השבוע הנחה משרד הבריאות חברות שמשווקות תרופות לטיפול ביתר לחץ דם המכילות 'הידרוכלורותיאזיד' ליידע את הרופאים בדבר סיכון מוגבר להתפתחות סרטן העור אצל המשתמשים – זאת על רקע פרסומים חדשים בספרות הרפואית. המדובר בתרופות שכיחות ליתר לחץ דם אשר מטופלים בהן לפי הערכות אלפי ישראלים.

לאלו תרופות מתייחסת האזהרה החדשה?

האזהרה הנוכחית מכוונת לכלל המטופלים בתרופות המכילות את החומר הפעיל 'הידרוכלורותיאזיד' (Hydrochlorothiazide ובקיצור HCTZ) – המהוות תרופות מקבוצת המשתנים וממשפחת ה"תיאזידים" שמשמשות להורדת לחץ דם, בין אם כמרכיב פעיל יחיד או בשילוב רכיבים פעילים נוספים.

בעולם המדעי מוכרת מזה זמן השפעתו של הידרוכלורותיאזיד על הגברת הרגישות של העור לחשיפה לשמש, ובין תופעות הלוואי המוכרות של חומר פעיל זה גם אלרגיות בעור ודלקתיות עורית דמוית לופוס. עם זאת, הממצא החדש הפתיע בשנים האחרונות את החוקרים כשהעלה כי חשיפה זו אכן מובילה לסיכון מוגבר להתפתחות גידולים סרטניים בעור.

השימוש בתרופות עם הידרוכלורותיאזיד נפוץ בעיקר לאנשים שמאובחנים עם יתר לחץ דם. לדברי פרופ' עדי לייבה, יו"ר החברה הישראלית ליתר לחץ דם, מנהל המכון לנפרולוגיה ויתר לחץ דם במרכז הרפואי אסותא-אשדוד מהפקולטה לרפואה באוניברסיטת בן גוריון בנגב, "אלו תרופות חשובות במיוחד לטיפול ביתר לחץ דם, לאור העובדה שאנחנו אוכלים הרבה מלח בדיאטה המערבית, ומשתנים מסייעים להוציא את המלח מהגוף ולנטרל את השפעתו השלילית על העלאת לחץ הדם. פעמים רבות לא ניתן לטפל ביתר לחץ דם עמיד ללא משתנים מסוג זה, ואף לא ניתן רפואית להגדיר יתר לחץ דם עמיד ללא טיפול במשתנים".

פרופ' לייבה מוסיף כי "אמנם ישנם משתנים אחרים מסוג 'משתני לולאה' הפועלים על אזור לולאת הנלה שבכליה לעיכוב בספיגה מחדש של מים, נתרן ואשלגן – אולם תרופות אלה נחשבות פחות יעילות ליתר לחץ דם והן בעיקר בשימוש כטיפול באי ספיקת לב". מעבר לכך ישנה קבוצה שלישית של 'משתנים אוצרי אשלגן' אשר מונעים את הפרשת האשלגן מהגוף יחד עם המים והנתרן, אשר לרוב ניתנים בשילוב עם תיאזידים להורדת לחץ דם, מאחר ויעילותם מוגבלת. 

בקרב נוטלי תרופות עם הידרוכלורותיאזיד במוקד האזהרה יש גם חולים עם אי ספיקת לב ומחלות שונות שמאופיינות בפגיעה בתפקוד הכבד והכליות, לרבות אבנים בכליות ובדרכי השתן. כמו כן, מטופלים בתרופות גם אנשים שסובלים מבצקות בגוף וכן חלק מהמאובחנים עם אוסטיאופורוזיס – מאחר והתיאזידים מפחיתים את הפרשת הסידן לשתן.

הידרוכלורותיאזיד הוא החומר הפעיל המרכזי בתרופות שמשווקות בישראל מקבוצת המשתנים התיאזידים. במדינות מערביות משווקים תיאזידים נוספים שמכילים חומרים פעילים אחרים: 'כלורתלידון' – בעיקר בארה"ב ו'בנזותיאזיד' – בעיקר בבריטניה, אולם גם במדינות אלה מהווה הידרוכלורותיאזיד את התיאזיד הנפוץ ביותר, וכמו כן, על רקע הדיווחים סביב התרופות עם הידרוכלורותיאזיד – גם לגבי תרופות אלה קיימת בשלב זה אי בהירות באשר לסיכון לסרטן העור.

מדוע הופצה האזהרה הנוכחית מפני תרופות ללחץ דם עם הידרוכלורותיאזיד?

האזהרה החדשה הופצה בישראל לרופאים בלבד, וכן תעודכן בעלוני התרופות, וזאת על רקע פרסום מחקרים חדשים שזיהו קשר בין שימוש בתרופות המכילות 'הידרוכלורותיאזיד' להורדת לחץ דם לבין הסיכון לפתח גידולים סרטניים בשפתיים ובעור – ובעיקר גידול סרטני בעור מסוג קרצינומת תאי הקשקש.

בעולם נוהגות רשויות בריאות במדינות נוספות לפרסם אזהרות דומות בשבועות האחרונים. לפי אזהרה דומה שהפיצה בסוף ינואר רשות הבריאות בקנדה, אנשים שמטופלים בתרופות למשך מעל לשלוש שנים נמצאים בסיכון גבוה פי 4 לפתח סרטן עור שאינו מלנומה. עם זאת, מאחר והמחקרים אינם כוללים מידע על רמות החשיפה לשמש של הנבדקים – פרשנות הממצאים עד כה עדיין מוגבלת, ובשלב זה אף מדינה אינה אוסרת לחלוטין את השימוש בתרופות.

המחקר המרכזי עליו נסמכת האזהרה החדשה בוצע בהובלת חוקרים מאוניברסיטת דרום דנמרק והחברה הדנית לסרטן, ומצא כבר לפני למעלה משנה קשר בין נטילה קבועה של תרופות המכילות 'הידרוכלורותיאזיד' לבין סרטן העור. ממצאי המחקר שפורסמו בגיליון דצמבר 2017 של כתב העת JAAD של האקדמיה האמריקאית לרפואת עור, העלו כי הסיכון לפתח סרטן העור שאינו מלנומה ובעיקר סרטן עור מסוג קרצינומה של תאי הקשקש (SCC, קיצור של Squamous cell carcinoma) היה גבוה עד פי שבע בקרב המשתמשים בתרופות בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. המחקר הצליב נתונים על מטופלים בשנים 2004 עד 2015 מחמש מקורות מידע בדנמרק: מאגר רישום הסרטן הדני, מאגר הרישום הלאומי לתרופות, מאגר רישום המטופלים, מאגר מערכת החינוך ומאגר הרישום האזרחי. נמצא כי מטופלים בתרופות המכילות 'הידרוכלורותיאזיד' במינון של כ-2,000 מ"ג ליום ומעלה למשך כשש שנים בממוצע נמצאים בסיכון גבוה ב-29% לפתח סרטן העור מסוג סרטן תאי הבסיס, בסיכון גבוה פי 3.98 לסרטן תאי הקשקש, וככל שמינון התרופות בנטילה קבועה עלה – כך גדל הסיכון עד שהגיע לסיכון גבוה ב-54% לסרטן תאי הבסיס וסיכון גבוה פי 7.38 לסרטן תאי הקשקש. השימוש בתרופות אחרות ליתר לחץ דם ובמשתנים לא נקשר בסיכון מוגבר לסרטן העור שאינו מלנומה.

כמו כן, אותו צוות החוקרים מצא קודם לכן סיכון גבוה פי 2.1 בקרב נוטלי תרופות עם הידרוכלורותיאזיד להתפתחות סרטן השפתיים (מסוג קרצינומה) – סיכון אשר בקרב נוטלי מינונים גבוהים מהתרופות הגיע עד פי 7.7 – כפי שדווח באוקטובר 2017 בכתב העת Journal of Internal Medicine.

ובמחקר שלישי של אותו צוות, שהופיע באוגוסט 2018 בכתב העת JAMA Internal Medicine, הובאו עדויות לכך שהשימוש בתרופות המכילות הידרוכלורותיאזיד עשוי להיות קשור גם לסיכון מוגבר לסרטן העור מסוג מלנומה – סיכון גבוה ב-16% לכלל נוטלי התרופות הללו וגבוה ב-24% לאלו שנוטלים את התרופות במינונים הגבוהים ביותר, אם כי באשר למלנומה לא נמצא קשר קבוע בין כל תוספת במינון היומי של התרופות לבין עלייה מקבילה בסיכון למחלה. הסיכון שנמצא היה גבוה בעיקר לשני סוגים של המחלה: מלנומה שטחית מסוג 'לנטיגו' ומלנומה נודולרית שעלולה להפוך לחודרנית במהירות – שתיהן מאופיינות בנגעים שמופיעים לראשונה באזור הגב ו/או הרגליים.

כיצד יש לנהוג בעקבות האזהרה החדשה?

עד שיצטבר מידע חדש בנושא, ההמלצות לאוכלוסייה הכללית של האגודה למלחמה בסרטן ומשרד הבריאות, תקפות ביתר שאת עבור המטופלים בתרופות המכילות הידרוכלורותאזיד, וכוללות:

• ישיבה בצל ולא מתחת לשמש הקופחת.

• חבישת כובע רחב שוליים בשמש או כובע עם מצחייה גדולה שמגן על האוזניים, עור הפנים והעורף.

• הגנה על העיניים במשקפי שמש עם תווית המבטיחה הגנה של 100% מקרינה אולטרה סגולה.

• שימוש בביגוד ארוך ומגן בחשיפה לשמש, אפילו כשחם, ובעיקר חולצה עם שרוולים שמכסה את הכתפיים והזרועות ומכנסיים לפחות עד גובה הברכיים.

• הימנעות מחשיפה לשמש בין השעות 10:00 עד 16:00 שבהן עוצמת הקרינה מרבית.

• שימוש במסנן קרינה עם מקדם הגנה בגובה 30 SPF ומעלה, ומומלצים בעיקר תכשירים שמעניקים הגנה כפולה גם מקרני UVA וגם מקרני UBB (שני סוגי קרינה אולטרה סגולה). יש למרוח בנדיבות על העור כ-30 דקות לפני היציאה מהבית, בהמשך כשמגיעים לאזור עם שמש, למשל לחוף הים, ובהמשך כל שעתיים. יש להשתמש בתכשיר עמיד למים ולהתמרח גם לאחר שהייה במים וניגוב העור במגבת.

• הקפדה על שתייה מרובה של מים.

אוכלוסיות שמוגדרות בסיכון להיפגע מקרני השמש כוללות:

• בעלי עור, שיער ועיניים בהירים ובעלי נמשים.

• אנשים שעורם נצרב בקלות או שאינו משתזף כלל.

• בעלי מספר רב של נקודות חן, ובייחוד מעל ל-20 נקודות חן.

• תינוקות וילדים.

• אנשים שנחשפים לשמש במקום עבודתם, למשל ימאים, חקלאים, צוללים, גולשים, שחיינים והעוסקים בספורט ימי.

• אנשים שנוטלים תרופות שמגבירות את הרגישות לאור השמש – כמו התרופות מהאזהרה הנוכחית שמכילות הידרוכלורותיאזיד.

• אנשים עם מערכת חיסונית מוחלשת על רקע מחלה או טיפול תרופתי, לרבות מושתלי איברים וחולים כרוניים נוספים.

• אנשים שסבלו בילדותם מכוויות שמש מרובות.

• אנשים עם קרובי משפחה שחלו בסרטן העור.

כמו כן, בהעדר המלצות פרטניות לאוכלוסיית המטופלים בתרופות, ההמלצה הכללית למניעת סרטן העור היא להיות ערניים להופעת שומות חדשות או לשינוי בשומה קיימת.

שומות עור שחשודות כמסרטנות מאופיינות בארבעת ה-"גימלים":

גיאומטריה: שומה לא סימטרית, שחציה האחד אינו שווה לחצייה השני.

גבול: שומה עם גבול לא מוגדר/ לא מעוגל/ לא ברור.

גוון (צבע): שומה שצבעה אינו אחיד, וכוללת גוונים שונים של חום/ שחור/ אדום/ ורוד/ לבן/ כחלחל.

גודל: שומה שקוטרה עולה על 6 מ"מ, כמו קוטרו של עיפרון.

לפי ההמלצות המקובלות, למניעת סרטן העור יש לסרוק את הגוף בקפידה אחת למספר שבועות, לרבות באזורים שאינם נראים לעין (הגב, הקרקפת, הצוואר האחורי, המפשעה) בעזרת מראה.

בכל מקרה שמאתרים פצע שלא נרפא מעל שישה שבועות – בעיקר באזורים חשופים לשמש, אך גם באזורי גוף אחרים, וכן בכל מצב של איתור שומה חריגה/ חדשה – יש לפנות לרופא עור לבדיקה דחופה לבירור אופי השומה.

ממשרד הבריאות נמסר השבוע בתגובה לפרסומים בנושא כי "בעקבות מחקר תצפיתי שהצביע על קשר אפשרי בשימוש בתכשירים המכילים תיאזיד ובין סרטן העור שאינו מלנומה, בעלי הרישום של התכשירים הפיצו הודעה המיידעת את הרופאים על הנושא. הודעה דומה הופצה על ידי בעלי רישום במדינות שונות בעולם. ההנחיות לרופאים ולמטופלים הן להימנע מחשיפה לשמש ללא אמצעי מניעה ולבצע מעקב תקופתי אחר נגעים בעור. יש לקחת בחשבון כי מדובר במחקר תצפיתי על כל מגבלותיו. אין באמור הנחיה על הפסקת טיפול בתרופה. המידע האמור יעודכן בעלוני התכשירים. מציין כי הנחיות מיגון מפני חשיפה לשמש קיימות כבר היום, בשל העובדה כי התרופה הינה 'פוטוסנסיטיבית' (מגבירה את הרגישות לאור). יודגש למען הסר ספק כי אין שום הנחיה להפסיק את הטיפול בתכשיר".

האם יש קשר בין האזהרה החדשה להורדת תרופות ללחץ דם מהמדפים?

בחודשים האחרונים דווח בארה"ב על איסוף מהמדפים בתיאום עם מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) של תרופות מסוימות ליתר לחץ דם על רקע הימצאות מינונים גבוהים מדי של חומרים מסוכנים, כפי שעלה בבדיקות בקרה, ככל הנראה על רקע תקלות בתהליכי יצור. הכוונה לחומרים המסומנים באותיות NDMA (N-nitrosodimethylamine) ו-NDEA (N-nitrosodiethylamine) שמשמשים ליצירת הטבליות (אך אינם חומרים פעילים), ומוגדרים על ידי ארגון הבריאות העולמי כמסרטנים אפשריים בבני אדם במינונים גבוהים מדי.

בין התרופות שהורדו מהמדפים גם תרופות שהכילו את החומר הפעיל הידרוכלורותיאזיד – אולם זאת ללא כל קשר למחקרים שהובילו עתה לאזהרות על רקע סיכון מוגבר לסרטן העור. בין התרופות ליתר לחץ דם שהורדו מהמדפים בהוראת מינהל התרופות האמריקאי על רקע זיהוי החומרים NDMA ו-NDEA גם תרופות נוספות מקבוצת חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין 2: ולאסרטן (דיובאן, וקטור, דופלקס, וקטור פלוס, ואלסרטן דקסל), לוסרטן (אוסקאאר, לוסרדקס, לוסרטה, לוטן) ואירבסרטן (אירבן). על רקע ההחלטות המינהל האמריקאי בוצע גם בישראל בתחילת דצמבר 2018 איסוף יזום של אצוות ספציפיות של תרופות המכילות ואלסרטן של היצרן מיילן (אצוות של התרופות וקטור, וקטור פלוס ודופלקס) שנמצא כי הכילו את החומרים האמורים (תרופות אחרות שמכילות את החומר הפעיל ואלסרטן נמצאו תקינות ולא הורדו מהמדפים). במקרה ההוא הבהירו במשרד הבריאות כי "בכל מקרה, אין להפסיק השימוש מחשש לפגיעה באיזון לחץ הדם ונזק מיידי למטופל. יש להמשיך בטיפול עד הביקור הבא אצל הרופא המטפל".

"אין קשר בין התוסף המסרטן שנמצא בתרופות בארה"ב לבין העבודה הסטטיסטית שזיהתה סיכון לסרטן העור והובילה לאזהרה הנוכחית", מבהיר פרופ' לייבה.

האם יש תרופות נוספות שמעלות את הסיכון לסרטן עור שאינו מלנומה?

מספר מחקרים קשרו עד כה בין טיפול בתרופות שמחלישות את מערכת החיסון לבין עלייה בסיכון לגידולים סרטניים בעור שאינם מלנומה. כך, מחקר אמריקאי מאוניברסיטת פנסילבניה, שפורסם בפברואר 2016 בכתב העת JAMA Dermatology, מצא כי טיפול בתרופה מטוטרקסט בקרב חולים כרוניים מעלה את הסיכון לסרטן מסוג זה, וכך גם טיפול בתרופות ביולוגיות מקבוצת נוגדי TNF אלפא הניתן בשילוב מטוטרקסט לדלקת מפרקים שגרונתית.

תרופות נוספות שנמצא כי הן מעלות את הרגישות של העור, כוללות את התרופה vandetanib לטיפול בסרטן מסוגים שונים, התרופה voriconazole לטיפול בזיהומים פטרייתיים, ואף תרופות ביולוגיות מקבוצת 'מעכבי BRAF' שמיועדות לטיפול בסרטן עור מסוג מלנומה, ועלולות כתופעת לוואי לגרום להופעת גידולים סרטניים בעור שאינם מלנומה.