דלקת חוליות מקשחת (AS) ודלקת חוליות ללא עדויות רדיוגרפיות (nr-axSpA) הן דלקות מפרקים ספונדילוארטרופתיות (SpA) - מחלות דלקתיות עם מאפיינים קליניים וגנטיים משותפים. תסמינים אופיינים לקבוצת המחלות הללו כוללים כאב גב בעל אופי דלקתי – כאב המופיע במנוחה ומוקל דווקא בפעילות, המגיב היטב לטיפול תרופתי נוגד דלקת כגון נפרוקסן או וולטרן, קישיון בוקר – נוקשות משמעותית של הגב והמפרקים אשר מקשה מאוד על התפקוד בשעות הבוקר במיוחד, דלקת באזורי חיבור גיד לעצם (למשל באזור כניסת גיד אכילס לעקב), דלקת במפרקים נוספים בגוף, נפיחות של אצבעות הגורמת להן להראות כמו נקניקייה (דקטיליטיס), דלקת של הענביה בעין (אובאיטיס), פריחות שונות כגון פריחה פסוריאטית ואריתמה נודוזום (פריחה אדומה רגישה הנוטה להופיע בשוקיים) ובמקרים מסוימים דלקת כרונית של המעי. בחלק מהחולים בדלקות מפרקים ספונדילוארטרופתיות בדיקות דם יחשפו נוכחות של סמן גנטי הקרוי HLAB27, אם כי רוב נשאי הסמן לא יפתחו מחלת מפרקים.

הטיפול בדלקות מפרקים ספונדילוארטרופתיות, מבוסס בעיקרו על טיפול תרופתי. בשנים האחרונות חדר לטיפולים בדלקות מפרקים קונספט חדש של טיפול מכוון מטרה, שבו מתאים הרופא עבור המטופל טיפול תרופתי עם הסיכויים הטובים ביותר להגיע למטרה מוגדרת מראש. אצל חולה חדש המטרה היא לרוב הפוגה בתסמיני המחלה ובתהליך הדלקתי, ואצל מטופל שסובל מהמחלה לאורך שנים ולא ניתן להגיע להפוגה, המטרה היא להגיע לדרגת פעילות נמוכה של המחלה.

מדד לפעילות המחלה נקבע לפי הממצאים בבדיקה גופנית: מספר מפרקים רגישים ונפוחים, הערכה של פעילות המחלה על ידי המטופל והרופא וכן מדד הדלקת בדם. המטופל נמצא במעקב בתדירות של כל 4-3 חודשים, עם ניטור של מדדי פעילות המחלה המאפשר לקבוע תגובה לטיפול תרופתי. אם המטופל הגיע למטרה, הטיפול נחשב למוצלח ונמשך ואם לא – נהוג לשנות את תמהיל הטיפול.

בדלקת חוליות מקשחת ודלקת חוליות ללא עדויות רדיוגרפיות, הגישה הטיפולית כוללת בשלב הראשון טיפול במשככי כאבים מקבוצת NSAIDs. אם תרופות אלה לא יעילות, מקובל לעבור לטיפול ביולוגי. לקבוצה מצומצמת של מטופלים הסובלים מדלקות מפרקים פריפריות ניתן להתאים גם טיפול בסלאזופירין (תרופה מקבוצת conventional synthetic DMARDs).

תרופות להקלה בכאבים מקבוצת NSAIDs

הטיפול ההתחלתי בדלקות מפרקים ספונדילוארטרופתיות ניתן בשלבי הכאב הראשונים בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות מקבוצת NSAIDs כגון וולטרן, נורופן ואדוויל שאינן בסל, אך נמכרות ללא מרשם רופא ותרופות נוספות נוגדות כאבים ודלקות כדוגמת ארקוקסיה שדורשות מרשם רופא ואינן כלולות בסל, אך ניתן לרכוש אותן בהנחה דרך קופות החולים.

ככלל, ביכולתן של תרופות אלה למתן את הפעילות הדלקתית במפרק עם התחלת פעולה מיידית, להקטין את נפיחות הדלקת ולהפחית בכאבים ובתסמיני נוקשות בוקר. עם זאת, תרופות אלו לא עוצרות את התקדמות המחלה.

לתרופות מקבוצת NSAIDs השפעה טובה מאוד על אנשים עם דלקות מפרקים ספונדילוארטרופתיות. אם מושגת הטבה, אף מומלץ להמשיך בתרופות אלה לאורך זמן, בהתחשבות בתחלואה נלווית של המטופלים. במקרה של כיב קיבה, אי ספיקת לב, הפרעה בתפקוד כליות או כבד, מחלת מעי דלקתית, יש צורך בטיפול חילופי.

תרופות ביולוגיות לדלקות מפרקים ספונדילוארטרופתיות

אם לא הושגה המטרה שנקבעה למטופל במשככי כאבים מקבוצת NSAIDs – ניתן לשקול לעבור לטיפול בתרופות ביולוגיות. הטיפול בתרופות ביולוגיות מבוסס על הנדסת חלבונים אנושיים שמשמשים כנוגדנים או קולטנים למתווכי דלקת שונים (ציטוקינים דלקתיים) ובכך מעכבים/עוצרים את הפעילות הדלקתית בגוף. הטיפול בתרופות הביולוגיות נדרש בקביעות ולאורך שנים והפסקתו עלולה לגרום לחזרה של הדלקת והתפרצות מחלה פעילה.

סל הבריאות הממלכתי מאפשר להתאים אישית לכל מטופל את התרופה הביולוגית שנראית כיעילה ביותר עבורו. חלק מהמטופלים בתרופות ביולוגיות אינם מגיבים לטיפולים בצורה מספקת ודורשים החלפת תרופה.

יש להימנע משימוש בתרופות ביולוגיות בעת זיהום פעיל. למטופלים בתרופות הביולוגיות מומלץ להיערך מראש בנטילת חיסונים לפני תחילת הטיפול: מומלץ להתחסן נגד שפעת ונגד דלקת ריאות. תוך כדי הטיפול הביולוגי לא ניתן להתחסן בחיסון חי מוחלש כגון חיסון לחצבת או שלבקת חוגרת, ולכן במקרה וקיימת התוויה לחיסונים אלו, יש להתחסן לפני התחלת הטיפול. מבחינה בטיחותית, ניתן להתחסן בחיסון מומת במהלך הטיפול הביולוגי.

מעכבי TNF אלפא

'נוגדי TNF אלפא' הן תרופות ביולוגיות חלוצות שחוללו מהפכה בטיפול של דלקת מפרקים שגרונתית בזכות יעילותן הגבוהה. השפעת התרופות מקבוצה זו מהירה והן בעלות פרופיל בטיחותי גבוה יחסית.

אנברל: אנברל (אטנרספט) ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבוע באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית.

ביוסימילר לאנברל: התרופות ארלזי (Erelzi), ברנזיס (Brenzys), ונפקסטו (Neprexto) אושרו על ידי רשויות בריאות במערב במנגנון של ביוסימילר לאנברל ומשווקות בישראל.

רמיקייד: רמיקייד ניתנת בצורת העמסה (שבועות 0,2,6) ובהמשך טיפול אחזקתי אחת ל-6-8 שבועות בעירוי שנמשך כשעתיים – באשפוז יום בקהילה או בבית החולים.

ביוסימילר לרמיקייד: התרופות רמסימה (Remsima) ואיקסיפי (Ixifi) אושרו על ידי רשויות בריאות במערב במנגנון של ביוסימילר לרמיקייד ומשווקות בישראל.

יומירה/ הומירה: יומירה/ הומירה (אדלימומאב) ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבועיים באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה.

ביוסימילר ליומירה/ הומירה: התרופות אמג'טיבה (Amjetiva), היירימוז (Hyrimoz), אידסיו (Idacio), הדלימה (Hadlima), אמספריטי (Amsparity), אדלימומאב קמהדע (Adalimumab Kamada), הוליו (Hulio) ויופלימה (Yuflyma) אושרו על ידי רשויות בריאות במערב במנגנון של ביוסימילר ליומירה/ הומירה ומשווקות בישראל.

סימפוני: סימפוני (גולימומב) ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לחודש באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית.

סימזיה: סימזיה (סרטוליזומאב פגול) ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבועיים באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית. הטיפול ניתן בצורה של העמסה במינון כפול (שבועות 0,2,4) ולאחר מכן טיפול אחזקתי.

אופן פעולה

התרופות מקבוצת 'חוסמי TNF אלפא' מופקות בהנדסה גנטית ורובן מכילות נוגדנים שונים הנקשרים לחלבון 'TNF אלפא' וחוסמים את פעילותו בגוף, תוך שהם מונעים ממנו להיקשר לקולטנים בתאי גוף אחרים, וכך מפחיתים את התגובה הדלקתית. בהבדל מהאחרות, אנברל אינה נוגדן ל-TNF אלא קולטן מסיס הפועל כמעכב תחרותי של TNF בקישור לקולטנים, אך פעולתה הסופית דומה לשאר התרופות ומביאה לעיכוב של פעולה דלקתית של TNF אלפא.

סל התרופות

רמיקייד, רמסימה, אנברל, יומירה, סימפוני וסימזיה כלולות בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בדלקת חוליות מקשחת למטופלים שלא הגיבו לטיפול בתרופה מקבוצת NSAIDs.

בטיחות ותופעות לוואי

התופעות השכיחות יותר הן תגובות במקום ההזרקה, תגובות לעירוי, זיהומים בדרכי הנשימה, כאבי ראש, בחילות, כאבי בטן ושלשולים. תופעות שאינן שכיחות: זיהומים חמורים, שחפת, זיהומים פטרייתים, זיהומים ויראליים כמו שלבקת חוגרת (הרפס זוסטר), תופעות אוטואימוניות, דיכוי מח עצם, מחלות נוירולוגיות נדירות דמויות טרשת נפוצה ופריחות.

מחקרים תצפיתיים העלו עד כה קשר בין הטיפול הביולוגי בנוגדי TNF לבין סרטן עור מסוג לא מלנומה. מדובר בגידולי עור מקומיים אשר אינם מתפשטים לאיברים נוספים וניתנים להסרה. לפיכך, למטופלים על טיפול ביולוגי, במיוחד כשיש נמשים/נקודות חן ברקע – מומלץ על מעקב אצל רופא עור פעם בשנה. 

לאור ניסיון חיובי ברחבי העולם המצביע על בטיחות הטיפול הביולוגי ב'מעכבי TNF אלפא' בהריון, ניתן להמשיך את הטיפול עד השליש האחרון של ההיריון במידת הצורך. התרופה סימזיה, בעלת מבנה כימי ייחודי, אינה חוצה שליה ולכן ניתן לקבל טיפול בה לאורך כל ההיריון. עם כל 'מעכבי TNF אלפא' ניתן להניק במהלך הטיפול.

התוויות נגד לטיפול: תהליך זיהומי פעיל חמור; שחפת סמויה או פעילה ולא מטופלת; מחלות נוירולוגיות, נויריטיס אופטית, הפרעות דה-מיאלנטיביות; ואי ספיקת לב מתקדמת.

פיתוח נוגדנים

התרופות הביולוגיות עלולות לעורר תגובה חיסונית של הגוף כנגד התרופה – מה שפוגם ביעילותה. אנברל זוהתה עם יתרון בהיבט זה על פני תרופות אחרות מקבוצת 'נוגדי TNF אלפא', בגלל שהגוף כמעט ואינו מייצר נוגדנים כנגדה, מה שמאריך את משך ההשפעה שלה לאורך זמן. גם המבנה של סימזיה נותן לתרופה יתרון מבחינה זו.

הכנות נדרשות לפני הטיפול

בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה ובדיקות דם כולל ספירת דם, ביוכימיה כולל תפקודי כבד, בדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B ו-C .

מעכבי אינטרלוקין 17

קוסנטיקס: התרופה קוסנטיקס (סקוקינומאב) ניתנת בהזרקה תת עורית באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית. הטיפול ניתן תחילה במנת העמסה של 150 מ"ג מדי שבוע למשך 5 שבועות לחולים בדלקת חוליות מקשחת ובהמשך טיפול אחזקתי במינון של 150 מ"ג לחודש.

טאלץ: התרופה טאלץ (איקסקיזומב) ניתנת בהזרקה תת עורית באמצעות עט הזרקה ומתאפשרת בהזרקה עצמית. הטיפול ניתן בצורה של העמסה במינון של 80 מ"ג (עט הזרקה אחד) – אחת לשבועיים בשלושת החודשים הראשונים ומהחודש הרביעי טיפול אחזקתי בהזרקה אחת לחודש.

אופן הפעולה

התרופות מהוות נוגדן חד שבטי אנושי ספציפי ייחודי כנגד הציטוקין-חלבון אינטרלוקין 17 שמעודד תהליכים דלקתיים ומנטרלת את פעילותו להפחתת הדלקתיות.

סל התרופות

קוסנטיקס כלולה בסל הבריאות הממלכתי לדלקת חוליות מקשחת קשה אם המטופל לא הגיב לטיפול קונבנציונלי. נכון לשנת 2019 טאלץ אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי להתוויה של  דלקות מפרקים ספונדילוארטרופתיות. 

בטיחות ותופעות לוואי

תופעות הלוואי השכיחות ביותר הנלוות לתרופה קוסנטיקס כוללות זיהומים בדרכי הנשימה, פצעי קור ושלשול. תופעות הלוואי חריגות כוללות זיהום חמור, לרבות פטרת כף הרגל, זיהום פטרייתי בפה, זיהום באוזן החיצונית, רמות נמוכות של תאי דם לבנים (נויטרופניה) וסרפדת.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר הנלוות לתרופה טאלץ כוללות זיהומים בדרכי הנשימה, בחילה ופטרת כף הרגל. תופעות הלוואי חריגות שנקשרו לתרופה הדורשות פנייה מיידית לרופא כוללות תגובות אלרגיות להזרקה שעלולות להתבטא בקושי בבליעה או בנשימה, נפיחות בפנים, הצוואר, הידיים או הרגליים, עצבנות, דופק לב מהיר ופריחה חמורה, וכן תופעות לוואי חמורות הדורשות פנייה לרופא, לרבות זיהום חמור העשוי להתבטא בחום, עייפות ופריחה עורית, פטרת הפה, זיהום חיידקי העור, הפרשות מהעיניים, ספירה נמוכה של טסיות דם וסרפדת.

בדיקות נדרשות

הכנה לטיפול דורשת ספירת דם, בדיקת אנזימי כבד, בדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B, בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה. במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד.

מעכבי JAK 

התרופות מקבוצת 'מעכבי JAK' אינן תרופות ביולוגיות במהותן, אלא מוגדרות 'טיפול מולקולרי קטן'/ טיפול מכוון. תרופות אלה פועלות באופן סלקטיבי כנגד אחד או יותר מקבוצת אנזימים בשם JAK (קיצור של Janus kinase) שמעודדים פעילות דלקתית, ובכך למעשה חוסמות פעילות דלקתית בגוף שמתווכת על ידי תאי המערכת החיסונית. בפעילותן, נמצא כי תרופות אלה חוסמות את השפעתם של חלבונים-ציטוקינים מעוררי דלקתיות. יתרונן של תרופות אלה בכך שהן ניתנות בכדורים דרך הפה.

רינבוק: התרופה רינבוק (אופדקיטיניב) ניטלת בכדורים דרך הפה, בטבליות בשחרור מושהה במינון של 15 מ"ג ליום.

קסלג'אנז: התרופה קסלג'אנז (טופסיטיניב), נטילת בכדורים דרך הפה, בשני כדורים במינון 5 מ"ג, פעמיים ביום, או בגרסה של התרופה בשחרור מושהה (XR) פעם ביום.

אופן פעולה

רינבוק היא תרופה מתקדמת מקבוצת 'מעכבי JAK' שפועלת באופן סלקטיבי בעיקר לעיכוב אנזימים מסוג JAK 1 בסלקטיביות גבוהה יותר בהשוואה לאנזימי JAK אחרים.

קסלג'אנז היא תרופה מדור קודם מקבוצת 'מעכבי JAK', ומעכבת סלקטיבית אנזימים מסוג JAK1 ו-JAK3.

סל התרופות

נכון לשנת 2023, שתי התרופות רינבוק וקסלג'אנז כלולות בסל הבריאות הממלכתי בישראל לטיפול בדלקת חוליות מקשחת פעילה ומתקדמת, כקו טיפול ביולוגי שני והלאה, לאחר מיצוי טיפול בטיפול בתרופות הביולוגיות מקבוצת 'מעכבי TNF אלפא'.

בטיחות ותופעות לוואי

תופעות הלוואי השכיחות שנקשרות לרינבוק כוללות זיהומים בדרכי הנשימה העליונות (לרבות הצטננות וזיהומים בסינוסים), זיהומים בנגיף ההרפס, ברונכיטיס, בחילות, שיעול, חום גבוה ואקנה. התרופה עלולה לגרום במקרים חריגים לסיבוכים, לרבות זיהומים חמורים חיידקיים, נגיפיים אחרים; אירוע לב או אירוע מוחי בעיקר בקרב מבוגרים מגיל 50 ומעלה עם מחלת לב מאובחנת וכן לבעלי גורמי סיכון למחלות לב – לרבות עישון; מעלה את הסיכון לסרטן הריאות, העור ולימפומה בעיקר למעשנים בהווה ו/או בעבר; וכן מעלה את הסיכון לקרישי דם ברגליים ו/או בריאות, בעיקר למבוגרים מגיל 50 ומעלה עם גורמי סיכון למחלות לב.

תופעות הלוואי השכיחות שנקשרות לקסלג'אנז כוללות זיהומים ריאתיים, שלבקת חוגרת, זיהומים של האף, הגרון או קנה הנשימה, שפעת, סינוסיטיס, דלקת בשלפוחית השתן, כאב גרון, עלייה ברמות אנזימי שריר בדם כאבי בטן, הקאות, שלשולים, בחילה, קלקול קיבה, ספירת תאי דם לבנים נמוכה, ספירת תאי דם אדומים נמוכה (אנמיה), נפיחות בכפות הרגליים ובידיים, כאבי ראש, לחץ דם גבוה (יתר לחץ דם), שיעול, ופריחה. התרופה עלולה לגרום במקרים חריגים לסיבוכים, ובהם סרטן ריאות, שחפת, זיהום בכליות, זיהום בעור, הרפס בשפתיים, עלייה ברמת קריאטינין בדם וסוגים מסוימים של סרטן העור שאינו מלנומה.

בדיקות נדרשות

הכנה לטיפולים דורשת בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה וכן בדיקות דם. יש לשקול חיסון לשלבקת חוגרת. במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות.

הפסקת הטיפול התרופתי לאחר נסיגת המחלה

בדלקת מפרקים ספונדילוארטרופתיות, הפסקה בטיפול התרופתי נשקלת רק לאחר תקופה ממושכת של הפוגה בתסמיני מחלה שנמשכת מעל 12 חודשים. הפסקת הטיפול התרופתי עלולה לגרום להתלקחות המחלה בחלק ממטופלים. הפסקת הטיפול נעשית באמצעות הפחתת מינונים בצורה מדורגת ומבוקרת.

*ד"ר ויקטוריה פורר היא רופאה בכירה במכון הריאומטולוגי במרכז הרפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)

עדכון אחרון: מארס 2024