צליאק, ובעברית 'דגנת', היא מחלה אוטואימונית שפוגעת ברירית המעי הדק ובאיברים נוספים, ומתפתחת משילוב של גורמים תורשתיים, חשיפה לחלבון הגלוטן שמצוי בחלק מהדגנים – חיטה, שעורה ושיפון, הנמצא בחיטה, שעורה, ושיפון, וההנחה כי היא מתפתחת גם על רקע גורמים סביבתיים שונים. לפי הערכות. שכיחותה נאמדת בכאחוז מהאוכלוסייה.

צליאק עשויה להתבטא במגוון תסמינים אופייניים, לרבות כאבי בטן, נפיחות בטנית, אנמיה, עצירות, ירידה במשקל, עייפות כרונית, עיכובים בגדילה ובהתפתחות המינית, אפטות בחלל הפה ושברים אוסטאופורוטיים. אבחון צליאק נעשה כיום על סמך איתור נוגדנים ספציפיים שונים לחלבון הגלוטן בבדיקות דם, לצד בדיקות גנטיות שונות וביופסיה אנדוסקופית.

מחלת הצליאק עשויה גם להתפתח באופן 'שקט' ולהתבטא בנוכחותם של נוגדנים לחלבון הגלוטן בבדיקות דם, אשר אינם מובילים לתסמינים אופייניים.

מחלות אוטואימוניות נוספות נוטות להתפתח לצד צליאק, יתכן ועל רקע נטייה גנטית משותפת, ובהן סוכרת סוג 1 (סוכרת נעורים), דלקת מפרקים שגרונתית, דלקת אוטואימונית של הכבד ודלקת אוטואימונית של בלוטת התירואיד (המגן). עם זאת, לא ברור האם קיים קשר בין צליאק לבין מחלות מעי דלקתיות מסוג קרוהן וקוליטיס כיבית, למרות מנגנונים משותפים. לפי הערכות כיום, כל המחלות הללו מתווכות על ידי מערכת החיסון ומשפיעות על תפקוד מערכת העיכול, ומתפתחות משילוב של גורמים גנטיים, גורמים הקשורים בתפקוד המערכת החיסונית וגורמים סביבתיים. באשר לקרוהן וקוליטיס כיבית, מאחר ולא התגלו נוגדנים ספציפיים שמעורבים בהתפתחותם, ההנחה כי הן מצויות על הרצף שבין מחלה אוטואימונית קלאסית למחלה אוטו-אינפלמטורית, כלומר עם מנגנון דלקתיות עצמוני.

עתה, חוקרים ישראלים מזהים קשר ייחודי בין המצבים הרפואיים, אשר ייתכן ועשוי לספק הסבר נוסף על הנסיבות המסתוריות להתפתחות מחלות מעי דלקתיות.

החמרה מהירה יותר

החוקרים ביקשו לבחון את הקשר בין קרוהן וקוליטיס כיבית לצליאק בהתבסס על נתונים שדווחו מארבעת קופות החולים במדינה, המקיפות 98% מהאוכלוסייה בישראל. במחקר השתתפו חוקרים מארבעת קופות החולים, לצד חוקרים ממספר מרכזים רפואיים ואוניברסיטאות ומכללות בישראל, לרבות בתי החולים קפלן, בילינסון ושניידר, האוניברסיטה העברית, אוניברסיטת תל אביב, מכללת עזריאלי להנדסה בירושלים והמכללה האקדמית ע"ש סמי שמעון בבאר שבע.

המחקר כלל 34,375 נבדקים עם קרוהן (56%) וקוליטיס כיבית (44%), שאובחנו במחלה בישראל בין השנים 2005 ל-2020, לצד 93,603 נבדקים ללא מחלות אלה – ששימשו כקבוצת ביקורת.

נמצא כי שכיחותה של מחלת הצליאק הייתה גבוהה יותר באופן מובהק אצל המאובחנים עם מחלות מעי דלקתיות (0.93%) בהשוואה לנבדקים בקבוצת הביקורת (0.31%) – כך שבקרב אנשים עם קרוהן וקוליטיס כיבית סיכון גבוה פי 2.97 לצליאק. כמו כן,  הסיכון לנוגדני צליאק שעשויים לבטא מחלת צליאק "שקטה" היה אף הוא גבוה פי 10.06 יותר אצל הנבדקים עם מחלות מעי דלקתיות (1.67%), בהשוואה לנבדקים בקבוצת הביקורת (0.17%).

החוקרים זיהו גורמי סיכון לצליאק אצל אנשים עם מחלות מעי דלקתיות. בין השאר נמצא כי השכיחות של צליאק הייתה גבוהה יותר בקרב מאובחנים עם קרוהן וקוליטיס כיבית בילדות (1.66%), יותר מאשר אלו שמאובחנים במחלה בבגרותם (0.79%). כמו כן, למאובחנים עם קרוהן היה סיכון גבוה פי 2 לצליאק (1.19%), בהשוואה למאובחנים עם קוליטיס כיבית (0.56%). כמו כן, ברוב המקרים (76%) אבחון של צליאק נעשה לאחר האבחון במחלת המעי הדלקתית.

בנוסף, בבחינה ספציפית של מאות חולים, נמצא כי המאובחנים עם מחלת מעי דלקתית וצליאק במשולב סבלו מהחמרה מהירה רבה יותר לאחר התאמת הטיפול התרופתי (254.3 ימים בממוצע), בהשוואה למאובחנים עם קרוהן וקוליטיס כיבית וללא צליאק (285.1 ימים בממוצע). לא נמצאה במחקר נטייה גבוהה יותר לעבור ניתוחים בקרב מי שאובחנו בשילוב של המחלות.

החוקרים מסכמים כי "צליאק שכיחה יותר בקרב אנשים עם מחלות המעי דלקתיות ובעיקר ילדים. אבחון בצליאק קשור לרוב עם טיפול אינטנסיבי יותר במחלת המעי הדלקתית".

במחקר השתתפו ד"ר מיכל קורי, יונתן זמיר, סמי אור ירמיהו, ד"ר אינסה אייבינדר, סבטלנה דייכמן, ד"ר גבריאל דוד פינטו, יסכה לובנברג וייסבנד, ד"ר שירה גרינפלד, ד"ר רויטל קריב, ד"ר נתן לדרמן, ד"ר ערן מץ, פרופ' רענן שמיר, פרופ' איריס דותן ופרופ' דן טרנר. המחקר מומן על ידי קרן ליאונה מ. והארי ב. הלמסלי, וממצאיו מדווחים בגיליון נובמבר 2022 של כתב העת Journal of Crohn's & Colitis.

גנטיקה, ציטוקינים דלקתיים והמיקרוביום

הקשר בין מחלות מעי דלקתיות לצליאק ככל הנראה רב גורמי. כבר היום יש עבודות שמזהות שינויים גנטיים (מוטציות) המשותפים לכלל מחלות אלה, בין השאר בגנים PTPN2, IL18RAP, TAGAP ו-PUS10. כמו כן, משותפת למחלות אלה פגיעה בתפקוד תאי T של המערכת החיסונית ובהפרשת חלבונים דלקתיים מסוימים מסוג ציטוקינים. בנוסף, בהן בהתפתחות מחלות מעי דלקתיות והן בצליאק התגלה בשנים האחרונות קשר לשינויים בהרכב המיקרוביום – החיידקים שמאכלסים את המעי.  

מחקרים בעבר שבחנו את הקשר בין קרוהן וקוליטיס כיבית לצליאק העלו ממצאים סותרים. בחלק מהעבודות זוהה קשר בין התופעות, לרבות מחקר ישראלי מהמרכז הרפואי שערי צדק שפורסם במארס 2019 בכתב העת Journal of Crohn's & Colitis שמצא קשר בין מחלות מעי דלקתיות למספר מחלות עם מנגנון אוטואימוני, ובהן צליאק ואף פסוריאזיס. גם סקירת מחקרים שבוצעה באוניברסיטת מקמסטר בקנדה, וממצאיה פורסמו ביוני 2020, מצאה קשר בין צליאק למחלות מעי דלקתיות, וזיהתה כי למאובחנים בצליאק סיכון גבוה כמעט פי 10 להיות מאובחנים במקביל עם קרוהן וקוליטיס כיבית.

לעומת זאת, יש מחקרים שלא זיהו קשר מסוג זה, למשל מחקר אמריקאי מאוניברסיטת ייל שפורסם ביוני 2018 בכתב העת Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition שלא מצא קשר בין מחלות מעי דלקתיות לצליאק אצל ילדים.

החוקרים מבהירים כי הקשר הברור יותר שזוהה בעבודה הנוכחית אצל ילדים בהשוואה לבוגרים עשוי לשקף משך מעקב ארוך יותר אצל הילדים שהשתתפו במחקר, או לחילופין הבדלים בגישות הטיפוליות, שכן ילדים שמאובחנים עם קרוהן וקוליטיס עוברים כיום יותר בדיקות גסטרוסקופיה כחלק מתהליך האבחון בהשוואה לבוגרים – וביופסיה שניטלת בבדיקה זו עשויה לזהות צליאק.

כיום בקליניקה אצל רופאי הגסטרו קיימים מצבים שבהם קשה להבחין בין צליאק למחלות מעי דלקתיות, על רקע תסמינים אופייניים משותפים במערכת העיכול. עם זאת, בתהליך האבחנה ניתן להבדיל בניהם, שכן מחלת הצליאק מאובחנת לרוב על סמך נוגדנים אופייניים בדם וביופסיה אנדוסקופית, ואילו קרוהן מאובחנת בקולונוסקופיה ובדיקות הדמיה למערכת העיכול. כמו כן, יש תסמינים ששונים בין המחלות, ובין השאר נגעים עוריים אוטואימוניים בשם 'פיודרמה גנגרנוזום' ודלקתיות בעיניים – שאופייניים בעיקר לקרוהן.

Journal of Crohn's & Colitis, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac176.