibitors) היא קבוצה חדשה של תרופות שלמעשה אינן תרופות ביולוגיות במהותן אלא מוגדרות 'טיפול מולקולרי קטן'/ טיפול מכוון (Targeted Therapy). התרופות חוסמות פעילותו של אנזים מעודד דלקתיות בשם JAK. הטיפול ניתן בכדורים ולא בזריקות ובכך מהווה חידוש בתחום הטיפול בדלקת מפרקים שגרונית.

קיימים מספר אנזימים בגוף המכונים מערכת JAK (אנזימים מזרחנים) המשתתפים בהעברת אותות מחוץ לתא לתוך גרעין התא דרך המסלול JAK-STAT. מסלול זה מעביר בין היתר אותות דלקתיים ונמצא פעיל ביתר במצב של תהליכים דלקתיים כרוניים, כולל דלקת מפרקים שגרונית.

כיום שלוש תרופות מקבוצה זו מאושרות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית – קסלגאנז', אולומיאנט ורינבוק (אושר באוגוסט 2019 על ידי ה-FDA וטרם נכנס לסל הבריאות הישראלי), ובשנים הקרובות צפויים להיכנס לשוק תרופות נוספות.

לציין כי יעילותם של מעכבי JAK ניכרת באופן מהיר במיוחד ויעילותם משתווה לזו של תרופות ביולוגיות אחרות. יתרונם הבולט הוא בזמן מחצית חיים קצר המאפשר הפסקת הטיפול במקרה של תופעת לוואי עם פינוי של תרופה מן הגוף תוך מספר שעות.

קסלג'אנז (טופסיטיניב)

אופן פעולה: קסלג'אנז (Xeljanz) המכילה את החומר הפעיל טופסיטיניב (Tofacitinib) פועלת באופן ספציפי לעיכוב אנזימים מסוג JAK 1, 3 המשתתפים בתגובה דלקתית וכתוצאה מכך גורמת לעיכוב/ עצירה של תהליכים דלקתיים.

אופן נטילה: בשונה מהתרופות הביולוגיות לדלקות מפרקים הניתנות בהזרקה תת עורית או בעירוי לווריד, קסלג'אנז ניתנת בכדורים דרך הפה. התרופה ניטלת פעמיים ביום או בגרסה של התרופה בשחרור מושהה (XR) פעם ביום (גרסה זו טרם הגיעה לארץ).

סל התרופות: קסלג'אנז כלולה בסל הבריאות הממלכתי עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת Conventional Synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט.

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי קשורות בעיקר למערכת העיכול (שלשולים). כמו כן עלולים להיות זיהומים בדרכי הנשימה, כאבי ראש והפרעה באנזימי כבד. עם הטיפול קיימת שכיחות גבוהה יותר של התפרצות מחדש של זיהומים כגון שחפת וכן שלבקת חוגרת ולכן מומלץ לשקול חיסון למחלה לפני תחילת הטיפול.

במינון הגבוה של התרופה שאינו מאושר בהתוויה של דלקת מפרקים שגרונתית (10 מ"ג פעמיים ליום) דווח על עלייה בשכיחות של קרישי דם כגון פקקת בוורידים העמוקים של הרגליים ותסחיף ריאתי.

אין להשתמש בתרופה בהיריון.

בדיקות נדרשות: הכנה לטיפול דורשת בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה ובדיקות דם כולל ספירת דם, תפקודי כבד, פרופיל שומנים ובדיקות לגילוי צהבת זיהומית מסוג B או C. יש לשקול חיסון לשלבקת חוגרת. במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד ופרופיל שומנים בדם.

אולומיאנט (בריסיטיניב)

אופן פעולה: אולומיאנט (Olumiant) המכילה את החומר הפעיל בריסיטיניב (Baricitinib) פועלת כנגד אנזימים מסוג JAK1 ו-JAK2 לצורך עיכוב/עצירה של תהליכים דלקתיים וניתנת לבד או בשילוב עם התרופה מטוטרקסט.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדור אחת ליום.

סל התרופות: אולומיאנט כלולה בסל לחולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת conventional synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט.

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות זיהומים בדרכי הנשימה, עלייה בשכיחות של שלבקת חוגרת, עלייה באנזימי כבד וברמות הכולסטרול בדם. אין להשתמש בתרופה בהיריון.

בדיקות נדרשות: בהכנה לטיפול מומלץ על ביצוע בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה ובדיקות דם כולל ספירת דם, תפקודי כבד, פרופיל שומנים ובדיקות לגילוי צהבת זיהומית מסוג B ו-C. יש לשקול חיסון לשלבקת חוגרת לפני תחילת הטיפול.

במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד ופרופיל שומנים בדם.

חוסמי תאי B

ריטוקסימאב (מבטרה, טרוקסימה, ריקסתון)

אופן הפעולה: התרופות מבטרה (Mabthera), טרוקסימה (Truxima) וריקסתון (Rixathon) המכילות את החומר הפעיל ריטוקסימאב (Rituximab) משמשות לטיפול במספר מחלות, לרבות דלקת מפרקים שגרונתית.

התרופה מכילה נוגדן חד שבטי כימרי שנקשר לחלבון הקרוי CD20 המצוי על גבי תאי דם לבנים (לימפוציטים) מסוג B. תאי B הינם בעלי תפקיד במנגנון של דלקת מפרקים שגרונתית בהיותם אחראיים על היווצרות של נוגדנים עצמיים פתולוגיים. התרופות גורמות לחיסול ממושך של תאי B במחזור הדם וברקמות.

חשוב לציין כי השפעת התרופה על דלקת מפרקים הינה איטית ואין לשפוט על מידת התגובה לטיפול אלא לאחר שלושה חודשים ממתן העירוי.

אופן נטילה: התרופות ניתנות לדלקת מפרקים שגרונתית בעירוי לווריד במסגרת אשפוז יום, בשתי מנות בהפרש של שבועיים בין מנה למנה.

סל התרופות: התרופות כלולות בסל הבריאות עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצתconventional synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט.

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות של התרופות כוללות תגובות לעירוי ובהן בחילות, הקאות, כאבי ראש, חום וצמרמורת, חולשה, ירידה בלחץ הדם ותסמינים דמויי שפעת. בעת העירוי ניתנות תרופות נוספות, כולל גלוקוקורטיקויד למניעת תגובות לא רצויות לעירוי.

לעתים עלולים להתפתח תגובות אלרגיות, לרבות פריחה בעור, גרד, נפיחות בפה, קוצר נשימה וצפצופים באוזניים. תופעות לוואי נוספות כוללות עלייה בשיעור הזיהומים לאחר הטיפול. נזלת, דלקת גרון, שיעול וסינוסיטיס. זיהומים קשים לאחר הטיפול במבטרה הינם נדירים. במעבדה ניתן לראות ירידה ברמת אימונוגלובולינים בדם ותופעה נדירה מאוד היא ירידה במספר הנויטרופילים כתגובה מאורחת לטיפול.

הטיפול אינו מתאים במצבים של זיהום פעיל קשה/משמעותי, דיכוי חיסוני וכן אי ספיקת לב קשה או מחלה לבבית קשה ולא מאוזנת.

בדיקות נדרשות: הכנה לטיפול דורשת: ספירת דם; הערכה של מצב חיסוני כולל בדיקת רמת אימונוגלובולינים בדם ובדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B - מכיוון שהטיפול במבטרה עלול לעורר זיהום סמוי/ישן בנגיף של צהבת זיהומית מסוג B.

כמו כן, יש להיערך לקבלת חיסונים חיים מוחלשים עד ארבעה שבועות לפני תחילת הטיפול. תחת הטיפול במבטרה היעילות של החיסונים הינה נמוכה מאוד.

במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד ופרופיל שומנים בדם.

הפסקת הטיפול התרופתי לאחר נסיגת המחלה

בדלקת מפרקים שגרונתית, הפסקה בטיפול התרופתי נשקלת רק לאחר תקופה ממושכת של הפוגה בתסמיני מחלה שנמשכת מעל 12 חודשים. הפסקת הטיפול התרופתי עלולה לגרום להתלקחות המחלה בחלק ממטופלים. הפסקת הטיפול נעשית באמצעות הפחתת מינונים בצורה מדורגת ומבוקרת.

*ד"ר ויקטוריה פורר היא רופאה בכירה במכון הריאומטולוגי במרכז הרפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)

עדכון אחרון: מארס 2024