לאחרונה מתפרסמים מחקרים מעוררי תקוות לעתיד הטיפול בטרשת נפוצה, מחלה עצבית כרונית אוטואימונית שמתאפיינת בפגיעה במיאלין – המעטפת שמגנה על סיבי מערכת העצבים.

הטיפולים התרופתיים שמאושרים כיום לטרשת נפוצה אינם מרפאים את המחלה או מתקנים נזקים נוירולוגיים שכבר נגרמו, ומכוונים לפעול על תאי המערכת החיסונית. הם מועילים בעיקר לדיכוי הפעילות הדלקתית המוגברת, הפחתת תדירות ההתקפים ועיכוב הידרדרות המחלה.

לאחרונה מצטברות עדויות על טיפולים חדשניים שעשויים לסייע בתיקון המיאלין הפגוע, באופן שעשוי להוביל לריפוי הפגיעה העצבית שמאפיינת את המחלה ולתקן נזקים מוחיים שכבר נגרמו. הדיווחים הדרמטיים גם מפיחים תקוות לפיתוח טיפולים שיועילו בעתיד לריפוי נזקים במערכת העצבים שנגרמו ממחלות וסיבות נוספות, ובין השאר כתוצאה משבץ מוחי, אלצהיימר ומחלות עצביות אחרות, שכיום אין כנגדן טיפול מרפא.

על מיאלין ומחלות שפוגעות בו

רקמת המיאלין (Myelin) היא שכבה שומנית בעיקרה שמקיפה את סיבי העצבים בגוף, ובין השאר את האקסונים – סיבי העצבים במערכת העצבים המרכזית, במוח ובחוט השדרה. שכבת המיאלין מורכבת משומנים, נוזלים וחלבונים שונים.

המיאלין מבודד את תאי העצבים ומזרז את המוליכות החשמלית בתוך העצב, ומונע זליגה של מוליכות חשמלית החוצה. כך, אותות מסוגלים לעבור בתוך סיבי העצבים במהירות וללא הפרעות. במצב של פגיעה במיאלין, האותות החשמליים שמועברים דרך העצב מואטים או נחסמים לחלוטין.

תהליך הפגיעה בתאי המיאלין במוח, חוט השדרה ועצב הראייה מכונה בעגה הרפואית 'דמיאלינציה' (Demyelination). תהליך זה מאפיין מספר מצבים רפואיים: טרשת נפוצה היא המחלה השכיחה ביותר שמתבטאת בפגיעה במיאלין במערכת העצבים המרכזית, אשר מובילה עם הזמן לפעילות דלקתית מוגברת ולפגיעה בעצב שהמעטפת שלו נפגעה – תהליך שעשוי להתפתח במספר אזורי הצטלקות שונים ולייצר נגעים (טרשות) שניתנים לאבחון בהדמיות MRI ומתבטאים בנכות תפקודית גוברת.

דמיאלינציה מתקיימת גם ב'דלקת בעצב הראייה' המכונה ברפואה 'אופטיק נויריטיס', כשהתהליך מלווה בפגיעה בעצב הראייה באחת העיניים או בשתיהן; מחלת 'נוירומיאליטיס אופטיקה' (NMOSD) – מחלה נדירה שבה מתפתחים תהליכי דמיאלינציה על ידי נוגדנים עצמיים בעיקר בעצב הראייה ובחוט השדרה – עד כדי פגיעה בלתי הפיכה בראייה ושיתוק; מחלת MOGAD שמאופיינת בהמצאות נוגדנים עצמיים כנגד החלבון MOG שמובילים לתהליכים דלקתיים בעיקר במוח ובחוט השדרה; דלקת של חוט השדרה (Transverse Myelitis); CIDP – שקרויה גם 'פולינוירופתיה דמיאלינטיבית דלקתית כרונית' ומהווה מחלה עצבית נדירה שמאופיינת בהיחלשות הידיים והרגליים; ומחלת ADEM – מחלה נדירה דלקתית הפוגעת בחומר הלבן במוח ובחוט השדרה ומלווה בפגיעה במיאלין ומתפתחת בעיקר אצל ילדים. יש מחלות שמתבטאות בדמיאלינציה על רקע פגיעה בגנים ספציפיים – מחלות שמכונות 'לויקודיסטורפיות' (Leukodystrophies), ובהן 'מחלת קראבה', מחלת MLD, מחלת אלכסנדר ומחלת קנוואן.

מחלות שמלוות בפגיעה במיאלין מתבטאות בתסמינים אופייניים, שעשויים להיות בין היתר חולשת שרירים, נוקשות שרירים ועיוותים, אובדן קואורדינציה, שינויים בתחושה, בעיות הליכה, שינויים בתפקוד מערכת העיכול ושלפוחית השתן ואובדן ראייה.

איך נוצר המיאלין? והאם ניתן לתקן מיאלין שנפגע?

במערכת העצבים המרכזית מיוצרת שכבת המיאלין על ידי תאי גזע אנדוגנים (eNSCs) - ובעיקר אלו שמתמיינים לתאים המכונים 'אוליגודנדרוציטים' (Oligodendrocytes). המדובר בתאים מיוחדים דמויי עץ מסועף, שמשגרים את שלוחותיהם לאקסונים השונים.

לדברי פרופ' דימיטריוס קרוסיס, מנהל יחידת נוירואימונולוגיה וטרשת במרכז הרפואי-אוניברסיטאי הדסה, "מה שרופאים יודעים עוד מימי בתי הספר לרפואה הוא שכשמתפתח נזק מוחי, אין ממנו חזרה, וכך בכל המחלות של מערכת העצבים המרכזית, כמו למשל טרשת נפוצה ושבץ מוחי – תאי מוח שנהרסים לא יכולים לעבור תיקון, והמוח מנסה לתקן את הפגיעה ביצירת מעגלים חדשים ובאופן חלקי בלבד".

כשהמיאלין נפגע בטרשת נפוצה, לדבריו, "למוח יש יכולת לתקן את המיאלין הפגוע, וידוע שאחרי התקפים והחמרות של טרשת נפוצה מגיעים גם שלבים של הפוגה, וניתן גם לראות תיקונים של מיאלין באזורי הנגעים בהדמיות MRI, אולם תהליך זה לרוב מצומצם בהיקפו, מאחר ותאי הגזע האנדוגנים מצויים במוח בכמות קטנה ומוגבלת". 

בשנים האחרונות הצליחו מדענים, בינתיים במסגרת מחקרית בלבד, להדגים כי ניתן לרפא נגעים שנגרמו כתוצאה מפגיעה בשכבת המיאלין המקיפה את סיבי העצבים, בין השאר באמצעות עידוד פעילות האוליגודנדרוציטים באמצעות חומרים פעילים תרופתיים וטיפולים חדשניים בתאי גזע. 

לצד האוליגודנדרוציטים, לאחרונה מתחדד תפקידם של תאים נוספים במערכת העצבים המרכזית שמשתתפים בתהליך תיקון המיאלין ועשויים להוות יעד לטיפולים עתידיים בתחום – תאי 'מיקרוגליה' (microglia). תאים אלה, שמהווים בשנים האחרונות יעד למחקרים רבים, הם תאים שתפקידם לסלק פסולת מיאלין מהגוף, ופעילות תקינה שלהם עשויה לעודד יצירה של מיאלין חדש ותיקון מיאלין. חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מסצ'וסטס דיווחו באוקטובר 2021 בכנס הוועדה האירופית לטיפול וחקר בטרשת נפוצה (ECTRIMS) כי הצליחו לזהות בין תפקידיה של "מערכת המשלים" – אחת הזרועות של המערכת החיסונית – את השמירה על תפקוד תקין של תאי מיקרוגליה, במטרה לפתח טיפולים תרופתיים עתידיים שיכוונו להפעלה תקינה של מערכת זו ולעידוד יצירת מיאלין חדש בטרשת נפוצה ומחלות דומות. חוקרים אמריקאים מהמרכז הרפואי 'קליבלנד קליניק' העמיקו אף הם בחקר המיקרוגליה, ודיווחו באותו הכנס כי מצאו שבתאים אלה נצפית פעילות גנטית משתנה בהתאם לאזורים במוח שבהם מצויים נגעים של טרשת נפוצה – בתקווה שבעתיד ניתן יהיה לפתח טיפולים ששולטים בהפעלת הגנים בתאים אלה כדי לעודד תיקון מיאלין.

כל עוד המיאלין שנפגע בטרשת נפוצה ומחלות נוספות אינו מתוקן – התהליך חושף את סיבי העצב עצמם לפגיעות שונות, ועם הזמן עשוי להוביל לפגיעה במסרים שמועברים על ידם ואף לאובדן תאי עצב ולהתפתחות תסמינים שהופכים לקבועים. למעשה, תהליך זה של נכות מצטברת הוא שמאפיין גם את המהלך המתקדם (פרוגרסיבי) של טרשת נפוצה.

תיקון המיאלין פותח אופק לטיפולים במחלות נוספות של מערכת העצבים המרכזית. לדברי פרופ' קרוסיס, "אם העיקרון הטיפולי של תיקון מיאלין יעבוד, השמיים הם הגבול, כי ניתן יהיה לפתח טיפולים דומים גם לשבץ מוחי, אלצהיימר וכל פגיעה עצבית נוספת".

טיפולים בתאי גזע לתיקון מיאלין

מספר טיפולים בתאי גזע מבקשים לתקן מיאלין פגוע באמצעות עידוד ליצירת תאים חדשים מסוג אוליגודנדרוציטים מייצרי מיאלין. אותם תאים נוצרים באופן טבעי מתאי גזע המצויים במוח המכונים תאי OPC (קיצור של Oligodendrocyte Precursor Cells), שמתמיינים מתאי הגזע האנדוגניים של המוח.

אצל אנשים בריאים, תאים במערכת העצבים נוהגים לשגר אותות במצבים של פגיעה במיאלין, וכשאותות אלה מגיעים לתאי OPC, אלו נעים לאזור הפגיעה והופכים לתאי אוליגודנדרוציטים במטרה לתקן את הפגיעה. ככל שמחלות שפוגעות במיאלין כמו טרשת נפוצה מתקדמות ועם העלייה בגיל – תהליך זה דועך, ותאי OPC מפסיקים להגיב ביעילות.

חוקרים שהתחקו אחר מסלול זה מבקשים לפתח שיטות שיוכלו להניע מחדש את התהליך הטבעי לתיקון המיאלין הפגוע באמצעות השתלת תאי גזע, ובשנים האחרונות מפותחים טיפולים בתאי גזע במטרה לתקן את הפגיעה במיאלין במחלות שמאופיינות בדמיאלינציה.

המחקרים בטרשת נפוצה נערכים על תאי גזע מסוגים שונים. בפועל ניתן לנסות ולייצר אוליגודנדרומציטים לחידוש רקמת המיאלין מתאי גזע עובריים, כאלו שנחשבים ל'מולטי פוטנטיים' ומסוגלים להתמיין לכל רקמה, אולם קיימות בעיות אתיות בשימוש בתאים אלה, שמקורם בעוברים, ועל כן המחקר בתחום לא התקדם דיו. המחקרים המתקדמים יותר מתרכזים בתאי גזע בוגרים משני סוגים: תאי גזע מזנכימליים והמטופויאטיים ולצדם מחקר חלוצי בתאי גזע נוירונאליים.

תאי גזע נוירונאליים

אחד הפתרונות שנבחנים לתיקון המיאלין הוא השתלה של תאי גזע נוירונאליים (Neural Stem Cells ובקיצור NSCs) – תאי גזע שעברו שלב התמיינות אחד מתקדם יותר מתאי גזע עובריים, שיש להם עדיין יכולת להתמיין לתאים שונים במערכת העצבים המרכזית ולתקן פגיעות במוח בחוט השדרה.

מחקרים בעכברים כבר הדגימו תוצאות טובות בהשתלת תאי זע נוירונאליים בטרשת נפוצה, ובאיטליה אף מתנהל בימים אלה ניסוי קליני חלוץ בנושא. החוקרים מהמכון המדעי סן רפאל IRCCS דיווחו בינואר 2023 בכתב העת Nature Medicine על הצלחה של שלב הניסוי הראשון שהצביע על בטיחות הטיפול, כשהוא ניתן ל-12 מאובחנים בטרשת נפוצה בגילי 18 עד 55 שמאובחנים עם המחלה בין שנתיים לעשרים שנים.

עם זאת, הבעיה כי מקורם של תאים אלה במוחם של עוברים שעברו הפלות, ולכן הם פחות זמינים לטיפול במספר נרחב של חולים. לדברי פרופ' קרוסיס, "קיים גם סיכון שהשתלת תאי גזע נוירונאליים עלולה להוביל להתמיינות יתר של תאים ולהתפתחות גידולים".

תאי גזע מזנכימליים

תאי גזע מזנכימליים (MSCs – קיצור של Mesenchymal Stem Cells) הם שמפיחים את עיקר התקוות בכיוון המחקרי לתיקון המיאלין באמצעות השתלת תאי גזע. המדובר בתאי גזע שמופקים ממקור עצמוני, ממנת מח עצם שנשאבת מהמטופלים עצמם.

בישראל מפתחים מדענים מבית החולים הדסה עין כרם בשיתוף החברה הישראלית Neurogenesis טיפול מסוג זה. במחקר שפורסם בנובמבר 2020 בכתב העת Brain, דיווח צוות החוקרים בראשות פרופ' קרוסיס, על הצלחה בטיפול שניתן לחולים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית.

היתרון בהשתלת תאי גזע מזנכימליים עצמוניים הוא בירידה בסיכון לדחיית התאים, מסיבה זו, בהשתלה זו גם לא נדרש טיפול מקדים בכימותרפיה לפני מתן התאים.

הטכנולוגיה שבה נעשה שימוש במחקר כוללת שאיבה של מח עצם, ומיצוי תאי הגזע המזנכימליים מהדגימה. תאים אלה הדגימו במחקרים בחיות בעבר תכונות של תיקון מיאלין, לצד תכונות של הגנה על תאי עצבים. בהמשך, התאים עוברים תהליך של ריבוי בתנאי מעבדה, ומוזרקים ישירות לנוזל חוט השדרה של המטופלים, נעים במערכת העצבים המרכזית ומתבייתים באזורים הפגועים, שם הם מייצרים גורמים שמעודדים תיקון מיאלין.

המחקר שפורסם הוא מחקר שלב 2 מתוך שלושת שלבי המחקר הנדרשים לאישור הטיפול במינהל המזון והתרופות האמריקאי. במחקר זה ניתן טיפול מסוג זה לראשונה במסגרת מחקר כפול סמיות בו השתתפו 48 מטופלים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית. הנבדקים סווגו לשלוש קבוצות: באחת ניתנו התאים ישירות לחוט השדרה בשיטה המכונה 'תוך תקטאלית', בשנייה ניתנו התאים בעירוי לווריד ובשלישית ניתן טיפול דמה (פלסבו). המחקר הדגים ירידה במספר המטופלים שחוו התקדמות של המחלה בקבוצה בה הוזרקו התאים לחוט השדרה (6.7%) או דרך הווריד (9.7%), בהשוואה לקבוצה שבה ניתן טיפול דמה (41.9%). מעל למחצית מהמטופלים להם הוזרקו התאים ישירות לחוט השדרה (58%) לא הראו כל עדות למחלה פעילה בתקופת המחקר שנמשך 14 חודשים, בהשוואה לעשירית בלבד מהמטופלים בתרופת דמה (9.7%). ובנוסף, באופן מפתיע המטופלים בקבוצת המחקר הציגו שיפור משמעותי ביכולת ההליכה, וכשהוזרקו תאי הגזע ישירות לחוט השדרה הודגם שיפור משמעותי יותר, בין השאר בירידה בשיעור ההתקפים וממצאים שהתקבלו בהדמיות MRI פונקציונאלי. נכון לקיץ 2023 מתוכנן המשך ניסוי בשיתוף פעולה עם ארבעה מרכזים רפואיים מובילים בארה"ב.

לדברי פרופ' קרוסיס, "הטיפול נבחן בהזרקה אחת ובשתי הזרקות. לאחרונה, בהמשך הניסוי, הגענו למסקנה שיש צורך בהזרקות חוזרות של תאי גזע מכנזימליים כדי לשפר את תוצאות הטיפול, כי לכל תא גזע שמוזרק יש חיות למספר חודשים בלבד". עם זאת, הצורך בהזרקות חוזרות אינו מחייב שאיבת מח עצם לפני כל הזרקה "יש לנו פטנט עולמי שמאפשר להפיק משאיבה אחת של מח עצם מנות של תאי גזע מזנכימליים למשך 3-2 שנים לפחות", מבהיר פרופ' קרוסיס. 

לצד המחקר הישראלי, קבוצות חוקרים נוספות בעולם מפתחות טיפולים בהשתלת תאי גזע מזנכימליים לתיקון מיאלין במחלות שמאופיינות בדמיאלינציה. חברה נוספת שהציגה ממצאים מעודדים במחקר שלב 2 היא חברת  Brainstorm-Cell Therapeuticsהאמריקאית שפיתחה טיפול בשם NurOwn. החברה דיווחה על יעילות הטיפול במחקר במרכז הרפואי 'קליבלנד קליניק' שפורסם בספטמבר 2022 בכתב העת Multiple Sclerosis Journal בקרב 18 נבדקים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית, אם כי מחקר זה לא היה כפול סמיות כמו המחקר הישראלי.

תאי גזע המטופואטיים

מחקרים בעולם מדווחים לאחרונה גם על יעילות בהשתלות של תאי גזע המטופואטיים לתיקון מיאלין פגוע בטרשת נפוצה. תאי גזע המטופואטיים (HSCs – קיצור של Hematopoietic Stem Cells) הם תאי גזע בוגרים שמהווים את הרוב המכריע של 90% ממח העצם, שביכולתם להתמיין וליצור תאי דם מסוגים שונים. תאים אלה מופקים בשאיבת מח העצם, וטיפול בהם כבר מקובל במחלות סרטן המטולוגיות, וניתן החל משנת 1995 במסגרות מחקריות לאנשים עם טרשת נפוצה.

לצד מחקרים רבים שהצביעו על התועלת של טיפולים אלה בנכות הנוירולוגית, כפי שמתבטאת במדד הנכות EDSS, יש גם מחקרים שבהם דווח דווקא על עלייה בנכות הנוירולוגית בעקבות הטיפול, והטיפול בתאים אלה הוגדר שנוי במחלוקת. עם זאת, לאחרונה מצטברות עוד ועוד עדויות על יעילותו במחלות אוטואימוניות כדוגמת טרשת נפוצה.

מטה אנליזה מאיראן, שפורסמה במאמר בנושא ביולי 2022 בכתב העת Neurology and Therapy, קובעת כי הטיפול בתאי גזע המטופואטיים לאנשים עם טרשת נפוצה מסוגים שונים מוביל לירידה מובהקת ברמת הנכות ובשיעורי ההתקפים ומאריך את הזמן שבו המחלה נותרת ללא התקדמות. לאור הממצאים המליצו כותבי המאמר להרחיב את הנגישות של השתלות אלה לחולים בטרשת נפוצה.

בעוד שהיעילות בהשתלות תאי גזע המטואופטיים זוהתה בעיקר בקרב אנשים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, במארס 2023 דיווחו חוקרים מאיטליה בכתב העת Neurology על תועלת בטיפול זה גם למאובחנים בטרשת נפוצה מתקדמת משנית – סוג של המחלה אליו מתקדמים כשני שליש מהאנשים עם טרשת נפוצה בחלוף הזמן, אשר מאופיין בפחות פעילות דלקתית ויותר ניוון עצבי. במעקב שנמשך עשר שנים, החוקרים הדגימו כי השתלת תאי גזע המטופואטיים עצמוניים (משאיבה עצמונית של מח עצם) הובילה אצל חולים אלה לירידה במדד הנכות, בהשוואה לטיפול התרופתי המקובל בטרשת נפוצה שדווקא לווה בעלייה בציון הנכות של הנבדקים.

בעוד שרוב המחקרים על השתלת תאי גזע המטופואטיים מתמקדים בירידה במדד הנכות, מספר מחקרים מדגימים כי גם בהשתלות אלה קיימת תועלת בתיקון המיאלין הפגוע, אם כי בהיקפים מצומצמים יותר. לדברי פרופ' קרוסיס, "תאים אלה אינם משפיעים ישירות במוח, אלא על מערכת הדם, ולכן פועלים בעיקר לדיכוי התהליך הדלקתי, ובכך מסייעים לבנייה מחדש של מערכת החיסון המשובשת בטרשת נפוצה. זהו קונספט אחר לטיפול במחלה, ששונה מהטיפול בתא גזע מזנכימליים, ולכן גם השפעתם על תיקון מיאלין צפויה להיות מצומצמת יותר".

חיסרון מרכזי נוסף בהשתלת תאי גזע המטואופטיים הוא בצורך לעבור לפני כן טיפול כימותרפי אגרסיבי להחלשת המערכת החיסונית הטבעית של הגוף, אשר מלווה בסיכונים שונים, לרבות סיכון של 2% לתמותה.

תאי גזע נוספים

מחקרים בחיות מתקדמים בשנתיים האחרונות גם לאפשרות להציע בעתיד טיפולים בתאי גזע בוגרים שמופקים מתאי שומן, במקום ממח עצם, באופן שחוסך את הצורך בשאיבת מח עצם מקדימה.

באוקטובר 2022 דיווחו חוקרים מאיראן בכתב העת Scientific Reports כי הצליחו להדגים תהליכי תיקון מיאלין בעכברים שעברו השתלת תאי גזע שהופקו מרקמת שומן עצמונית.

עדויות נוספות על תועלת אפשרית לתיקון מיאלין בהשתלת תאי גזע שמקורם ברקמות שומן מתקבלות בעבודה של חוקרים מספרד ואוסטריה שפורסמה בספטמבר 2022 בכתב העת Frontiers in Cellular Neuroscience. מחקר זה זיהה עדויות לתיקון מיאלין בהשתלה שבוצעה בחולדות עם פגיעה עצבית פריפרית. לדברי פרופ' קרוסיס, "במידה וטכניקה זו תתברר כמועילה, אפשר יהיה להרוויח פעמיים: גם לייצר תאי גזע מזנכימליים שעשויים לסייע בתיקון המיאלין וגם להיפטר משומן עודף".

עוד על השתלת תאי גזע לטרשת נפוצה

טיפולים בתרופות לתיקון מיאלין

בשנים האחרונות מזוהים גם מספר חומרים תרופתיים פעילים שמדגימים יכולות של תיקון מיאלין, באופן שעשוי לסייע לאנשים עם טרשת נפוצה ומחלות נוספות שמאופיינות בדמיאלינציה.

קלמסטין

נכון לשנת 2023, הבשורה הגדולה בתחום היא ביעילות שהודגמה על ידי חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו בתרופה שמכילה את החומר הפעיל קלמסטין (Clemastine). המדובר בתרופה ותיקה מקבוצת האנטיהיסטמינים המשמשת לטיפול באלרגיות עוד משנת 1967, שכיום נמכרת בארה"ב גם ללא צורך במרשם רופא, ואיננה משווקת בישראל.

לפני כעשור זוהתה קלמסטין על ידי החוקרים מקליפורניה כתרופה שעשויה לסייע לשיקום של מיאלין פגוע במסגרת תוכנית מיוחדת שבחנה במעבדה את השפעותיהן של כ-1,000 תרופות קיימות על ייצור מיאלין.

בשנת 2016 פרסמו החוקרים בכנס השנתי של האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה (AAN) תוצאות מבטיחות של מחקר קליני שלב 2, שמצא כי התרופה מסייעת לטיפול בהפרעות ראייה של אנשים עם טרשת נפוצה, תוך שיפור ההולכה החשמלית בתוך עצב הראייה, וזאת כשהיא ניתנת במינון הגבוה יותר מהמינון המקובל בה לטיפול באלרגיות. עוד התברר אז, כי לצד יתרונות התרופה, המטופלים בה סבלו מהחמרה של עייפות – תסמין שכיח של טרשת נפוצה שאף מהווה תופעת לוואי מוכרת של אנטיהיסטמינים. באוקטובר 2017 דיווחו החוקרים בכתב העת Lancet כי התרופה משפרת את ההולכה החשמלית בעצב הראייה בקרב 50 מטופלים עם טרשת נפוצה ופגיעות ראייה.

במחקר בשם ReBUILD שפורסם במאי 2023 בכתב העת PNAS של האקדמיה הלאומית למדעים עשו החוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו לראשונה שימוש בהדמיות MRI כדי לבחון את השפעות קלמסטין על המוח של אותם 50 הנבדקים עם טרשת נפוצה. בתוך המוח ישנם נוזלים כלואים בין שכבות המיאלין הדקות שעוטפות את סיבי העצב. נוזלים אלה מאפשרים מעקב באמצעות צילומי הדמיה מסוג MRI לכמות המיאלין לפני ואחרי מתן התרופה קלמסטין, תוך מדידת שיעור הנוזלים הכלואים בתוך המיאלין, ביחס לכמות הנוזלים הכוללת ברקמת המוח – שיעור שמסומן ברפואה באותיות MWF (קיצור של Myelin Water Fraction).

המחקר התמקד באזור מוחי המכונה 'קורפוס קלוסום' אשר נחשב לעשיר במיאלין ומקשר בין האונה הימנית והשמאלית של המוח. במחקר נמצא כי מטופלים בקלמסטין הציגו עלייה מתונה ברמות נוזלי המיאלין הכלואים, מה שהצביע למעשה על תהליך מתקן בשכבת המיאלין שנבנית מחדש.

החוקרים מציינים כי מדידת הנוזלים הכלואים עשויה לאפשר בעתיד בדיקה ישירה להשפעותיהם של טיפולים שונים על תיקון המיאלין במוח.

במחקר התברר כי העלייה בריכוז הנוזלים הכלואים במיאלין הודות לטיפול בקלמסטין התרחשה גם באזורים שאינם מיוחסים באופן רפואי-קלאסי לפגיעות מוחיות של טרשת נפוצה – ממצא שמצביע על הצורך לבחון בעתיד את האפשרות לטפל בתרופה גם למחלות נוספות שמאופיינות בדמיאלינציה.

באפריל 2022 דווח על תחילתו של מחקר באוניברסיטת קיימברידג' בבריטניה בתנאי כפול סמיות, שבוחן את יעילותו של טיפול משולב של קלמסטין ומטפורמין – תרופה שמשמשת כיום קו ראשון לטיפול בסוכרת, כשילוב תרופתי אפשרי לשיקום פגיעה במיאלין אצל אנשים עם טרשת נפוצה. מחקר זה תוכנן הודות לראיות ממחקרים בחיות על כך שמטפורמין עשוי להאיץ את ההשפעה המיטיבה של קלמסטין על תיקון מיאלין פגוע. כך, החוקרים מקיימברידג' פרסמו באוקטובר 2019 בכתב העת Cell Stem Cell כי בחולדות מטפורמין תורם להתחדשות תהליכי בנייה מחדש של מיאלין על ידי תאי גזע בוגרים. מטפורמין למעשה "מחקה" השפעות של צום ומשיב תאים בגוף למצב יותר צעיר, וכך גם עשוי לעודד צמיחה מחדש של מיאלין.

הנבדקת הראשונה שמשתתפת במחקר החדש, אנבל סטיגווד בת ה-39, אמרה בראיון לרשת BBC כי היא יודעת שייתכן ותקבל את טיפול הדמה, אך לדבריה "עבור אנשים עם טרשת נפוצה, המחקר נותן לנו תקווה". לדבריה, הטרשת נפוצה מתקדמת ופוגעת בה, והיא מקווה שהשילוב התרופתי יספק לה מזור. "לפני המחלה הייתי נוהגת לרוץ כ-11 ק"מ ארבע פעמים בשבוע, כיום אני מסוגלת ללכת פחות מקילומטר עד שהתסמינים של הטרשת נפוצה מתחילים להשפיע".

תרופות נוספות

בעולם המדעי נחקרות השפעותיהן של תרופות נוספות על תיקון מיאלין. חוקרים בריטיים מאוניברסיטת אדינבורו מדווחים בשנים האחרונות כי הצליחו לזהות חומר שמסייע לתאי האוליגודנדרוציטים מייצרי המיאלין להגיע ביעילות רבה יותר לתאי העצב הפגועים כדי לחדש את שכבת המיאלין. יעילותו של החומר הודגמה כבר בעכברים, כפי שדווח ביולי 2022 בכנס הבריטי לטרשת נפוצה MSFrontiers. חוקרים אלה, בשיתוף צוות בינלאומי, דיווחו בינואר 2021 בכתב העת Elife כי דעיכת תהליך תיקון המיאלין הטבעי על ידי האוליגודנדרוציטים מלווה בירידה ברמות חלבון בשם c-Jun protein. מתן החלבון לעכברים התניע מחדש את תהליך חידוש המיאלין הפגוע על ידי הגעה מחדש של אוליגודנדרוציטים לאזורים הפגועים. במרכז קיימברידג' לתיקון מיאלין מתבצעות בשנים האחרונות בדיקות לזיהוי מולקולות נוספות שמשתתפות בפעולת חידוש המיאלין הפגוע כדי לבחון את האפשרות להשפיע עליהן באמצעות תרופות, ולעודד תיקון מיאלין.

חוקרים מאוסטרליה דיווחו באפריל 2023 בכתב העת Brain Communication על חלבון נוסף בשם Nogo Receptor 1 (ובקיצור NgR1) שהדגים יעילות בעכברים עם פגיעות בעצב הראייה ובחוט השדרה בתהליכי תיקון מיאלין. החלבון ניתן בחיות מעבדה באמצעות מנת דם כטיפול אפשרי שמעודד לתיקון מיאלין, נע בזרם הדם לאזורי הפגיעות העצביות, והתגלה כי הוא עודד תהליכי תיקון של המאלין הפגוע בחיות שגודלו במודל של טרשת נפוצה.

חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת מדינת אורגון לבריאות ומדע (OHSU) דיווחו עוד בספטמבר 2019 בכתב העת Glia, כי זיהו מולקולה שמהווה נוגד חמצון מקבוצת הפלבנואידים, שנחקר בינתיים בעכברים, אשר הוכיחה תועלת בעידוד תיקון מיאלין הפגוע. התגלה כי המולקולה, שמסומנת במחקר באותיות S3, משפיעה על תאי OPC מהם נוצרים תאי האוליגודנדרוציטים מייצרי המיאלין במוח. החומר הוא למעשה פלבנואיד במקורו – נוגד חמצון שמצוי בפירות וירקות רבים, אשר עבר התאמה (מודיפיקציה) כימית מסוימת במעבדה. נכון לשנת 2023, נמשכת בחינת יעילות המולקולה החדשה בקופים.

מולקולה נוספת שנחקרת על ידי חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו ביכולתה לתקן מיאלין פגוע בחיות מעבדה היא החומר הפעיל בזדוקסיפן (Bazedoxifene) שמצוי בתרופה קונבריזה – תרופה מקבוצת SERM שמווסתת באופן סלקטיבי קולטנים לאסטרוגן ומסייעת לשימור מסת העצם, אשר ניתנת בישראל, אירופה ויפן לטיפול באוסטאופורוזיס. נכון לשנת 2023 מגויסות למחקר מטופלות בגילי 40 עד 65 שמאובחנות עם טרשת נפוצה התקפית הפוגתית.

במקביל, חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס דיווחו באוגוסט 2023 בכתב העת Laboratory Investigation כי מצאו בעכברים עם מודל של טרשת נפוצה, שמתן גרסה סינטטית של ההורמון אסטרדיול, שמיוצר בגוף האישה באופן טבעי במהלך ההיריון, בסמוך להתפתחות המחלה, הוביל לתיקון פגיעות מיאלין ושיפור ביכולת התנועה.

לדברי פרופ' קרוסיס, "החומרים הפעילים התרופתיים עשויים לקדם תיקון של מיאלין במנגנון עקיף דרך דיכוי הפעילות הדלקתית, אך לא באופן ישיר כמו תאי גזע. בפועל יש במערכת העצבים המרכזית מיעוט של תאי גזע מייצרי מיאלין, וללא השתלה של תאי גזע נוספים, יכולת חידוש המיאלין של תאי הגזע הקיימים מאוד מוגבלת ולאור התקדמות התהליך בטרשת נפוצה – הנזק למיאלין מצטבר. אינני רואה אפשרות עתידית לאפשר תיקון של מיאלין בתרופות בלבד, ללא מתן מנות של תאי גזע".

במסע של עולם המדע לתיקון המיאלין נבחנים גם טיפולים גנטיים, דהיינו טיפולים שמבקשים להשפיע על גנים שמעורבים בתהליך הטבעי של תיקון המיאלין, בשיטות של הנדסה גנטית. עם זאת, טיפולים אלה צפויים להיות מועילים בעיקר למחלות 'לויקודיסטורפיות' שמתבטאות בדמיאלינציה על בסיס גנטי, ולא צפויים להועיל במיוחד בטרשת נפוצה. לדברי פרופ' קרוסיס, "טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית, והמנגנון הדלקתי בה הוא שגורם לנזק בשכבת המיאלין, ולא זוהה בה פגם גנטי ספציפי שמשפיע על פגיעה במיאלין. אמנם נמצא במחקרים כי יש מרכיב גנטי בטרשת נפוצה, אך הוא משולב בגורמים נוספים, ולא זוהה עד כה גן בודד שמוביל להתפתחותה".

* פרופ' דימיטריוס קרוסיס הוא מנהל יחידת נוירואימונולוגיה וטרשת במרכז הרפואי-אוניברסיטאי הדסה

עדכון אחרון: יולי 2023