לצד חומרתה של תופעת הדיכאון העמיד לטיפול, שממדיה ונזקיה הולכים ומתבררים בשנים האחרונות, לאחרונה מפותחים טיפולים פורצי דרך שביכולתם לסייע להפחתת תסמיני דיכאון אצל המטופלים עם דיכאון עמיד לטיפול התרופתי המקובל.

טיפולים אלה כוללים בעיקר תרופות בעלות השפעה מהירה – ספרבטו ואובליטי, וכן תרופות

אנטי פסיכוטיות א-טיפיות, ובהן אביליפיי, רקסלטי וזיפרקסה. מבין אלה, ספרבטו וזיפרקסה רשומות באינדיקציה ספציפית לטיפול בדיכאון עמיד. בנוסף זמינות כיום מספר טכנולוגיות שהוכחו כיעילות להתמודדות עם דיכאון עמיד, ובכללן מתן נזעי חשמל, גריה מגנטית מוחית וקוצב וגאלי, ומספר טיפולים המצויים בתהליכי מחקר ופיתוח.

טיפולים תרופתיים בנגזרות של קטמין

בשנים האחרונות התברר במחקרים כי חומרים פסיכואקטיביים-פסיכודאליים עשויים לסייע למתמודדים עם דיכאון עמיד לטיפול. חומרים אלה פועלים בגוף באופן הפוך לתרופות הפופולאריות נוגדות הדיכאון מקבוצת SSRI: בעוד שהתרופות מקבוצת SSRI מעכבות את הספיגה מחדש של המוליך העצבי המוחי סרוטונין ומדכאות את פעילותו העודפת במוח, החומרים הפסיכודליים שמגיעים למוח דומים במבניהם הכימי לסרוטונין, ומובילים להיווצרותם של קשרים חדשים בין תאים עצביים במטרה להשפיע על דפוסי חשיבה והתנהגות.

אחד החומרים שנחקר הוא נגזרת של החומר קטמין (Ketamine) המוכר גם בכינויו המפוקפק כ'סם האונס'. המדובר בחומר סינטטי המשמש ברפואה לצורך הרדמה מזה עשרות בשנים, ובעשור האחרון התפרסם כ'סם האונס' לאור השפעתו הפסיכדלית ושימוש לא מבוקר שנעשה בו במועדונים. נגזרת של החומר בשם 'אסקטמין' פותחה באופן מבוקר לטיפול במצבים פסיכיאטריים מורכבים.

ספרבטו (אסקטמין)

התרופה ספרבטו (Spravato) המכילה את החומר הפעיל אסקטמין (Esketamine) – נגזרת של החומר הפסיכודלי קטמין – אושרה במארס 2019 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) כטיפול הניתן בתרסיס לאף למטופלים עם דיכאון עמיד לטיפולים תרופתיים. באוגוסט 2020 הורחבה ההתוויה והתרופה אושרה על ידי המינהל האמריקאי גם לטיפול בתסמיני דיכאון בקרב מטופלים עם נטיות אובדניות. 

הטיפול התרופה דורש נטילה במקביל גם של תרופות קו ראשון לדיכאון מקבוצת SSRI אוSNRI  (או מקבוצות חדשות אחרות), למשל פלואוקסטין (פרוזק, פריזמה, פלואוטין) או סרטרלין (לוסטרל, סרנדה) לרוב יחד עם תחילת הטיפול באסקטאמין נעשה גם שינוי בתרופה נוגדת הדיכאון.

אופן פעולה: במבנהו הכימי, אסקטמין בעל מבנה כימי 'דמוי מראה' לקטמין, ומהווה אנטגוניסט לקולטנים מסוג NMDA (קיצור של N-Methyl-D-Aspartate) – קולטנים למוליכים העצביים המעוררים גלוטמט ואספרטט. בהיקשרותו לקולטנים אלה המצויים בקליפת המוח ובהיפוקמפוס, החומר משפיע על תפקודים קוגניטיביים שונים, לרבות תהליכי חשיבה וזיכרון. בכך מהווה מנגנון הפעולה של התרופה חידוש בהשוואה למנגנוני הפעילות של נוגדי דיכאון אחרים.

מחקרים בחיות הדגימו כי 'אסקטמין' למעשה משפיע על מנגנונים במוח, אשר מייצרים קשרים חדשים (סינפסות) במערכת העצבים המרכזית, באופן שמקדם את הטיפול בתסמיני המחלה.

התרופה ספרבטו היא הראשונה המבוססת על חומר זה שאושרה כמועילה לטיפול בדיכאון עמיד לתרופות הקיימות. התרופה מוכרת בהשפעתה המהירה, שהודגמה בעבודות כבר תוך 24 שעות מהנטילה הראשונה, בהבדל מנוגדי דיכאון רבים שמשפיעים לרוב תוך ימים עד שבועות מתחילת נטילתן.

אישור התרופה נסמך על מחקרים שהדגימו כי היא הועילה להפחתת תסמיני דיכאון כבר החל מארבע שעות מנטילתה ועד לתקופת מעקב של חודש ימים.

במחקר רב מרכזי שקדם לאישור התרופה, וממצאיו פורסמו ביוני 2019 בכתב העת JAMA Psychiatry, נמצא כי אסקטמין הקטין בעשרות אחוזים את הסיכון להחמרה במצב המטופלים עם דיכאון עמיד, כשהוא ניתן בשילוב עם נוגדי דיכאון קו ראשון, לעומת טיפול בתרופת דמה. מחקר שפורסם באוקטובר 2023 בכתב העת New England Journal of Medicine מצא כי הטיפול משפר את מצב המתמודדים עם דיכאון עמיד ביעילות גבוהה יותר בהשוואה לטיפול תרופתי אחר שאושר לדיכאון עמיד בתרופה קוונטיאפין (סרוקוול). 

אופן נטילה: הטיפול בתרופה ניתן בתרסיס לאף, תחת השגחה של איש צוות רפואי בלבד, לרוב איש צוות סיעודי (אחות או אח).

התרסיס ניתן בחודש הטיפול הראשון פעמיים בשבוע, תחילה במינון של 56 מ"ג (שני ריסוסים) ובטיפולים עוקבים עד מינון של 84 מ"ג (שלושה ריסוסים). בחודש השני התרסיס ניתן פעם בשבוע במינון של 56 או 84 מ"ג, ואילו מהשבוע התשיעי ומעלה הטיפול ניתן אחת לשבוע או שבועיים במינון של 56 או 84 מ"ג, לפי הצורך. האישור לתרופה אינו מאפשר כיום את ניפוקה ישירות למטופלים בבתי מרקחת או את לקיחתה לבית המטופל.

מאחר וקיים סיכון לתופעות נפשיות קיצוניות כמו דיס-אסוציאציה בקרב מטופלים בספרבטו, הטיפול ניתן בישראל לפי תנאי סל הבריאות רק בבית חולים או במרכזים לבריאות הנפש בקהילה תחת מעקב של איש צוות רפואי (לרוב צוותים סיעודיים) שנמשך כשעתיים, כאשר המטופלים צריכים להגיע עם מלווה ואינם יכולים לנהוג ברכב לביתם בתום הטיפול.

לפי ההנחיות, לאחר ריסוס התרופה לאף, המטפל הוא שמוסמך לקבוע מתי המטופל כשיר לצאת לביתו.

סל הבריאות: התרופה הוכנסה בינואר 2020 לסל הבריאות הממלכתי בשילוב עם טיפול בתרופה נוגדת דיכאון מקבוצת SSRI או SNRI כטיפול בדיכאון מז'ורי עמיד למטופלים בוגרים שלא הגיבו לשני קווי טיפול קודמים בתרופות נוגדות דיכאון משתי קבוצות פרמקולוגיות שונות לפחות באפיזודה הדיכאונית הנוכחית. לדברי ד"ר אילן טל, פסיכיאטר בכיר ממרכז ד"ר טל לתמיכה רגשית ונפשית, "מאחר והטיפול אושר תחילה רק במרכזים רפואיים לבריאות הנפש, וההיענות הייתה נמוכה, במארס 2021 הורחבה ההתוויה בסל הבריאות למתן הטיפול גם במרכזים לבריאות הנפש בקהילה, במטרה להרחיב את הנגישות לטיפול בישראל. הטיפול ניתן במרשם של פסיכיאטר בלבד".

תופעות לוואי: הטיפול בספרבטו אסור למי שעברו בששת השבועות האחרונים אירוע לב, למי שאובחנו עם מפרצת ודימום במוח בעבר. ספרבטו עשוי להעלות את לחץ הדם למשך שעתיים לאחר השימוש בתרסיס, לכן מקובל למדוד את לחץ הדם לפני ואחרי הטיפול. בעלון התרופה מופיעה אזהרה הקוראת לפנות מיידית לעזרה במקרה של מחשבות אובדניות. תופעות הלוואי השכיחות ביותר של ספרבטו כוללות תחושת נתק מהעצמי, סחרחורות, כאבי ראש, ישנוניות, שינוי בחוש הטעם, ירידה בתחושה וברגישות לרבות באזור סביב הפה, הקאות, בחילות ועלייה בלחץ הדם.

תרסיס אסקטמין. ניתן תחת השגחה של איש צוות רפואי (צילום: Shutterstock)

טיפולים תרופתיים נוספים בעלי השפעה מהירה

אובליטי

התרופה אובליטי (Auvelity) המכילה שילוב של החומרים הפעילים דקסטרומתורפן ובופרופיון (105 מ"ג), היא תרופה נוספת בעלת השפעה מהירה שאושרה באוגוסט 2022 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לטיפול בטבליות בשחרור מורחב לדיכאון מז'ורי (MDD), ומשמשת גם לטיפול בדיכאון עמיד. בשנת 2024 התרופה נרשמה בישראל.

אופן פעולה: בפעילותה הביולוגית, אובליטי פועלת בדומה לתרופות מקבוצת הקטמין בהשפעתה כאנטגוניסט לקולטנים מסוג NMDA – קולטנים למוליכים העצביים המעוררים גלוטמט ואספרטט. בהיקשרותה לקולטנים אלה המצויים בקליפת המוח ובהיפוקמפוס, התרופה משפיעה על תפקודים קוגניטיביים שונים, לרבות תהליכי חשיבה וזיכרון, ומשפיעה באופן מהיר על תחושות דיכאון. המנגנון המדויק לפעילותה של התרופה אינו ידוע. התרופה הדגימה יעילות בהשוואה לטיפול בדיכאון בחומר הפעיל בופרופיון לבדו. מרכיב הבופרופיון בתרופה, שבעבר שימש גם כתרופה לגמילה מעישון, משפיע על דיכוי מרכיבים מסוג 'אמינוקטון' ו-CYP2D6, והודגם כי הכללתו בתרופה מובילה לעלייה ברמות בדם של החומר הפעיל השני בתרופה – דקסטרומתורפן.

אופן נטילה: הטיפול בתרופה ניתן בטבליות הכוללות מינון של 45 מ"ג דקסטרותורפן ו-105 מ"ג בופרופיון. למעשה בעת אישורה בשנת 2022 היא הייתה לתרופה החדשה בטבליות לדיכאון מז'ורי במנגנון של אנטגוניסט ל-NMDA מזה מעל לשישים שנה. התרופה ניתנת לאחר הערכת לחץ הדם, תחילת בטבליה אחת בבוקר, וכעבור שלושה ימים בשתי טבליות ביום בהפרש של שמונה שעות לפחות ביניהן. למטופלים עם פגיעה כלייתית מומלץ על טבליה אחת ליום בבוקר.

סל הבריאות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: הטיפול באובליטי אסור למטופלים עם אפילפסיה ומחלות נוספות המאופיינות בפרכוסים ולמתמודדים עם הפרעות אכילה מסוג אנורקסיה או בולימיה. תופעות הלוואי השכיחות ביותר בתרופה כוללות סחרחורות וכאבי ראש, שלשולים, ישנוניות, יובש בפה, בעיות בתפקוד המיני והזעת יתר.

תרופות אנטי פסיכוטיות

נכון להיום מוכרות מספר תרופות נוספות שעשויות לסייע לדיכאון עמיד מקבוצת התרופות אנטי פסיכוטיות א-טיפיות, ובהן התרופה אביליפיי (Abilify) המכילה את החומר הפעיל אריפיפרזול (Aripiprazole); התרופה רקסלטי (Rexulti) המכילה את החומר הפעיל ברקספיפרזול (Brexpiprazole); והתרופה זיפרקסה (Zyprexa) המכילה את החומר הפעיל אולנזפין (Olsanzapine).

אבליפיי

התרופה אביליפיי (Abilify) המכילה את החומר הפעיל אריפיפרזול (Aripiprazole) אושרה לראשונה על ידי מינהל התרופות האמריקאי עוד בשנת 2002 לטיפול בהתקפי מניה והפרעה ביפולרית. התרופה אינה מאושרת כטיפול בודד לדיכאון, אך בנובמבר 2007 אושרה כטיפול נוסף לדיכאון, לצד הטיפול בתרופות הפופולאריות נוגדות הדיכאון, למצבים של דיכאון קשה הכוללים גם דיכאון עמיד לטיפול. התרופה מאושרת גם לטיםול בסכיזופרניה, אי שקט כתסמין של הפרעות על ספקטרום האוטיזם ותסמונת טורט.

אופן פעולה: אבליפיי מוגדר כתרופה אנטיפסיכוטית א-טיפית. אבליפיי משפיע על קולטנים במוח באופן שמוביל לוויסות ומיתון הפעילות של המוליך העצבי דופמין, באופן שמפחית תסמינים של סכיזופרניה. מחקרים הדגימו כי התרופה גם נקשרת לקולטנים למוליך העצבי סרוטונין ובכך ממתנת את השפעתו, באופן שמעודד הקלה בתסמינים לדיכאון. 

אופן נטילה: אבליפיי לדיכאון עמיד משווק כגלולות לנטילה דרך הפה, תחילה במינון של 5-2 מ"ג ליום אשר הולך ועולה עד למינון של 10-5 מ"ג ליום ועד למינון מקסימלי של 15 מ"ג ליום. אביליפיי משווק בהזרקה לטיפול בהפרעה ביפולרית וסכיזופרניה. 

סל בריאות: התרופה כלולה פורמלית בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בבוגרים עם סכיזופרניה וקטינים עם סכיזופרניה והפרעות פסיכוטיות וכקו טיפול שני בהפרעה ביפולרית, אולם מאושרת לעתים בקופות החולים גם כטיפול לדיכאון עמיד במקרי קיצון.

תופעות לוואי: בעלון התרופה מופיעה אזהרה הקוראת לפנות מיידית לעזרה במקרה של מחשבות אובדניות. תופעות הלוואי השכיחות שמאפיינות את התרופה כוללות עלייה או לחילופין ירידה במשקל, סוכרת, אי שקט, חרדה, חוסר יכולת לעמוד או לשבת ביציבות, נדודי שינה (אינסומניה), נמנום, ישנוניות, חולשה ועייפות חמורה, עוויתות שרירים, חוסר שקט פנימי, רעד או רטט, תנועות טלטול או התפתלות, סחרחורות, כאב ראש, יובש בפה, קשיון שרירם, הפרעות בתפקוד המיני, כאב במקום ההזרקה ורמות גבוהות בדם של האנזים קריאטין פוספוקינאז החיוני לתפקוד שרירי הגוף.

רקסלטי

התרופה רקסלטי (Rexulti) המכילה את החומר הפעיל ברקספיפרזול (Brexpiprazole) אושרה ביוני 2015 כטיפול בסכיזופרניה וכטיפול לדיכאון הניתן בנוסף לתרופות הפופולארית נוגדות הדיכאון במצבים של דיכאון קשה הכוללים גם דיכאון עמיד לטיפול. התרופה מאושרת גם לטיפול אחזקה בסכיזופרניה וכן כטיפול במצוקה נפשית על רקע הפרעות דמנציה ובמרכזן אלצהיימר.

אופן פעולה: רקלסטי מוגדרת כתרופה אנטיפסיכוטית א-טיפית. רקלסטי משפיעה על קולטנים של המוליכים העצביים סרוטונין ודופמין, ובהיקשרותה לקולטנים אלה היא מובילה לירידה בהשפעותיהם של מוליכים עצביים אלה על תפקודים במוח באופן שמעודד הקלה בתסמינים של דיכאון.

אופן נטילה: רקלסטי ניתן בטבליות לנטילה בפה, תחילה במינון של 1-0.5 מ"ג ליום ובעלייה מדורגת למינון של 2 מ"ג ליום ועד למינון מקסימלי של 3 מ"ג ליום.

סל בריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסכיזופרניה מגיל 13 ומעלה ולטיפול בדיכאון מז'ורי למטופלים שפיתחו תופעות לוואי לתרופה אבליפיי.

תופעות לוואי: בעלון התרופה מופיעה אזהרה הקוראת לפנות מיידית לעזרה במקרה של מחשבות אובדניות, וכן עליה בסיכון לתמותה בקרב קשישים עם פסיכוזה הקשורה בדמנציה, ועבורם התרופה אסורה לשימוש. תופעות הלוואי השכיחות של רקסלטי כוללות עצירות, עייפות, דלקת בחלל האף והגרון, ירידה ברמות הקורטיזול בדם, עלייה בתיאבון, חוסר מנוחה, כאבי ראש, ישנוניות, רעד, סחרחורות, חרדה, בעיות בעיכול, שלשולים, סדציה ועלייה בבדיקות דם ברמות האנזים קריאטין פוספוקינאז החיוני לתפקוד שרירי הגוף.

אולנזפין ופלואוקסטין

התרופות המכילות את החומר הפעיל אולנזפין (Olanzapine) המשווקות בישראל בשמות זיפרקסה, אולנזפין אינובמד, אולנזפין טבע ואולנזפין דקסל וזאפה, בשילוב עם החומר הפעיל פלואוקסטין המשמש נוגד דיכאון פופולארי מקבוצת SSRI המשווק בישראל בשמות פרוזק, פריזמה ופלוטין – הוכחו יחד כיעילים לטיפול בדיכאון עמיד לטיפול תרופתי.

בארה"ב אף אושרה במארס 2009 התרופה סימביאקס (Symbyax) המשלבת את שני החומרים הפעילים כטיפול התרופתי הראשון שאושר בהתוויה ספציפית לדיכאון עמיד. זיפרקסה עצמה מאושרת ספציפית לטיפול בדיכאון עמיד וכן לטיפול בסכיזופרניה בהפרעה ביפולרית.

אופן פעולה: התרופה אולנזפין פותחה במקור כתרופה אנטי פסיכוטית א-טיפית הדומה לתרופה קלוזפין שבניגוד אליה לא תצריך מעקב המטולוגי אחר רמות מרכיבים בדם. נמצא כי היא מתחברת לקולטנים לסרוטונין ופחות מכך לקולטנים לדופמין וכן לקולטנים מסוגים נוספים במערכת העצבים המרכזית, ומובילה לשינויים בהשפעות של מוליכים עצביים על תפקודים במוח באופן שמעודד הקלה בתסמינים של דיכאון.

אופן נטילה: התרופה ניטלת בגלולות לפה, כשהמינון ההתחלתי המומלץ הוא של 5 מ"ג אולנזפין (זיפרקסה) ו-20 מ"ג פלואוקסטין פעם ביום. 

סל בריאות: התרופה אולנזפין כלולה פורמלית בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסכיזופרניה והפרעה ביפולרית, אולם מאחר והיא כבר משווקת כטיפול גנרי, היא מאושרת לעתים בקופות החולים לטיפול בדיכאון עמיד.

תופעות לוואי: למטופלים בתרופה אולנזפין מומלץ מעקב אחר רמות הסוכר והשומנים בדם במהלך הטיפול על רקע השפעות אפשריות על מדדים אלה. תופעות הלוואי השכיחות ביותר של התרופה כוללות חולשה, יובש בפה, הפרעות במערכת העיכול, עצירות, ישנוניות, סחרחורת, פציעה בתאונות, נדודי שינה ותסמיני פרקינסון.

נזעי חשמל

טיפול בנזעי חשמל, כלומר בהלם חשמלי, הוכיח יעילות בהפחתת תסמינים אצל המתמודדים עם דיכאון עמיד. הטיפול מלווה למעשה בהצמדת אלקטרודות לאזורים ספציפיים בקרקפת, ומתן זרם חשמלי חיצוני ובמינון מבוקר למוח (ECT, קיצור של ElectroConvulsive Therapy), וזאת באופן המייצר פרכוס קצר לזמן קצוב של כדקה, המגרה את תאי העצב במוח ומחולל שינויים שמסייעים לשיפור מצב הרוח והפחתת תסמיני דיכאון עמיד. טיפול זה ניתן באופן מקובל גם למטופלים שאובחנו עם סכיזופרניה והפרעה ביפולרית.

טיפול בנזעי חשמל ניתן בישראל במרפאות ייעודיות שפועלות ברובן בבתי חולים פסיכיאטרים. הטיפול דורש צום מקדים מאוכל ושתייה של שש שעות לפחות, וניתן רק במידה והמטופל מלווה על ידי מבוגר שמביאו לטיפול ומסייע להחזירו הביתה.

הטיפול מבוצע לאחר הרדמה כללית ולאחר מתן תרופות להרפיית השרירים. הטיפול מבוצע רק לאחר זיהוי המטופל והאונה במוח שבה נקבע כי הטיפול יינתן ולאחר בדיקות מעבדה מקדימות. במהלך הטיפול המטופל מקבל חמצן לריווי הדם ומונח בפיון מגן מפני פגיעות בשיניים וברקמות חלל הפה.

הטיפול לרוב כרוך בשהייה בהשגחה כשעתיים, והמטופל משתחרר באותו היום בכפוף לאיסור נהיגה למשך 24 שעות לאחר הטיפול.

לרוב טיפוליECT  מותאמים בסדרת טיפולים תחת מעקב רפואי הדוק שכוללת כ-12 טיפולים בתדירות של 3-2 פעמים בשבוע.

תופעות הלוואי השכיחות בטיפול בנזעי חשמל כוללות כאב ואי נוחות וכן תופעות לוואי וסיבוכים הקשורים בהרדמה כללית. תופעות לוואי קלות וחולפות כוללות כאבי ראש, כאב שרירים קל, בחילות, הקאות ובלבול בשעות שלאחר מתן הנזע החשמלי. כמו כן עלול להיפגע הזיכרון קצר הטווח, אך השפעה זו לרוב חולפת כעבור מספר שבועות. פגיעה בזיכרון ארוך טווח נדירה יותר. הסיכון לתמותה בטיפול בנזעי חשמל נדיר ביותר, ומוערך באחד לכל 100,000 טיפולים.

יש לציין כי בעשורים האחרונים נפגעה התדמית הציבורית של טיפולים בנזעי חשמל למצבים פסיכיאטריים, ונמתחה ביקורת על שימוש יתר בטיפולים אלה במוסדות אשפוז פסיכיאטריים, בין השאר בעקבות הסרט האמריקאי "קן הקוקיה" (1975).

כיום טיפול בנזעי חשמל במסגרת אשפוז כפוי בישראל יכול להינתן רק לאחר אישור בכתב של שלושה רופאים, ולמאושפזים מרצון ולמטופלים בקהילה ניתן רק בכפוף לחתימה על טופס הסכמה מיוחד. מטופלים שאינם מוגדרים חולי נפש ואינם יכולים לתת הסכמה מדעת יעברו את הטיפול רק בכפוף לאישור אפוטרופוס ובית המשפט לענייני משפחה. הטיפול אסור למאובחנים עם לחץ תוך גולגולתי מוגבר.

טיפולים בנזעי חשמל הוכיחו יעילות בהפחתת תסמיני דכיאון עמיד (איור: Shutterstock) 

גרייה מגנטית מוחית

טיפול נוסף שהוכיח במחקרים יעילות בהתמודדות עם דיכאון עמיד הוא טיפול בגירוי מגנטי טרנס-גולגולתי חוזר ונשנה (rTMS, קיצור של repetitive Transcranial Magnetic Stimulation). טיפול זה אינו פולשני, ניתן באמצעות קסדה שדרכה מועבר זרם מגנטי במטרה להשפיע על הפעילות החשמלית באזור ספציפי במוח ולהוביל לשינויים נורופלסטיים בפעילות באזורים במוח, תוך עירור או עיכוב הפעילות באותו אזור, ובאופן שמשפר את מצב הרוח ומפחית תסמינים לדיכאון.

הטיפול אושר על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) בשנת 2007 לדיכאון, ובהמשך בשנת 2013 לסוגים מסוימים של מיגרנות ובשנת 2018 להפרעה אובססיבית-קומפולסיבית. לעתים הוא מותאם גם למתמודדים עם פוסט טראומה.

לפי נוהל של משרד הבריאות ממארס 2022, הטיפול מיועד למאובחנים עם דיכאון מז'ורי או דיכאון ביפולרי עמיד לטיפול, לאחר שלא הגיבו לשתי תרופות נוגדות דיכאון מקבוצות שונות שניתנו במינון ובמשך מקובלים, או כשקיימות מגבלות או תופעות לוואי במתן הטיפולים חלופיים בנוגדי דיכאון ובנזעי חשמל.

הטיפול ניתן לרוב כסדרה של 40-20 טיפולים הניתנים במסגרת של "טיפול חריף'' מדי יום, ובהמשך בתדירות נמוכה יותר כטיפול תומך למספר חודשים למטופלים שהגיבו לטיפול החריף.

הטיפול ניתן כיום בישראל במרפאות פסיכיאטריות מסוימות, שברובן פועלות בבתי חולים פסיכיאטריים וכלליים, ורק בכפוף לחתימת המטופל על טופס הסכמה מדעת.

במהלך הטיפול משתמש במטופל באטמי אוזניים או אוזניות, שכן המכשיר הפולט את התדרים המגנטיים מרעיש. עם זאת, עד כה לא דווח בספרות הרפואית על נזק שמיעתי כתוצאה מהטיפול.

הטיפול כרוך בתופעות לוואי בסבירות נמוכה, ובהן תחושות נקישות קלות, עוויתות בפנים או כאב קל במקום הגירוי במהלך הטיפול; כאבי ראש שמופיעים בקרב כשליש מהמטופלים ולרוב מגיבים לטיפול במשככי כאבים רגילים; סיכון להחמרה במצב הנפשי בעקבות הטיפול – סיכון שקיים גם בתרופות נוגדות דיכאון; וסיכון נמוך מאד להתפתחות פרכוס אפילפטי במהלך הטיפול.

גריה מגנטית מוחית. זרם מגנטי המועבר באמצעות קסדה במטרה להשפיע על הפעילות החשמלית באזור ספציפי במוח (צילום: Shutterstock)

קוצב וגאלי

טיפול שצובר תאוצה בעולם לדיכאון עמיד הוא טיפול בקוצב וגאלי המסומן בלעז VNS (קיצור של Vagus Nerve Stimulation).

טיפול זה מערב השתלת קוצב שמשגר אותות אלקטרוניים לגזע המוח דרך עצב הוואגוס בצוואר. פעולה זו תועדה ביכולתה לשנות את פעילותם של מוליכים עצביים במוח ומסייעת בוויסות מצב הרוח.

טיפול זה הוא הטיפול הפולשני היחידי שאושר עד כה לדיכאון עמיד על ידי רשויות בריאות במערב, ואושר על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) עוד בשנת 2005. הטיפול מיועד בהתוויה למאובחנים עם הפרעת דיכאון מזוו'רי או הפרעה ביפולרית שאינם מראים תגובה מספקת או מתמשכת לטיפולים המקובלים לאחר ניסיונות חוזרים. הטיפול מאושר בעולם גם לאפילפסיה ולמחלימים משבץ מוחי.

בישראל, ביולי 2022 החל פיילוט של משרד הבריאות בעקבות החלטת ועדת סל התרופות לבחינת ישימות הטיפול למאובחנים עם דיכאון עמיד. במסגרת הפיילוט ניתן הטיפול למי שעומדים בכל התנאים הבאים: לא הגיבו לארבעה טיפולים קודמים בנוגדי דיכאון במינון ומשך מקובלים; לא הגיבו לשניים או יותר טיפולים תרופתיים מתקדמים – לרבות בתרופות אנטי פסיכוטיות א-טיפיות; לא הגיבו לשניים או יותר טיפולי פסיכותרפיה, או לטיפול אחד שנמשך שישה חודשים לפחות ובעקבותיו נקבע כי המטופל אינו מתאים לפסיכותרפיה; ולאחר מיצוי טיפול בנזעי חשמל או הוריית נגד או תופעות לוואי לטיפול זה. כמו כן, הטיפול יכול להינתן למי שפיתחו דיכאון חוזר לאחר טיפול בנזעי חשמל ולמי שאושפזו לפחות פעמיים באשפוז פסיכיאטרי לפחות 14 יום או למי שאושפזו פעם אחת לתקופה של שישה חודשים לפחות. הטיפול במסגרת הפיילוט ניתן רק בכפוף לאישור פרטני של האגף לבריאות הנפש במשרד הבריאות.

במסגרת טיפול VNS מושתל הקוצב בדופן בית החזה ומחובר באלקטרודות לעצב הוואגוס השמאלי בצוואר. השתלת הקוצב מבוצעת על ידי רופאים נוירוכירורגים בניתוח תחת הרדמה כללית, והפעלתו והמעקב אחר המטופל מבוצעים על ידי רופאים פסיכיאטריים. הקיצוב החשמלי מתוכנת לרוב בביקורים לאחר ההשתלה, תחילה בקיצוב נמוך שעוצמתו עולה עם הזמן, ובמחזורים המותאמים לכל מטופל – למשל 30 שניות קיצוב וחמש דקות מנוחה.

הטיפול כרוך בסיכונים בניתוח, לרבות כאבים במקום השתלת הקוצב, זיהומים, נפיחויות, דימומים ושיתוק של מיתרי הקול שהוא לרוב זמני אך עלול להפוך לקבוע.

תופעות לוואי לאחר הניתוח כוללות שינויים בקול וכאבי גרון וצוואר בעת מתן הקיצוב החשמלי, וכן שיעולים, כאבי ראש, קוצר נשימה, הפרעות בליעה, עקצוצים בעור, הפרעות שינה והחמרה של דום נשימה בשינה. לרוב התאמה של עוצמת הקיצוב החשמלי מסייעת בהפחתת תופעות הלוואי, ובמקרים קיצוניים של תופעות לוואי חמורות מתקבלת החלטה על כיבוי המכשיר.

מחקרים מצביעים על יעילות של הטיפול בטכנולוגית VNS לדיכאון עמיד שנצפית לאורך זמן של מספר חודשים לאחר תחילת הטיפול.

טיפולים במסגרת מחקרית

תרופות

מספר חומרים פסיכואקטיבים פסיכודאליים נוספים פרט לקטמין נחקרים ביעילותם האפשרית לטיפול בדיכאון עמיד.

פטריות הזיה: פטריות הזיה/ פטריות קסם המכילות את החומר 'פסילוציבין'/ 'פסילוסיבין' (Psilocybin) נחקרות ביעילותן לדיכאון עמיד. בנובמבר 2022 דיווח צוות חוקרים בינלאומי בכתב העת New England Journal of Medicine על תוצאות מחקר שלב 2 שהדגים יעילות למינון חד פעמי של 25 מ"ג פסילוציבין בהפחתת תסמיני דיכאון עמיד כעבור שלושה שבועות, לצד תופעות לוואי אופייניות.

פסילוציבין הוא חומר פסיכואקטיבי המוגדר במדינות רבות וכן בישראל כסם מסוכן. בשנים האחרונות יש תנועות שקוראות ללגליזציה של החומר, ובעשור האחרון מספר מדינות התירו את השימוש בחומר כטיפול רפואי בהפרעות נפשיות תחת בקרה. בנובמבר 2022 פורסם כי במדינת קולורדו בארה"ב הוא אושר לגידול ולמכירה לאוכלוסייה הכללית. החומר הוכח במחקרים גם כמועיל במצבים של הפרעות אכילה.

חומרים פסיכואקטיביים נוספים: מספר חומרים פסיכואקטיביים נוספים נחקרים בשלבים שונים בשנים אלה כטיפול אפשרי לדיכאון עמיד, ומוגדרים על ידי חלק מהחוקרים כ"הבטחה" של הטיפול העתידי בתופעה. בין אלה נכללים החומר הפעיל LSD המוכר כסם פסיכודלי עוצמתי, החומר דיאתילאמיד המכונה בעגה העממית "אסיד", סם המסיבות MDMA, הסם דימתילטריפטאמין המכונה "בופו" והחומר הפסיכודלי מסקלין המופק מצמח הקקטוס.

ליתיום: מספר מחקרים מצביעים על יעילות הטיפול בליתיום בשילוב עם נוגדי דיכאון כטיפול בדיכאון עמיד. ליתיום הוא כיום טיפול מקובל ומאושר למחלה ביפולרית. הטיפול מכיל למעשה את מלחי יסוד הליתיום ומשווק בישראל בתרופות ליקרביום, אסקלית ועוד. בבריטניה נעשה שימוש בליתיום לטיפול בדיכאון עמיד, למרות שלא מדובר באינדיקציה מורשית.

פרמיפקסול: תרופה נוספת שנחקרת לדיכאון עמיד היא התרופה פרמיפקסול (Pramipexole) המשמשת לטיפול בפרקינסון המשווקת בישראל בתרופות סיפרול, פרמיפקסול אינובמד, פרמיפקסול טבע ותרימקסול. התרופה הוכחה כיעילה להפחתת תסמיני דיכאון אצל חולי פרקינסון ונבחנת בשנים האחרונות ביעילותה לדיכאון עמיד.

טכנולוגיות

מספר טכנולוגיות נוספות נחקרות ביעילותן לדיכאון עמיד וטרם זכו באישור כטיפול רשמי לתופעה.

• טיפול בגירוי מוחי עמוק

אחת הטכנולוגיות שנבחנת לעומק ביעילותה כנגד דיכאון עמיד לטיפול היא טכנולוגית הגירוי המוחי העמוק ובלעז DBS (קיצור של Deep Brain Stimulation).

בטיפול זה מושתלות במרכזים עצביים בעומק המוח אלקטרודות זעירות המחוברות לקוצב המצוי מתחת לעור בבית החזה, ומטרתן לשנות באמצעות קיצוב קבוע את ההולכה העצבית במוח ולשפר תסמיני דיכאון. הטיפול כרוך בניתוח נוירוכירורגי להשתלת הקוצב המבוצע בהרדמה כללית, וכבר הוכח ביעילותו והפך למקובל למצבים נוירולוגים מורכבים כגון טיפול בחולים קשים עם פרקינסון ואפילפסיה.

בשנים האחרונות נחקרת הטכנולוגיה לטיפול בדיכאון עמיד. אחד המחקרים בוחן את השתלת טכנולוגיית ה-DBS בעומק אזור במוח SubCallosal Cingulate ובקיצור SCC – אזור השייך למערכת הלימבית ואחראי על תיווך רגשות. בסתיו 2021 דיווחו חוקרים אמריקאים על השתלת קוצב מוחי עמוק למטופלת באזור הקרוי 'הסטריאטום הגחוני' שבו נמצא אצלה כי הגירוי החשמלי מופסק בחדות במצבים שבהם מופיעים תסמיני דיכאון.

גירוי מוחי עמוק אלקטרודות המבצעות קיצוב קבוע להולכה העצבית במוח (איור: Shutterstok)

הכל על דיכאון עמיד לטיפול

ד"ר אילן טל הוא פסיכיאטר בכיר במרכז ד"ר טל לתמיכה רגשית ונפשית

עדכון אחרון: אוקטובר 2024