מגוון הטיפולים לטרשת נפוצה הולך ומתרחב משנה לשנה. עם זאת, עד לאחרונה, פריצות הדרך שהעניקו למטופלים שיפור באיכות הטיפול והפרוגנוזה, התמקדו בעיקר במטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית - המהלך הנפוץ ביותר של המחלה, המתבטא בתקופות בהן ישנה התפרצות של התסמינים ואחריהן תקופה של רגיעה והיעלמות חלקית או מוחלטת של התסמינים.

כעת האתגר הגדול בו מתמקדים חוקרים וחברות תרופות ברחבי העולם הוא פיתוח טיפולים יעילים כנגד התהליכים הניווניים שמאפיינים טרשת נפוצה פרוגרסיבית - מהלך מחלה שמתבטא בהחמרה קבועה של התסמינים במשך הזמן, ללא קשר להתקפים של טרשת נפוצה. ולראשונה נראה שהתחום מתחיל להתקדם ומספק למטופלים סיבות לאופטימיות.

מהי טרשת נפוצה פרוגרסיבית?

טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית בה מערכת החיסון תוקפת את מעטפת המיאלין במערכת העצבים המרכזית (המוח וחוט השדרה) - השכבה השומנית אשר מבודדת ומגנה על סיבי העצב. משמעות האיבוד של החומר המבודד היא פגיעה ביכולת של העצבים להעביר מידע. המחלה עלולה להוביל לפגיעה גם בתאי העצב עצמם.

קיימים שני סוגים מרכזיים של טרשת נפוצה:

המהלך הנפוץ ביותר של המחלה הוא התקפי-הפוגתי, המתבטא בתקופות בהן ישנה התפרצות של התסמינים (התקף) ואחריהן תקופה של רגיעה והיעלמות חלקית או מוחלטת של התסמינים (הפוגה).

הסוג השני הוא מהלך מחלה פרוגרסיבי, המאופיין בהחמרה איטית והדרגתית ביכולת התפקוד ובעוצמת התסמינים, גם ללא התקפים או נגעים חדשים במערכת העצבים המרכזית.

גם טרשת נפוצה פרוגרסיבית מתחלקת לשני סוגים:

טרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית (SPMS)

אנשים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית עלולים לגלות לאורך זמן, שיש שינוי במהלך המחלה שבו ההתקפים פוחתים או אפילו מפסיקים, אבל הפגיעה הנוירולוגית בכל זאת ממשיכה להצטבר.

מהלך מחלה זה מכונה טרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית (Secondary progressive multiple sclerosis ובקיצור SPMS) מכיוון שמהלך זה מגיע שני לאחר השלב ההתקפי-הפוגתי שקדם לו.

טרשת נפוצה פורגרסיבית שניונית מסווגת כ"פעילה" כאשר קיימים במקביל למהלך הפרוגרסיבי גם התקפים או הופעה של נגעים חדשים ב-MRI, או "לא פעילה" – כלומר שמתקדמת גם ללא הופעה של התקפים ונגעים.

כיום קיימת תפיסה לפיה ייתכן והמהלך ההתקפי-ההפוגתי והמהלך הפרוגרסיבי השניוני הם אותה מחלה. כנראה שהתהליך הפרוגרסיבי קיים כבר בתחילת המחלה, אך באופן מינורי שכמעט ואינו מורגש. לאורך השנים פוחתת עוצמתו של המהלך ההתקפי שמאופיין בפעילות דלקתית וגובר התהליך הפרוגרסיבי עד שמתקבלת באופן הדרגתי תמונה המתאימה להגדרה של טרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית.

טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית (PPMS)

טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית (Primary progressive multiple sclerosis ובקיצור PPMS) מאובחנת בקרב מטופלים שסובלים מהחמרה בתפקוד הנוירולוגי מהרגע בו הופיעו התסמינים הראשונים של המחלה, ללא שלפניהם יופיעו התקפים וללא הפוגה מהתסמינים.

גם המהלך הפרוגרסיבי הראשוני יכול להיות מוגדר כפעיל או לא פעיל – בהתאם להופעה של התקפים או פעילות שנצפית ב-MRI. כמו כן המחלה יכולה להיות מתקדמת - משמע עם עדויות להצטברות נכות – וזאת עם או ללא התקפים או נגעים, או יציבה - לא מתקדמת, וכן להשתנות בתקופות שונות.

במה מתבטאת טרשת נפוצה פרוגרסיבית?

באופן כללי, תסמיני המחלה של המהלכים הפרוגרסיביים דומים לאלו המוכרים בטרשת נפוצה התקפית הפוגתית, אך השוני הוא בדרך בה הם מופיעים והעובדה שאינם חולפים.

הסימן העיקרי למהלכים הפרוגרסיביים הוא החמרה ביכולת הגופנית או הופעה של תסמין נוסף גם ללא התקף טרשת נפוצה וללא הופעה של נגעים חדשים.

יש תסמינים מסוימים שיותר שכיחים ומאפיינים את המהלכים הפרוגרסיביים והם: חולשה וקשיים בקואורדינציה, ספסטיות ונוקשות של השרירים, בעיות ביציאות ובשלפוחית השתן, עייפות, דיכאון וקשיים קוגניטיביים ברמה חמורה יותר מזו הנצפית במהלך ההתקפי-הפוגתי.

חשוב לתקן תפיסות שגויות לגבי טרשת נפוצה פרוגרסיבית - האבחנה של טרשת פרוגרסיבית לא מנבאת שהמטופל ימצא עצמו בכיסא גלגלים. לכל אחד מהלך מחלה הייחודי לו וקצב ההתקדמות המאפיין את מחלתו. יש אנשים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית שנאלצים להשתמש בכיסא גלגלים ולעומתם אנשים עם מחלה פרוגרסיבי (ראשוני או משני) שהפגיעה הנוירולוגית אצלם כמעט ולא מורגשת - כל אחד והטרשת הנפוצה שלו. כמו כן, יש הרבה מה לעשות כדי לעכב את התקדמות המחלה הפרוגרסיבית ולטפל בתסמינים. 

מה השכיחות של טרשת נפוצה פרוגרסיבית?

באופן כללי טרשת נפוצה אינה מחלה נפוצה, ולפי הערכות קיימים כ-6,000 אנשים עם טרשת נפוצה בישראל. מתוך המאובחנים בטרשת נפוצה כ-10% יתמודדו עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית.

באשר לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית - הסטטיסטיקה מורכבת יותר, וזאת מכיוון שמתרחש מעבר עדין, שלעיתים קשה לזהותו, מאבחנה של טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית למהלך פרוגרסיבי. לכן גם בין המחקרים קיימת שונות גבוהה בשיעורי מהלך המחלה. עם זאת, ההנחה היא שכ-80% מהאנשים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית בסופו של דבר, בעתיד הרחוק, יעברו למהלך פרוגרסיבי שניוני, כאשר המעבר בין הסוגים לרוב יתחיל 20-15 שנה לאחר האבחנה של טרשת נפוצה התקפית הפוגתית.

עם זאת נדגיש כי נתונים אלו מתבססים על מחקרים שעקבו אחר מטופלים ב-20 ויותר שנים האחרונות. ההנחה היא שבעקבות התקדמות המחקר, הזיהוי המוקדם והטיפולים התרופתיים המתקדמים, פחות אנשים יעברו למהלך פרוגרסיבי שניוני וגם באלו שיגיעו למהלך פרוגרסיבי המעבר ידחה בשנים רבות.

מה גורם לטרשת נפוצה פרוגרסיבית?

המנגנון שעומד מאחורי מהלך מחלה זה עדיין אינו מוכר לאשורו, אך ישנה הנחה שמספר תהליכים הפועלים במקביל מובילים לשלב הפרוגרסיבי. בין התהליכים שזוהו - ההזדקנות והשפעותיה על הגוף, הצטברות של פגיעות במערכת העצבים המרכזית בעקבות פעילות דלקתית והפסקת הפעילות השיקומית של הגוף המתקנת פגיעות במערכת העצבים המרכזית.

עוד התגלה לאחרונה שבשלבים מתקדמים, היותר-פרוגרסיביים של המחלה, המוקד הדלקתי האוטואימוני שמעורר את פעילות המחלה, מתמקם כבר בתוך מערכת העצבים, בתוך קרומי המוח. בניגוד למהלך ההתחלתי המוכר שבו יש נדידה של תאי מערכת החיסון הגורמים לפעילות הדלקתית ממחזור הדם או בלוטות הלימפה.

אלו רק חלק ממנגנוני הפעולה שזוהו. קבוצות מדענים ברחבי העולם ממשיכות לחקור את מהלך המחלה הפרוגרסיבי והגורמים לו, בתקווה שההבנה והתגליות יובילו לפיתוח טיפולים נוספים למחלה.

איך מטפלים בטרשת נפוצה פרוגרסיבית?

הטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית

הטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית כולל מספר מרכיבים: הטיפול התרופתי למחלה עצמה, מניעה של גורמי סיכון הידועים כמחמירים את הנכות המצטברת בטרשת נפוצה - כמו רמות נמוכות של ויטמין D ועישון, טיפול בתסמינים, פעילות שיקומית וטיפול במחלות נוספות אם קיימות.

לאחר שנים של קיפאון יחסי, לאחרונה ניתן להתחיל לראות התפתחויות בתחום הטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית פעילה (המלווה בהתקפים ו/או נגעים חדשים).

ראשית, מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-(FDA קבע שהתרופות המתאימות למהלך של טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית מתאימות לטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית פעילה ובנוסף אושרו תרופות חדשות שמלכתחילה מיועדות ונבדקו למהלכים אלה.

הכלל המנחה הוא שכל עוד קיימת פעילות דלקתית הפוגעת במטופל, התרופות שנמצאו יעילות לטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית יפחיתו את הפעילות הדלקתית ובהתאמה את הפגיעה במטופל גם כאשר אובחן עם מהלך פרוגרסיבי שניוני.  

אינטרפרונים (רביף, אבונקס, בטאפרון): קבוצת התרופות בהן האינטרפרון-בטא הוא החומר הפעיל, הן התרופות הוותיקות ביותר לטיפול בטרשת נפוצה. יש תוצאות מעורבות בקשר ליעילות האינטרפרונים לטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית, כאשר רוב המחקרים תומכים בטיפול בגלל ההשפעות נוגדות הדלקת של התרופות. בניתוחי המשך של מחקר ה-SPECTRIMS עלה שקבוצת התרופות יעילה בקרב אלו שחוו התקפים בתחילת הניסוי, לעומת כמעט חוסר השפעה בקרב הנבדקים עם מהלך פרוגרסיבי-משני ללא התקפים. התרופות בקבוצת האינטרפרונים אושרו תחילה למהלך התקפי-הפוגתי ובהמשך הורחבה ההתוויה גם לאירוע קליני בודד (CIS) וגם למהלך פרוגרסיבי משני פעיל.

קופקסון (גלטירמר אצטט): הקופקסון הוא תרכובת סינטטית המחקה את המיאלין - המעטפת השומנית שמגינה על תאי העצב. התרופה מצליחה להפחית את התגובה החיסונית של הגוף כנגד המיאלין. הקופקסון אושרה בשנת 1996 לטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית ולאחר מכן במהלך השנים הורחבה ההתוויה של התרופה גם לטיפול באירוע קליני בודד (CIS) וגם למהלך פרוגרסיבי משני פעיל.

טיסברי (נטליזומאב): התרופה טיסברי היא נוגד חד שיבטי המתחבר אל פני השטח של תאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים, ובכך מונע את חדירתם את מחסום דם-המוח והגעתם למערכת העצבים המרכזית (המוח וחוט השדרה). התרופה טיסברי אושרה בשנת 2004 והייתה התרופה הביולוגית הראשונה לטיפול בטרשת נפוצה. היא אושרה לשימוש לכל המהלכים ההתקפיים של טרשת נפוצה, כלומר גם למהלך פרוגרסיבי משני פעיל.

טקפידרה (דימתיל-פומרט): התרופה טקפידרה פועלת באמצעות שני מנגנונים מקבילים, הראשון מפחית את הפעילות הדלקתית והשני מגן על תאי העצב. התרופה אושרה ב-2013 לכל המהלכים ההתקפיים של טרשת נפוצה, כלומר גם למהלך פרוגרסיבי משני פעיל.

גילניה (פינגולימוד): התרופה האוראלית (בכדורים) הראשונה לטרשת נפוצה אושרה ב-2010. התרופה גורמת לתאים מסוימים של מערכת החיסון להיות מוחזקים בבלוטות הלימפה ובכך מונעת מהם לחצות את מחסום דם-המוח ולפגוע במערכת העצבים המרכזית. היא אושרה לטיפול בכל המהלכים ההתקפיים של מחלת הטרשת הנפוצה, כלומר גם למהלך פרוגרסיבי משני פעיל.

אובג'יו (טריפלונומיד): התרופה אובג'יו עוצרת חלוקה והתרבות של תאי מערכת החיסון המעורבים בתגובה האוטואימונית בטרשת נפוצה. התרופה אושרה לשימוש ב-2012 לכל המהלכים ההתקפיים של טרשת נפוצה, כלומר גם למהלך פרוגרסיבי משני פעיל.

למטרדה (אלמטוזומאב): התרופה היא נוגד חד שיבטי שפוגע בתאי מערכת החיסון מסוג CD52. התרופה אושרה לשימוש בשנת 2014 לכל המהלכים ההתקפיים של טרשת נפוצה, כלומר גם למהלך פרוגרסיבי משני פעיל.

מייבנקלאד (קלדריבין): במארס 2019 ה-FDA הרחיב את ההתוויה של התרופה החדשה מייבנקלאד שאושרה לטיפול בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית גם לטיפול במהלך מחלה פרוגרסיבי משני פעיל.

בימים אלה נבדק אם התרופה יכולה באופן ספציפי להאט את התקדמות הפגיעה בגפיים העליונות במטופלים מבוגרים עם מחלה מתקדמת שאינם יכולים ללכת, וזאת באמצעות מחקר קליני שמתנהל בלונדון על ידי חוקרים מאוניברסיטת קווין מרי.

מחקר זו המכונה The ChariotMS trial הוא המחקר הראשון שמתמקד בלעדית במטופלים עם טרשת במצב מתקדם המרותקים לכיסא גלגלים – אוכלוסייה שלרוב לא הייתה במוקד המחקרים של חברות התרופות ולא היה לה מספיק מענה טיפולי.

מייזנט (סיפונימוד): מייזנט היא תרופה חדשה הניתנת בכדורים, שאושרה במארס 2019 על ידי ה-FDA למטופלים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית פעילה או עם טרשת נפוצה התקפית הפוגתית או התקף קליני בודד.

האישור של מייזנט לטרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית התבסס על מחקר קליני שנערך בקרב 1,651 נבדקים, שהשווה את מייזנט לפלצבו (תרופת דמה). החוקרים בחנו את הזמן שחלף עד התקדמות מוכחת בנכות ומצאו כי במהלך תקופת המעקב שיעור המטופלים אצלם התקדמה הנכות היה נמוך משמעותית בקבוצה שקיבלה את התרופה בהשוואה לקבוצה שקיבלה פלצבו (26% שסבלו מהתקדמות בנכות לעומת 32% - ירידה של 21% בסיכון להחמרה בתקופת המעקב שנמשכה כשלוש שנים). מטופלים שקיבלו את התרופה גם חוו פחות התקפים.

קייסימפטה (אופאטומומאב): קייסימפטה היא נוגדן חד-שיבטי שנקשר למולקולות הנקראות CD20 הנמצאות על גבי תאי B של המערכת החיסונית. התרופה אושרה על ידי ה-FDA באוגוסט 2020 לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית פעילה וגם לטיפול בטרשת נפוצה מסוג התקפי הפוגתי ולטיפול באירוע קליני בודד (CIS).

זפוסיה (אוזנימוד): התרופה אושרה על ידי ה-FDA במארס 2020 לטיפול בטרשת נפוצה מסוג התקפי הפוגתי, לטיפול באירוע קליני בודד (CIS) ולטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית פעילה.

אוקרוואס (אוקרליזומאב): התרופה החדשה אוקרוואס היא התרופה הראשונה שאושרה למהלך פרוגריסיבי של טרשת נפוצה, ומאושרת לטיפול במהלך פרוגרסיבי משני וראשוני ובמהלך התקפי, החל ממארס 2017. התרופה היא נוגד חד שבטי המכוון כלפי תאי מערכת החיסון מסוג CD20, בין היתר.

הטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשוני  

אוקרוואס (אוקרליזומאב)

לאחרונה חלה התפתחות משמעותית בטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית עם אישורה לשיווק של התרופה הראשונה (והיחידה המאושרת כיום) לטיפול מהלך זה, אוקרוואס (אוקריליזומאב) במארס 2017 על ידי ה-FDA.

אישור התרופה התבסס על מחקר המכונה ORATORIO בו נמצא כי בהשוואה לתרופת דמה (פלצבו) אוקרוואס הפחיתה ב-24% את שיעור החולים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית שחוו התקדמות של הפגיעה הנוירולוגית. בנוסף, נפח הנגעים הדלקתיים במוחם של המטופלים בתרופה ירד מעט בממוצע, בעוד שבקבוצת הפלצבו נפחם גדל. התרופה הוכיחה יעילות על פלצבו גם במספר מדדים נוספים.

טיפולים עתידיים לטרשת נפוצה פרוגרסיבית

המחקר כה רחב ומתקדם וכבר היום ישנם עשרות טיפולים ייעודיים למהלכים פרוגרסיביים של טרשת נפוצה שנמצאים בשלבי מחקר שונים, חלקם מיועדים לעצירת התקדמות המחלה ואחרים (בשלבי מחקר ראשוניים יותר) בוחנים דרכים לשיקום נזקים שכבר נוצרו.

בגיליון אוקטובר 2020 של כתב העת nature reviews neurology פורסם מאמר של הנוירולוגים אלאן ת'ומפסון ואולגה סיקרלי שסקר את הטיפולים הקיימים והנחקרים כיום לטרשת נפוצה פרוגרסיבית.

בין התרופות שנבחנות בימים אלה במחקר קליני שלב 3 המאמר מונה תרופות מהדור החדש של התרופות שניטלות בבליעה: תרופות הממוקדת בחסימת הפעילות של האנזים ברוטון טירוזין קינאז (BTK). חסימת האנזים מובילה לפגיעה בפעילות תאי המערכת החיסונית הידועים כפעילים במחלת הטרשת הנפוצה: תאי B ומקרופאגים. בקבוצה זו טולברוטיניב (Tolebrutinib) המוכרת גם כ- SAR442168נבדקת לטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית וגם לטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית במחקרים שלב 3 והתרופה פנברוטיניב (Fenebrutinib) שעובדת גם היא על מנגנון עיכוב BTK ונמצאת כבר בשלב 3 המתקדם.

התרופה מאסיטיניב (Masitinib) שניטלת באופן יומיומי בגלולה נבדקת גם היא כטיפול למהלכים פרוגרסיביים של המחלה ונמצאת כיום בשלבים מתקדמים של מחקר. התרופה מתבססת על מנגנון פעולה חדש – היא שייכת לקבוצת תרופות הנקראת מעכבת האנזים טירוזין קינאז (TKI), אנזים אשר אחראי לתחילת שרשרת התהליכים הביוכימיים המובילים לפעילות דלקתית וחלק מתגובות המערכת החיסונית. באמצעות עיכוב האנזים התרופה חוסמת מספר תהליכים ביוכימיים בגוף המעורבים בפעילות דלקתית ובתגובת המערכת החיסונית, כשהיא מכוונת בעיקר כלפי תאי מאסט - תאים המעורבים בתהליכים אלרגיים ודלקתיים בגוף. בכנס השנתי הבינלאומי בנושא טרשת נפוצה MSVirtual2020 הוצגו נתונים ממחקר קליני שלב 3 שהראה יעילות בקרב אנשים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית וכן עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית לא פעילה - מהלך מחלה שכאמור עדיין אין לו טיפולים תרופתיים מאושרים.

עוד ברשימה של התרופות שנבדקות בשלב מתקדם, שלב 3 הן מייבנקלאד (קלדריבין) שנבדקת במחקר קליני שלב 3 לעיכוב פגיעה בגפיים העליונות והסטטין סימבסטטין.

כמו כן, המאמר מפרט שלל תרופות וטיפולים שנמצאים בשלבי מחקרים מוקדמים יותר, לרבות תאי גזע, גירוי חשמלי ורשימה ארוכה של תרופות נוספות המתבססות על מנגנוני פעולה נוספים.

הטיפול בתסמינים

מלבד הטיפול התרופתי להאטת התקדמות המחלה, קיימים טיפולים שתפקידם להפחית את חומרת התסמינים ובכך לשפר את איכות החיים של המטופלים ולהקל על התפקוד שלהם.

חשוב לשתף את הנוירולוג המטפל בכל התחושות, הרגשות והשינויים כדי שיוכל גם להם להתאים טיפול. לדוגמה: טיפול תרופתי להפחתת ספסטיות, בעיות בשלפוחית השתן, דיכאון, שינה, כאב, עייפות ועוד.

אורח חיים

כחלק מהטיפול, חשוב גם להימנע ככל הניתן מגורמי סיכון בריאותיים אשר עלולים להחמיר את התסמינים או הפעילות של מחלת הטרשת הנפוצה. לכן נכון לוודא שאין חוסר בוויטמין D, להפסיק לעשן, לעבור לתזונה בריאה, למנוע השמנה, לבצע פעילות גופנית, ולטפל במצב הנפשי אם חשים רמות גבוהות של חרדה, דיכאון או דחק.

אם ישנה מחלה או מצב רפואי נוסף לטרשת נפוצה, חשוב לנהל אותו ולטפל בו כי כל עומס על מערכות הגוף עלול להוביל להחמרה בתסמינים ובמצב הנוירולוגי.

פעילות שיקומית

מומלץ מאוד לעסוק בפעילות שיקומית, שגם יכולה למנוע התדרדרות והופעת תסמינים וגם יכולה לטפל בתסמינים הקיימים. לדוגמה ניתן לבצע תרגילים לחיזוק רצפת האגן כדי לטפל בבעיות בשלפוחית השתן, טיפולי פיזיותרפיה יכולים להקל על הספסטיות ולשפר את ההליכה והיציבות, הידרותרפיה מקלה על הכאב, בריפוי בעיסוק ניתן לחזק את הגפיים העליונות וללמוד איך לנהל את העייפות. חשוב גם לפעול לחזק את היכולות הקוגניטיביות, יכולות הדיבור והמצב הנפשי.

ניתן להתייעץ עם הנוירולוג המטפל לגבי הפעילות המתאימה או מיהו איש המקצוע אליו כדאי לפנות.

עדכון אחרון: פברואר 2021