קדחת ים תיכונית משפחתית היא תסמונת אוטו-אינפלמטורית תורשתית שמאופיינת בהתקפי דלקתיות חוזרים המלווים בתסמינים אופייניים, ובעיקר חום גבוה, כאבים בבטן, בחזה ובמפרקים ופריחה בעור, שחולפים כעבור 12 שעות עד שלושה ימים. ללא טיפול, המחלה עלולה להוביל לכשל בתפקוד הכליות ואף לתמותה.

בשנת 1997 התגלה הגן MEFV שגורם למחלה, גן המצוי על גבי כרומוזום מס' 16, אשר אחראי ליצירת חלבון הקרוי 'פירין' (Pyrin) או 'מרנוסטרין' (Marenostrin). מוטציות שונות בגן גורמות לירידה בפעילות החלבון, שמובילה לתהליכים הדלקתיים שמאפיינים את המחלה.

עד כה זוהו במחקרים אלפי מוטציות שונות בגן MEFV, ומעל למאה כבר נקשרו סטטיסטית להתפתחות קדחת ים תיכונית משפחתית - רובן מצויות על גבי אקסון מס' 10 של הגן. ברוב המקרים המחלה רצסיבית ודורשת מוטציות בגן שהועברו משני ההורים הביולוגיים, אך בשנים האחרונות מתברר כי ברבע המקרים המחלה מועברת גם במנגנון דומיננטי, כשהמוטציה עוברת מאחד ההורים בלבד. כמו כן, רוב האנשים שיש להם מוטציות בשני עותקי הגן MEFV אינם מפתחים קדחת ים תיכונית משפחתית, ונותרים בריאים כל חייהם. וכיום יש הערכות כי הסיבה להתפרצות המחלה קשורה בנוכחותו של גן נוסף שמשמש כמתווך להופעתה או בגורמים סביבתיים כלשהם.

מוטציות בגן MEFV שמובילות למחלה התגלו בשנים האחרונות בשכיחות גבוהה במדינות אגן הים התיכון, בעיקר בקרב אוכלוסיות יהודים, ערבים, תורכים וארמנים, שם שכיחותן נאמדת בכ-10% מהאוכלוסייה שנושאים מוטציה לפחות באחד משני עותקי הגן MEFV, אך מקורן של מוטציות אלה לא היה ברור לאשורו.

עתה מדווח צוות חוקרים אמריקאים על סמך מחקר גנטי היסטורי, כי למוטציה היה ככל הנראה תפקיד אבולוציוני בהגנה על גוף האדם מפני מגפת הדבר – מה שהפך את תושבי אגן הים התיכון לחסינים מפני החיידק הקטלני שהוביל למותם של מיליוני אנשים לאורך ההיסטוריה.

הברירה הטבעית

החוקרים מהמכון הלאומי לחקר הגנום האנושי (NHGRI) ששייך למכון הלאומי לבריאות בארה"ב (NIH), בשיתוף חוקרים נוספים מהמכון הלאומי לאלרגיות ומחלות זיהומיות (NIAID), המכון הלאומי למחלות מפרקים, שלד-שריר ועור (NIAMS) והמרכז האמריקאי הממשלתי לחקר הגנום והבריאות הגלובלית (CRGGH), ביקשו לבחון את האינטראקציה בין מחוללי זיהומים לגנום האנושי – בחינה רלוונטית במיוחד בימים אלה של התפרצות מגפת הקורונה בעולם.

למרות שהגן MEFV שקשור לקדחת ים תיכונית התגלה רק לפני 23 שנים – תיעודים היסטוריים על המחלה קיימים מאות בשנים. הרופא גאלן (Galen) מפרגמון מתקופת האימפריה הרומית תיאר בכתביו אנשים שסבלו מהתקפי חום מחזוריים שהוא ייחס לצורות המשתנות של הירח. מזה כמאתיים שנה קיימים תיעודים בכתבים היסטוריים למחלה שמאופיינת בהתקפי חום וכאבי בטן חוזרים. הרופא הבריטי בן המאה ה-18 וויליאם הרבדן (Herbeden) תיאר בכתביו התקפים אופייניים לקדחת ים תיכונית כתעלומה רפואית ייחודית. תיעודים בספרות הרפואית על המחלה קיימים משנות ה-40 של המאה ה-20 ואת שם המחלה – 'קדחת ים תיכונית משפחתית' – טבע הרופא והחוקר הישראלי פרופ' הרי הלר, בזמנו הרופא הראשי בבית החולים תל השומר ולימים שיבא, במאמר שפורסם ביולי 1958 בכתב העת Archives of Internal Medicine.

במחקר הנוכחי מציעים החוקרים כי השכיחות הגבוהה של מוטציות בגן MEFV במדינות אגן הים התיכון מהווה למעשה תוצר חיובי של תהליך "הברירה הטבעית" – תהליך שתיאר בזמנו אבי תורת האבולוציה צ'ארלס דרווין, שבו נוצרות מוטציות גנטיות שמועילות לאדם במאבק ההישרדות על כדור הארץ.

החוקרים בחנו את החיידק 'ירסיניה פסטיס' (Yersinia Pestis) מחולל מגפת 'דבר המפשעה' (Bubonic Plague) – מחלה שבה החיידק חודר דרך הדם לקשרי לימפה באזור המפשעה, שם מתיישב ומחולל דלקות ודימומים. החולים לרוב סובלים מהקאות דם בלתי פוסקות ודימומים פנימיים הניכרים מתחת לעור עד להופעת כתמים שחורים, שהובילו לכינויה של המחלה "המוות השחור". המדובר במחלה קטלנית במיוחד, ששיעורי התמותה בה נאמדים בכ-60% עד 90% מהנדבקים.

החוקרים זיהו כי מחולל המחלה – 'ירסיניה פסטיס' – נושא עמו מולקולה ספציפית שמדכאת את פעילותו של חלבון הפירין אצל אנשים בריאים, מה שמוביל לדיכוי של תגובה דלקתית טבעית של הגוף לאחר חדירת החיידק ולהתפתחות המחלה הקטלנית, מבלי שהגוף יוכל להילחם נגדה באמצעות מנגנון הדלקתיות.

מאחר ואותו החלבון פירין מבוטא על ידי הגן MEFV שנקשר לקדחת ים תיכונית משפחתית – החוקרים ביקשו לבחון את האפשרות שמוטציות בגן התפתחו למעשה במטרה להגן על האדם מפני החיידק הקטלני.

אמנם הרעיון שהאבולוציה האנושית תוביל להתפתחותה של מחלה כדי להגן על האדם מפני מחלה אחרת עשוי להישמע מוזר, אך יתכן ומדובר למעשה ב"אפשרות הכי פחות גרועה" כדי להגן על האנושות מגפת הדבר שגבתה מעל ל-50 מיליון קורבנות. יש לזכור כי קדחת ים תיכונית משפחתית היא מחלה קלה בהרבה, ועוד לפני עידן הטיפול התרופתי בקולכיצין – המחלה התבטאה בהתקפי חום חוזרים מגילי הילדות, אך אפשרה לרוב החולים בה לשרוד בחיים לפחות ארבעה עשורים.

אלפיים שנות מוטציה

החוקרים ביצעו ניתוח גנטי למדגם נרחב של 2,313 תושבי תורכיה, וזיהו בקרב 236 מתוכם שתי מוטציות בגן MEFV שנקשרו במחקרים לקדחת ים תיכונית משפחתית. בהמשך גם בוצע ניתוח גנטי לדגימות ארכיולוגיות של מטעני די.אנאיי של 352 אנשים שחיו בתקופות קדומות, בהם 261 שחיו בתורכיה עוד לפני תקופת הנצרות. החוקרים חיפשו מוטציות בגן MEFV בדגימות הדי.אנ.איי שנאספו מהנבדקים החדשים ומהדגימות ההיסטוריות, והשתמשו במודלים מתמטיים ושיטות במחקר גנטי באוכלוסיות נרחבות כדי להעריך את משכם של השינויים שעברו המוטציות בגן לאורך הדורות.

הבדיקה העלתה כי שתי המוטציות בגן MEFV שזוהו במחקר התפתחו לפני יותר מ-2,000 שנה, לפני התיעודים מתקופות האימפריה הרומית וימי הביניים על התפשטות מגפת דבר המפשעות ביבשת אירופה. אחת המוטציות המסומנת באותיות MEFV_p.V726A התפתחה לפי הערכות המדענים כבר לפני 3,372 שנים, ותוארך כי המוטציה השניה המסומנת באותיות MEFV_p.M694V התפתחה לפני 3,541 שנים. בשיטה נוספת להערכת התפתחותן של מוטציות גנטיות הוערך כי שתי המוטציות הללו התפתחו לפני 2,192 עד 2,108 שנים.

כדי לבחון את קיומו של מנגנון "הברירה הטבעית" בהתפתחות המוטציות בגן MEFV, החוקרים ביקשו לבחון כיצד חיידק ה"ירסיניה פסטיס" מחולל מגפת הדבר, מתנהג באינטרקציה עם המוטציות לשם כך נאספו דגימות דם מחולי קדחת ים תיכונית משפחתית וכן מאנשים שאינם חולים ויש להם מוטציה רק בעותק אחד מהגן. נמצא כי בתאי הדם הלבנים של חולי קדחת ים תיכונית, חשיפה לחיידק ה"ירסיניה פסטיס" אינה מובילה לדיכוי הפעילות הדלקתית בתאי הדם הלבנים, וכך גם בדגימות שבהן הייתה מוטציה רק בעותק אחד מהגן. וזאת בהבדל מדגימות של אנשים ללא כל מוטציה בגן MEFV, אצלם נצפה כי  החיידק דיכא פעילות דלקתית בתאי הדם הלבנים. מכאן העריכו החוקרים כי המוטציה בגן MEFV למעשה מגנה על הגוף מפני החיידק הקטלני, ועשויה להאריך את חייהם של אנשים שנדבקים בו.

להמשך בחינת היפותזה זו, החוקרים השתמשו בעכברים מהונדסים גנטית שגודלו עם מוטציה בגן MEFV (המכונים FMF Knock-in Mice), לצד עכברים רגילים שאינם מהונדסים, והדביקו את שני סוגי העכברים בחיידק מחולל הדבר.

הממצאים היו מדהימים: נמצא כי אכן חיידקים מהונדסים עם מוטציות בגן MEFV שורדים זמן רב יותר עם החיידק בהשוואה לעכברים שאינם מהונדסים.

תקדים המלריה

הממצאים העלו כי לאורך ההיסטוריה, השינוי בגן MEFV שמוביל לקדחת ים תיכונית משפחתית שהתפתח באוכלוסייה התורכית מספק הגנה מפני הידבקות בחיידק 'ירסיניה פסטיס'. החוקרים טוענים כי יתכן ודפוס זה נכון גם לגבי אוכלוסיות נוספות באגן הים התיכון שמאופיינות בנשאות של מוטציות בגן MEFV ובשכיחות גבוהה יותר של קדחת ים תיכונית משפחתית, לרבות יהודים, וקוראים להמשיך ולחקור את התופעה לעומק.

הממצאים מדווחים בגיליון יוני 2020 של כתב העת Nature Immunology.

הממצאים מתיישבים עם עדויות נוספות ממחקרים גנטיים על שינויים ביולוגיים ופיזיולוגיים דומים במנגנון של "הברירה הטבעית" שנוצרו במטרה להילחם במחלות. כך, עוד בפברואר 1954 תוארה בכתב העת British Medical Journal ההנחה כי מבנה חרמשי של מולקולת המוגלובין (המסומן Hemoglobin S), שנחשב למבנה פתולוגי ולא נורמאלי – נועד למעשה להגן על הגוף מפני מחלת המלריה – מחלה טרופית שמועברת מעקיצת יתושי אנופלס ועלולה להיות קשה.

בהמשך התבססה ההנחה, ובמחקר מפורטוגל שפורסם באפריל 2011 בכתב העת Cell התגלה רכיב בשם haem המצוי בהמוגלובין חרמשי שמאפיין אנשים עם המוגלובין חרמשי המאובחנים עם מחלת האנמיה חרמשית – רכיב אשר מספק הגנה לגוף במקרה של הידבקות במלריה.

האם בהמשך גוף האדם יידרש לפתח מוטציות גנטיות גם כדי להגן עליו מפני נגיף הקורונה שמתפשט בימינו בעולם? ימים יגידו.

Nature Immunology, Doi: 10.1038/s41590-020-0705-6