מטפורמין הוא החומר הפעיל בתרופות הנפוצות לסוכרת ממשפחת הביגואנידים, שמהוות כיום קו טיפולי ראשון לאנשים עם סוכרת סוג 2. מטפורמין מהווה תרופה ותיקה, שנחשבת לזולה, והוכחה כיעילה גם לטיפול במצבים רפואיים נוספים שמתבטאים בתנגודת לאינסולין, כגון תסמונת השחלות הפוליציסטיות, הפרעות במטבוליזם השומנים בקרב נשאי HIV (ליפודיסטרופיה), גידולים עוריים מסוג 'אקנתוזיס ניגריקנס' וכן מחלות דמנציה שמתבטאות בפגיעה במערכת העצבים המרכזית ובתפקוד הקוגניטיבי כמו אלצהיימר.

חוקרים ישראלים מצאו עתה כי להיענות לטיפול במטפורמין תועלת נוספת וייחודית – היא מפחיתה מהסיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונתית.

באופן כללי חולי סוכרת רבים אינם מקפידים באופן מלא על הטיפולים הרפואיים שהומלצו על ידי הרופאים, ולעתים עשויים לדלג על חלק ממנות התרופות הנדרשות ואף להחליט לקבל טיפול רק בחלק מהתרופות שהומלצו עבורם. מחקר ישראלי נרחב שפורסם בספטמבר 2014 והתבסס על נתוני סוכרתיים המבוטחים בקופת חולים כללית, העלה כי רק כמחצית מהסוכרתיים נוטלים את מרבית התרופות שנרשמו עבורם, ומחקר ישראלי נוסף שפורסם באפריל 2017 שנסמך אף הוא על מאגר חולי הסוכרת המבוטחים בכללית העלה כי ההיענות נמוכה בעיקר למטפורמין, כאשר רק כמחציתם (58.6%) מקפידים על נטילת התרופה בהיענות שהוגדרה טובה.  

אי היענות לטיפול תרופתי בקרב סוכרתיים מהווה תופעה מדאיגה, שכן היא מעלה את הסיכון להפרה באיזון רמות הסוכר בדם ולהתפתחות סיבוכים של סוכרת שעשויים להיות אף מסכני חיים.

החוקרים מהיחידה לראומטולוגיה בבית החולים לגליל המערבי בנהריה, המחלקה למחקרים אפידמיולוגיים בקופת חולים מכבי, מחלקה פנימית ב' במרכז הרפואי שיבא ואוניברסיטת תל אביב ביקשו לבחון את השפעות ההיענות לטיפול תרופתי במטפורמין.

המחקר בוצע בהסתמך על מאגר הנתונים של 113,749 מטופלים המבוטחים במכבי שירותי בריאות שטופלו במטפורמין מסיבות שונות לאורך 18 שנים, בין 1998 ל-2014, רובם אנשים עם סוכרת. 

ההיענות לטיפול התרופתי במטפורמין נקבעה עבור כל נבדק בהתאם למדד PDC (קיצור של Proportion of Days Covered) – מדד שבוחן דרך הרשומה הרפואית של כל מטופל את רכישת התרופה ואת פרופורציית הימים שבהם התרופה הייתה זמינה עבורו. ככלל, כשליש מהמטופלים (31%) תועדו עם היענות גבוהה ביותר במימוש 80% ומעלה מהמרשמים למטפורמין (35,085 נבדקים), כחמישית (19%) תועדו עם היענות גבוהה במימוש 60% עד 79% מהמרשמים (20,432 נבדקים), 14% עם היענות חלקית במימוש 40% עד 59% מהמרשמים (16,417 נבדקים), 12% עם היענות מועטה במימוש 20% עד 39% מהמרשמים (14,168 נבדקים), וכרבע (24%) עם היענות דלה ביותר במימוש פחות מ-20% בלבד מהמרשמים למטפורמין (27,647 נבדקים).

מטופלים שתועדו עם ההיענות הגבוהה ביותר למטפורמין נטו להיות מבוגרים יותר, וסבלו יותר מתחלואה כרונית מורכבת, לרבות סוכרת, מחלות לב וכלי דם, סרטן והשמנה חולנית, וכן עם יותר ביקורי רופא ואשפוזים וגם עם היענות גבוהה יותר לטיפול בתרופות מקבוצת סטטינים להורדת ערכי הכולסטרול הרע LDL בדם.

מכלל הנבדקים שנכללו בעבודה, בתקופת המחקר זוהו 558 מטופלים עם דלקת מפרקים שגרונתית – שיעור של 61 מקרים למאה אלף תושבים. ניתוח סטטיסטי העלה כי באופן כללי היענות לטיפול במטפורמין נקשרה להפחתת הסיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונתית, כאשר הסיכון הנמוך ביותר למחלה זוהה בקרב נבדקים עם היענות שהתבטאה במימוש 40% עד 59% מהמרשמים לתרופה, כשאלו תועדו בסיכון נמוך ב-38% להתפתחות דלקת מפרקים, בהשוואה לנבדקים עם ההיענות הנמוכה ביותר למטפורמין.

עוד נמצא בעבודה כי ככל שהמינון היומי של מטפורמין שניתן לאלו שנדרשים לתרופה היה גבוה יותר – הסיכון לדלקת מפרקים שגרונתית ירד. מבין הנבדקים, מעל לשליש (38.4%) טופלו במינון נמוך של מטפורמין של עד ל-850 מ"ג ליום, כמחצית (51.3%) עם מינון ממוצע של 1,700 מ"ג ליום שהוא המינון המקובל לטיפול בסוכרת (2 כדורים במינון 850 מ"ג ליום) ועשירית (10.3%) עם מינון גבוה של 2,550 מ"ג מטפורמיi ביום ומעלה. חישוב סטטיסטי העלה כי למטופלים במטפורמין במינונים הגבוהים ביותר של 2,550 מ"ג ליום ומעלה – הסיכון לדלקת מפרקים היה נמוך ב-38% בהשוואה למטופלים במינונים נמוכים של 850 מ"ג ומטה – ממצא שמחזק את הראיות שנצפו אודות הקשר בין מטפורמין לירידה בסיכון לדלקת מפרקים שגרונתית.

בהמשך, בבחינת הקשר בין ההיענות למטפורמין למין הנבדקים – נמצא כי התועלת בהפחתת הסיכון לדלקת מפרקים שגרונתית בקרב אלו שנענים לטיפול במטפורמין הייתה מובהקת בקרב נשים בלבד, אשר מהוות גם את מרבית החולים בדלקות מפרקים שגרונתית. בדלקת מפרקים שגרונתית – השכיחות בקרב נשים גבוהה פי 2.5 עד 3 בהשוואה לגברים.

החוקרים מסכמים כי "ההיענות למטפורמין קשורה בסיכון נמוך יותר לדלקת מפרקים שגרונתית – בייחוד בקרב נשים", וקוראים לביצוע עבודות נוספות להערכת השפעות המטפורמין כאמצעי למניעת דלקות מפרקים בקבוצות אוכלוסייה שונות.

במחקר השתתפו ד"ר מוחמד נפאע, ורד רוזנברג, ד"ר עבדאללה ותד, ד"ר שמואל טיאוסנו, ד"ר ירדן יבנה, פרופ' גבריאל חודיק, פרופ' האוורד עמיטל ופרופ' ורדה שלו, וממצאיו מדווחים בגיליון מארס 2020 של כתב העת Scandinavian Journal of Rheumatology.

מנגנון תרופתי מורכב

עבודות בעבר זיהו את המנגנון המורכב שבאמצעותו מטפורמין מסייע להפחתת דלקתיות וכן כנוגד לפעילותם של תאים ממאירים, וזאת מעבר להשפעותיו הנוגדות היפרגליקמיה להורדת רמות הסוכר בדם. מחקר מעקב בריטי העלה בעבר כי מטפורמין עשוי להגן על אנשים עם סוכרת סוג 2 מפני התפתחות גידולים סרטניים. מחקרים בבעלי חיים אף רומזים לתועלות של מטפורמין כנגד מחלות נוספות שמתבטאות בדלקתיות מוגברת, כגון מחלות מעי דלקתיות, פסוריאזיס, טרשת נפוצה ודלקות מפרקים אוטואימוניות שונות.

הפעילות נוגדת הדלקת של מטמפורמין, כפי שנצפתה בעבודות שונות, מורכבת ומתאפיינת במספר מנגנונים, כשמרכזי שבהם הוא הפעלה (אקטיבציה) של האנזים AMPK (קינאז המופעל על ידי AMP) – אנזים שאחראי על היציבות האנרגטית של תאי הגוף. באופן זה, מטפורמין מוביל לירידה של גורם המסומן NF-κB המשפיע על דלקתיות כרונית, לרבות התפתחות דלקת מפרקים שגרונתית. עיכוב גורם זה מוביל לירידה במתווכי דלקת נוספים, לרבות ציטוקינים שונים מקבוצת האינטרלוקינים והחלבון TNF אלפא. כמו כן, עבודות העלו כי מטפורמין משפיע באופן ישיר על ציטוקינים אלה וכן על גורם גדילה של כלי הדם VEGF, ומוביל לירידה בפעילות חלבון mTOR שמאיץ חלוקה מוגברת של תאים ומהווה יעד לחלק מהתרופות האימונוסופרסיביות (נוגדות דחייה) למושתלי איברים. גם ירידה ברמות הסוכר בדם ובלימת העלייה במשקל – מנגנונים נוספים שמיוחסים למטפורמין – עשויים באופן עדיף לעצור פעילות דלקתית. באחרונה מתפרסמות גם עבודות על השפעתו של מטפורמין על אוכלוסיית החיידקים הטובים במערכת העיכול – המיקרוביום – אשר אף היא עשויה להשפיע על הירידה בסיכון לדלקת מפרקים שגרונתית, כפי שתועדה במחקר.

פרסום המחקר הנוכחי מעלה לשיח את הקשר בין סוכרת סוג 2 – שמרבית המאובחנים בה מטופלים במטפורמין – לבין דלקת מפרקים שגרונתית, קשר שעדיין אינו מבוסס דיו בספרות הרפואית. בעוד שישנם מחקרים שמצביעים על סיכון גבוה יותר בקרב סוכרתיים לפתח דלקת מפרקים שגרונתית, עבודות אחרות מעלות כי דווקא בקרב סוכרתיים מבוגרים – הסיכון לדלקות מפרקים נמוך יתר בהשוואה לאנשים ללא סוכרת.

Scandinavian Journal of Rheumatology, doi: 10.1080/03009742.2019.1695928