מושתלי איברים נזקקים ליטול תרופות נוגדות דחיית שתל מסוג אימונוסופרסנטים ברוב המוחלט של המקרים למשך כל חייהם – תרופות חיונית, שמחלישות את המערכת החיסונית כדי שלא תתקוף את האיבר המושתל ותוביל לדחייתו.

כתוצאה מכך חשופים מושתלים לסכנה מתמשכת להידבקות בזיהומים. תרופות נוגדות דחייה חושפות את המושתלים גם לסיבוכים ולתחלואה נלווית, לרבות סוכרת, יתר לחץ דם, בריחת סידן ואוסטיאופורוזיס ועלייה בסיכון לסרטן ובעיקר לסרטן העור. בנוסף, תרופות נוגדות דחייה מייקרות כיום את הטיפול הרפואי במושתלי איברים.

מהי השתלת איבר ומוח עצם משולבת?

בשנים האחרונות החל בעולם ביצוע השתלות משולבות של איבר ומח עצם – באופן שמאפשר להימנע מהצורך בטיפול מתמשך בתרופות נוגדות דחייה. בטיפול, שקרוי בין השאר גם 'טיפול תאי מקל' (Facilitating Cell Therapy) ו'סבילות חיסונית מושרית' (induced immune tolerance) נאספים תאי גזע של התורם, עוברים עיבוד בשיטות שונות, ומוחדרים לאחר ההשתלה למושתל, באופן שהופך את המערכת החיסונית שלו למעורבת – כזו שמכילה הן תאים שלו עצמו והן של תורם האיבר, באופן ש'מאמן' את המערכת החיסונית לקבל את האיבר החדש מבלי להזדקק לטיפול בתרופות נוגדות דחייה. המושתלים אמנם נוטלים בשלב הראשון תרופות נגד דחייה, אך נגמלים מהן בהדרגה כעבור מספר חודשים. 

מה הניסיון עם השתלות איברים ללא אימונוסופרסנטים?

ההשתלות פורצות הדרך שמאפשרות להימנע תרופות נוגדות דחייה מבוצעות בשנים האחרונות בארה"ב, ועד כה דווח על ביצוען רק בשתי מדינות נוספות – באוסטרליה ובחודשים האחרונים כאמור בישראל.

תחילתם בניסויים בבעלי חיים שהחלו עוד בשנת 1989 בעכברים ובהמשך בקופים, אשר הראו כי השתלת איבר בשילוב עם עירוי של תאי גזע מדמה של החיה התורמת – מאפשרת להימנע מהצורך בתרופות נוגדות דחייה.

לפני עשור דווח על ההשתלות הראשונות בבני אדם בשיטה זו על ידי שלושה צוותי חוקרים-רופאים נפרדים בגיליון ינואר 2008 של כתב העת New England Journal of Medicine: חוקרים מבית החולים לילדים בווסטמיד בסידני בירת אוסטרליה דיווחו על השתלת כבד לילדה בת 9 חולת צהבת שבוצעה מתורם מת בשילוב עם מתן עירוי של תאי גזע שבודדו ממנת דם שנאספה מהכבד שהושתל בגופה ועברו תהליך מעבדתי – טיפול שאפשר לילדה להפסיק את הטיפול בתרופות נוגדות דחייה כעבור שנה. נמצא כי מצבה הוסיף להיות יציב וללא סיבוכים בארבע שנות מעקב נוספות; חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת סטאנפורד בקליפורניה דיווחו על מטופל שקיבל כליה מאחיו ששימש כתורם חי, בשילוב עם מנת תאי גזע מועשרים מהאח – טיפול שאפשר להפסיק כעבור שנתיים וארבעה חודשים את כל התרופות נוגדות הדחייה ללא סימנים לסיבוכים מתמשכים פרט לשני ימי אשפוז בבית חולים עם חום ונויטרופניה (ירידה בספירת נויטרופילים); וחוקרים אמריקאים מהמרכז הרפואי מסצ'וסטס גנרל בבוסטון דיווחו על חמש השתלות כליה מתורמים חיים ללא קשר משפחתי למושתלים, כלומר ללא התאמה מלאה של סיווג הרקמות, שבוצעו בשילוב מתן עירוי תאי גזע מהתורמים, כשארבעה מהמושתלים יכלו להפסיק לחלוטין את הטיפול בתרופות נוגדות דחייה תוך שנה מההשתלה – ללא סיבוכים במעקב שנמשך 5-2 שנים, ואילו מושתל חמישי, בן 39, דחה את הכליה המושתלת שתרמה לו אחותו בשילוב עם תאי גזע, ונאלץ לשוב לדיאליזה ולעבור השתלת נוספת כעבור עשרה חודשים מכליה שתרם לו בן דודו, אולם הפעם ללא תאי גזע, ולכן הוא נאלץ להמשיך לקבל טיפול בתרופות נוגדות דחייה כל חייו.

מאז אותם שלושה דיווחים דרמטיים פורסמו בספרות הרפואית עשרות דיווחים נוספים של ניסיונות מוצלחים לתרומת איברים בשילוב עם תאי גזע – באופן שמאפשר להימנע מהטיפול בתרופות נוגדות דחייה.

כיום הטיפול עדיין מוגדר ניסיוני, ורוב הדיווחים שמעידים על הצלחת הטיפול קשורים להשתלות איברים מתורמים חיים – השתלת כליה מן החי והשתלת אונת כבד מן החי.

מה הניסיון עם השתלות איברים ללא אימונוסופרסנטים בישראל?

ביולי 2018 דיווחו רופאים מבית החולים בילינסון בפתח תקווה כי היו הראשונים לבצע במאי האחרון את ההשתלה הייחודית בישראל. המושתל הוא בן 50 מאזור המרכז שסבל מאי ספיקת כליות סופנית, ואחותו תרמה לו כליה ומח עצם.

לדברי מנהל מחלקת ההשתלות בבילנסון פרופ' איתן מור, "מצבו של המטופל טוב, והורד לו מינון התרופות נוגדות הדחייה בהדרגה, עד למצב שהוא לא יזדקק בעתיד לתרופות כלל. המדובר בפריצת דרך מדהימה עבור חולים, תחילתו של עידן חדש בו יעברו השתלה ללא צורך בנטילת תרופות".

להערכת הרופאים, במידה ומצבו של המושתל יוסיף להשתפר – תבוצע הורדה הדרגתית במינון התרופות נוגדות הדחייה בחודשים הקרובים עד להפסקה מוחלטת של התרופות תוך 6-3 חודשים, אז יוכל מושתל הכליה למעשה להיות מנוטרל מהסיכון העודף להתפתחות זיהומים וסיבוכים שנקשרו לתרופות נוגדות דחייה.

המדובר בהשתלה מורכבת שדורשת צוות מומחים רב מקצועי – הן מתחום ההשתלות (בהתאם לאיבר המושתל) והן מתחום השתלות מח עצם. בישראל בוצעה ההשתלה המשולבת תוך שיתוף פעולה בין פרופ' איתן מור, מנהל מחלקת השתלות בבילינסון וד"ר משה ישורון, מנהל היחידה להשתלות מח עצם במרכז דוידוף לסרטן שבבילינסון. הניתוח יצא לפועל לאחר שצוות בבילינסון נסע לארה"ב לאוניברסיטת סטנאפורד ללמוד על ההשתלה הייחודית, צוות שכלל את פרופ' מור, ד"ר ישורון, פרופ' אייל פניג, מנהל היחידה לרדיותרפיה במכון האונקולוגי במרכז דוידוף וד"ר רותי רחמימוב, מנהלת השירות למושתלי כליה בבילינסון.

איך מבוצעת השתלה משולבת של איברים ומוח עצם?

במהלך ההשתלה מושתלים אצל החולה במקביל כליה ומח עצם שמקורם מאותו תורם. השתלת מח העצם מאפשרת למערכת החיסון של החולה שמקבל את האיבר לפתח "סבילות" כנגד השתל, ובכך למנוע דחייה פוטנציאלית של השתל ללא צורך בתרופות נוגדות דחייה.

ההשתלה המשולבת יוצר למעשה אצל המושתל מצב של דו קיום בין תאי גזע שלו לבין תאי הגזע ממח העצם של התורם – מצב הקרוי ברפואה 'כימריזם מעורב' (Mixed Chimerism) .

בהשתלות מח עצם למחלות ממאירות, כמו מיאלומה נפוצה, משמידים לחלוטין את תאי מערכת החיסון של המושתל החולה ומחליפים אותם בתאי מערכת חיסון חדשה של התורם. מערכת החיסון החדשה שמקורה בתורם עלולה לתקוף את גופו של המושתל, ואף להביא למותו. כדי למנוע סיבוך זה בהשתלה משולבת של איבר ומח עצם, מח העצם שנאסף מן התורם עובר עיבוד מיוחד בטרם הוא ניתן לחולה המושתל – בשיטות שונות.

במסגרת תהליך העיבוד שבוצע בהשתלה שבוצעה לאחרונה בישראל – הוצאו ממנת מח העצם שנשאבה מהאחות התורמת רוב תאי 'לימפוציטים מסוג T' שעלולים לתקוף את תאי המערכת החיסונית של המושתל, תוך השארת כמות קטנה ביותר של תאים אלה. מעבר לכך הושארו במנת מח העצם תאים מסוג CD34 שנחשבים לתאים טובים שמאפשרים קליטה טובה של מנת תאי הגזע בגופו של המושתל. תהליך זה בוצע במעבדה ייחודית לעיבוד ושימור תאים הפועלת במרכז שניידר לרפואת ילדים.

כך נוצר מצב שתאי מח עצם מהמערכת החיסונית של המושתל והתורם מתפקדות בשלום זו לצד זו ולא תוקפות אחת את השנייה. "קיומו של שווי משקל חיסוני כזה מאפשר לחולה המושתל להפסיק ליטול את תרופות נוגדות הדחייה כעבור מספר חודשים מן ההשתלה, ללא סכנה של דחיית השתל", מסביר פרופ' מור.  

גם חברות התרופות נכנסו לאחרונה לתחום, ולצד אובדן רווחים פוטנציאלי מהצמצום בשימוש בתרופות נוגדות דחייה עם השיפור בתוצאות המדווחות על ההשתלות החדשות, החלו לפתח שיטות ייחודיות להעשרת תאי הגזע של תורמי איברים. כך, למשל, במסגרת מחקר שבוצע לאחרונה בתמיכת חברת תרופות בינלאומית עברו השתלת כליה בשיטה החדשנית 28 חולים, ול-19 מתוכם האיבר המושתל נותר מתפקד כעבור שנתיים, כאשר 12 מהם לא נזקקו כלל לתרופות אימונוסופרסנטיות למשך יותר מ-18 חודשים מתוך שנתיים אלה, וזאת מבלי לפתח דחייה של האיבר המושתל.

לאחר השתלת האיבר נדרש המושתל לעבור טיפולי הקרנה (רדיותרפיה) למערכת הלימפה הכוללת את בלוטות הלימפה בגוף – הקרנה שקרויה TLI (קיצור של  Total Lymphoid Irradiation) וניתנת בין השאר בבית השחי ובצוואר, כדי להכין את הגוף לתאי הגזע שיוזרקו לגופו. טיפולי ההקרנה מבוצעים במשך עשרה ימים תוך הצבת מגן מיוחד על הגוף כדי למנוע חשיפה של האיבר המושתל לקרינה, ולאחר תכנון מדויק של אזור ההקרנה, תחת סי.טי.

מתי מופסקות התרופות אצל המושתלים בשיטה החדשה?

לדברי פרופ' איתן מור, "בהשתלה רגילה, כל מושתל חייב לאחר ההשתלה ליטול תרופות נוגדות דחייה כל ימי חייו. המטרה בטיפול פורץ דרך זה הייתה לגרום לכך שמושתל הכליה לא יאלץ לקחת תרופות נוגדות דחייה כל החיים. זו בשורה משמעותית לחולים שתשנה את כל המהלך הטיפולי ותשפר בצורה מהפכנית את איכות חייהם של המושתלים".

בהשתלה החדשה מופסקות התרופות נוגדות הדחייה מקבוצת האימונוסופרסנטים בהדרגה החל משבועות ספורים לאחר ההשתלה, לצד מעקב כדי לוודא שתאי הגזע ממח העצם של תורם האיבר נקלטו והגיעו למחזור הדם של המושתל, וחיים בכפיפה אחת עם תאי גזע מקוריים של המושתל.

כעבור חצי שנה מההשתלה ניתן להפסיק לחלוטין את התרופות מסוג אימונוסופרסנטים, ומאחר והפסקת התרופות הללו מבטלת את הסיכון המוגבר להתפתחות זיהומים – מושתלי איברים בשיטה זו יכולים גם להפסיק את הטיפול בתרופות למניעת זיהומים.

מהם תופעות הלוואי והסיבוכים העיקריים בהשתלה החדשנית?

ככלל, ההשתלות פורצות הדרך מערבות הן סיכונים שנלווים להשתלה והן את הסיבוכים שנלווים להשתלת מח העצם.

הסיכונים הכרוכים בניתוחי השתלות כוללים בעיקר כאבים, זיהומים – כגון דלקת ריאות וזיהומים בדרכי השתן, פגיעה באיברים פנימיים, קרישי דם, דימום פנימי, קריסת קיר הריאות ותגובה אלרגית לחומרי הרדמה.

השתלות מח עצם כרוכות אף הן בסיכון לסיבוכים שעלולים להיות קטלניים, כשהעיקרי שבהן הוא הסיכון לדחייה של השתל על ידי המושתל – מצב הקרוי בעגה הרפואית 'מחלת שתל נגד מאכסן' (GVHD, קיצור של Graft Versus Host Disease), שנוצר כשתאי דם לבנים ברקמה המושתלת מזהים את הגוף כגורם זר ותוקפים אותו. לדברי ד"ר ישורון, "תהליכי ההכנה שאנו מבצעים למנת תאי הגזע לפני שהיא ניתנת בעירוי למושתל, ובעיקר הוצאת רוב תאי לימפוציטים מסוג T בעלי התכונה התוקפנית –  מבקשים לוודא שיישארו במנה בעיקר 'תאים טובים' כדי למנוע את הסיכון לדחייה". דחיית השתל עשויה להיות אקוטית או כרונית-ממושכת, והיא לרוב מלווה בתסמינים אופייניים, לרבות כאבי שרירים ומפרקים, קוצר נשימה, שיעול עיקש, שינויים בראייה – למשל יובש בעיניים, שינויים בעור – למשל הצטלקות העור או התפתחות עור נוקשה, פריחות, יובש בפה, אפטות בפה, כאבי בטן, שלשולים, בחילות והקאות. סיבוכים נוספים של השתלות מח עצם כוללים כשל של מח העצם, פגיעה באיברים פנימיים, זיהומים, אי פריון, בעיות בעיניים וקטרקט והתפתחות גידול סרטני חדש.

למי מיועדת השתלה משולבת של איבר ומח עצם?

בעולם דווח עד כה על עשרות השתלות מעורבות של איברים ותאי גזע שאפשרו למושתל להפסיק את הטיפול בתרופות נוגדות דחייה, אולם בשלב זה – מאחר והשתלות אלה עדיין מוגדרות מחקריות והדיווחים לגביהן נאספים בעיקר מתיאורי מקרה בספרות הרפואית – בישראל הוחלט לבצע בבילינסון השתלות מסוג זה רק מתורמי איברים חיים, ובשלב הראשון רק מקרובי משפחה עם סיווג רקמות בהתאמה מלאה (100%) בין התורם למועמד להשתלה – הן השתלות כליה מהחי כמו זו שנעשתה והן השתלות אונת כבד מהחי.

השתלות של אונות כבד בשיטה החדשה צפויות להצליח בדומה להשתלות כליה – מאחר וכיום בעיית הדחייה של כבדים קטנה מהסיכון לדחייה בהשתלות כליה, אם כי מבחינה כירורגית הוצאה של כליה מתורם חי לצורך השתלה נחשבת לפשוטה יותר מהוצאת אונת כבד מתורם חי.

לדברי ד"ר ישורון, "בשלב הנוכחי נבצע את הטיפול רק מתורמים קרובי משפחה עם התאמה מלאה בסיווג הרקמות, כשהסיכויים להתאמה הם 25% - אחד לכל ארבעה קרובי משפחה. בעתיד כשייצבר ניסיון בטיפול – מקווה שנוכל  לפתח מודל גם להשתלות מסוג זה מתורמי איברים חיים עם התאמה חלקית בסיווג הרקמות לחולה הנזקק להשתלה".

בין עשרות ההשתלות שבוצעו בשיטה זו בעולם ודווחו בספרות הרפואית היו דיווחים ספורים על השתלות ללא התאמה בסיווג הרקמות בין התורם למושתל, לרבות דיווח ממארס 2012 בכתב העת Science Translational Medicine של חוקרים אמריקאים מהמרכז הרפואי נורת'ווסטרן בשיקגו אודות שמונה מטופלים שעברו השתלות כליה משולבות עם מנות מועשרות של תאי גזע מתורמים חיים ללא התאמה של סיווג הרקמות בין התורם למושתל, באופן שמאפשר לקבוע כי מדובר בהשתלה בטוחה.

בנוסף לכך, לביצוע השתלה בשיטה החדשה יש צורך בתורם איברים חי בריא עם איבר מתפקד וללא מחלות רקע משמעותיות.

כיום מפתחות קבוצות רופאים ומדענים בעולם שיטות מתקדמות שיאפשרו בעתיד השתלות איברים מהמת בשילוב עם השתלת מנת מח עצם  באופן בטוח – כדי למנוע את הצורך בתרופות נוגדות דחייה בהשתלות מן המת שמהוות כיום את רוב השתלות האיברים בעולם.

האם מושתלים בשיטה החדשה צריכים להמשיך במעקבים?

מושתלי איברים כיום נדרשים למעקבים רפואיים תכופים ומתמשכים – אחת ל-3-2 חודשים לכל החיים, בעיקר על רקע הסיכון לזיהומים וסיבוכים כתוצאה מהטיפול בתרופות נוגדות דחייה.

תיאורטית, הפסקת הטיפול בתרופות נוגדות דחייה על ידי ההשתלות החדשניות אינה מחייבת מעקבים תכופים כל כך, אולם מאחר וההשתלות הללו עדיין מוגדרות ניסיוניות, בשלב זה המושתלים ממשיכים בביצוע מעקבים לפי הפרוטוקול המקובל.

לדברי ד"ר ישורון, "בהמשך הדרך, אם אנשים שעוברים השתלות בשיטה החדשה לא יפתחו סימני דחייה של השתל, ניתן יהיה להרחיק את ביקורי המעקב המרפאתיים, ואולי בהמשך אף לאפשר מעקבים אחת למספר חודשים או שנים, בהתאם למידע שיצטבר על ההשתלות החדשות".

*בהכנת הכתבה סייע ד"ר משה ישורון, מנהל היחידה להשתלות מח עצם במרכז דוידוף לסרטן בבית החולים בילינסון בפתח תקווה

עדכון אחרון: יולי 2018