הטיפול בסרטן שלפוחית השתן מותאם לחולים המאובחנים במחלה בהתאם למספר גורמים, ובעיקר לסוג הגידול ושלב המחלה, כמו גם מצב הבריאות הכולל ותחלואה נלווית, וכן בהתאם להעדפות המטופל. מומלץ לשוחח עם הרופא המטפל על אפשרויות הטיפול השונות כדי שיסייע בבחירה בקו הטיפולי ההולם.

ככלל, הטיפולים בסרטן שלפוחית השתן נחלקים לשניים: טיפולים המיועדים לסרטן שלפוחית שטחי שטרם חדר את שריר דופן השלפוחית, דהיינו גידול המסווג בשלב T0, Ta, Tis או T1, וכן טיפולים המיועדים לסרטן שלפוחית חודרני שחדר את שריר דופן השלפוחית ומסווג בשלבים ​T2, T3 או T4 - הטיפול המיועד לחולים בשלבים אלה מוצג במדריך הנוכחי, לרבות:

ניתוחים לסרטן שלפוחית חודרני

כשסרטן שלפוחית השתן חודר את שכבת השריר בדופן השלפוחית – הוא מאובחן כסרטן חודרני, והטיפול בו שונה בהשוואה לגידול סרטני שטחי בשלפוחית ודורש לרוב ניתוח מעמיק יותר לכריתת השלפוחית במלואה ולשחזור תפקודה. במצבים מסוימים מתאפשרת הסרה חלקית של השלפוחית.

ניתוח לכריתה מלאה של השלפוחית (ציסטקטומיה רדיקלית)

ניתוח לכריתה מלאה של השלפוחית – הקרוי בעגה הרפואית 'ציסטקטומיה רדיקלית' (Radical Cystectomy) – הוא ניתוח שבמהלכו מוסרת כל שלפוחית השתן, לרבות קשריות הלימפה הסמוכות לה. אצל גברים, ניתוח זה כולל גם את כריתת הערמונית ושלפוחית הזרע. אצל נשים, הניתוח כולל גם הסרה של הרחם, השחלות והדופן הקדמית של הנרתיק.

בשנים האחרונות, ניתוחי 'ציסטקטומיה רדיקלית' מבוצעים באמצעות רובוטים רפואיים מסוג "דה וינצ'י", כשהמנתח יושב לצד הרובוט ומפעיל את הזרועות הרובוטיות המבצעות את הכריתה בפועל. ביצוע הניתוח על ידי רובוט, הנעשה גם במספר מרכזים רפואיים בישראל, לרוב מפחית את הסיכון לנזקים לרקמות שריר ועצב וכלי דם סמוכים, מפחית את גודל הצלקות, מפחית את שיעור הכאבים ומאפשר אשפוז קצר של 7-4 ימים לאחר הניתוח - בהשוואה לאשפוז ממושך הנדרש עבור מטופלים שעוברים ניתוח ידני מורכב לכריתה מלאה של השלפוחית.

ניתוח ציסטקטומיה רדיקלית כרוך בסיכון גבוה להתפתחות זיהומים או דימומים בעקבות הניתוח וכן מערב סיכון לתופעות לוואי קשות ומתמשכות. אצל גברים – הסרת הערמונית ושלפוחית הזרע עלולה לגרום לאובדן יכולת התפקוד המיני, ואצל נשים – הסרת השחלות מובילה לאובדן פוריות ומקדמת את תסמיני גיל המעבר. כמו כן, הניתוח עלול להוביל להתפתחות תופעות של אי שליטה במתן שתן. 

לאחר ניתוח לכריתת השלפוחית יש ליצור תחליף ליציאת השתן מהגוף באמצעות יצירת תעלה ופתח בדופן הבטן (אורוסטומיה) המאפשרים יציאת השתן ישירות לשקית, יצירת כיס שתן חלופי בתוך הגוף שאוגר את השתן עד לריקונו באמצעות צנתור עצמי מספר פעמים ביום או יצירת כיס שתן חלופי בתוך הגוף המאפשר השתנה רגילה דרך השופכה.

ניתוחי שחזור להטיית שתן

כאמור, בתום הניתוח מבוצע שחזור לדרכי השתן התחתונות. חלקו השחזורי של הניתוח, במהלכו יוצר המנתח דרך חלופית לאגירה וסילוק של השתן מהגוף – מכונה גם בשם 'הטיית שתן', ובלעז: Continent Urinary Diversion.

ברוב מהמקרים יוצר המנתח תעלה העשויה מקטע של המעי הדק שנכרת מבעוד מועד, שמנקזת את השתן מהשופכן דרך פתח בדופן הבטן, ויוצר מהרקמה מעין פאוץ' כדורי שמוצב מחוץ לגוף  - 'אורוסטומיה' (Urostomy), שמתחבר לשקית ופועל בדומה לסטומה שמחליפה את המעי אצל חולים שעוברים ניתוחי מעי מורכבים. שקית האורוסטומיה מתמלאת בשתן לרוב ללא הרגשת צורך במתן שתן וללא שליטה. יש להקפיד לנקות היטב את אזור האורוסטומיה כדי למנוע הידבקות בזיהומים. הטיית שתן מסוג זה קרויה בעגה המקצועית גם 'מוביל איליאלי' (Ileal Conduit). הניתוח דורש לרוב גם התאוששות של מערכת העיכול עקב כריתת מקטע המעי הדק שנעשה בו שימוש ליצירת האורוסטומיה.

חלופה לשקית אורוסטומיה היא שיטה של 'צנתור עצמי' (Self Catheterisation). בניתוח המאפשר שיטה זו, משתמש האורולוג המנתח במקטע שנכרת מהמעי הדק ומרכיב ממנו מעין כיס שתן חלופי בצורה כדורית לאגירת השתן בתוך הגוף, וכן תעלה ופתח בעור (פיום) להוצאת השתן מהגוף, דרכו מחדיר המטופל צינורית דקה (צנתר) לאיסוף השתן 5-4 פעמים ביום.

אפשרות נוספת שמבוצעת כיום על ידי חלק מהאורולוגים המנתחים היא יצירה של שלפוחית שתן חדשה תוך שימוש במקטע שנכרת מהמעי הדק או המעי הגס, שנעשה באמצעותו כיס דמוי בלון הנתפר לחלקו העליון של צינור השופכה, הקרוי בעגה הרפואית 'Neobladder' ('ניאו שלפוחית'). במצב זה הוצאת השתן מהגוף נעשית על ידי צינור השופכה הטבעי, ללא צורך בפעירת פתח פיום חדש וללא צורך בשימוש בשקית אורוסטומיה או בצנתר לאיסוף השתן. השתן ירוקן באופן טבעי דרך צינור השופכה באמצעות כיווץ שרירי הבטן, אולם מאחר ואין אותות עצביים שמוסרים למוח מידע על הצורך בריקון השלפוחית ובמתן שתן, על המטופל שעבר ניתוח מסוג זה לזכור לבצע ריקון של שלפוחית השתן החדשה בגופו אחת לכמה שעות.

עבור גברים ניתוח לשחזור שלפוחית השתן דורש להסיר את בלוטת הערמונית ומוביל להפסקת ייצור הזרע, אולם אינו מחייב פגיעה בעצבים הדרושים לצורך קיום זקפה בעת מגע מיני.

ניתוחים להסרה מלאה של השלפוחית וניתוחי השחזור להטיית השתן כרוכים בשינויים משמעותיים יותר באורח החיים מאשר ניתוחים מצומצמים להסרת הגידול בלבד שנעשים לחולים שאובחנו עם סרטן שלפוחית שטחי, לרבות שינויים בהרגלי מתן שתן, שינויים הקשורים בדימוי גוף – בקרב מנותחים שנדרשים להוצאת השתן מהגוף באמצעות שקית או צינורית על בסיס יומיומי, וכן שינויים ביכולת לקיים יחסי מין ולעתים פגיעה בתפקוד המיני. לכן לרוב המטופלים שעוברים ניתוחים אלו מומלץ להיוועץ גם באנשי מקצוע מתחום בריאות הנפש כדי לסייע בתהליך ההחלמה מהניתוח וההסתגלות לחיי היומיום אחריו.

הסרה חלקית של שלפוחית השתן

במצבים מסוימים ניתן לוותר על הסרה מלאה של שלפוחית השתן ולבצע הסרה חלקית בלבד של השלפוחית, המאפשרת לשמר את מבנה השלפוחית וצינור השופכה. ניתוח זה רק מקטין את נפח השלפוחית ולכן דורש מתן שתן לעתים קרובות יותר מאשר אצל אדם בריא.

הקרנות לסרטן שלפוחית חודרני

לחולים עם סרטן חודרני בשלפוחית השתן מומלץ לעתים על טיפול בהקרנות, במקום בניתוח, לפחות בשלב הראשון, כדי להימנע מהצורך בכריתה מלאה של שלפוחית השתן הכרוכה בשינויים דרמטיים באורח החיים. בהמשך, במידה והגידול הסרטני חוזר – הצורך בניתוח גובר. משום כך, בתום הטיפול בהקרנות על החולה לעבור בדיקות מעקב רבות – לרבות בדיקות שתן, בדיקות באמצעות ציסטוסקופ דרך השופכה ובדיקות הדמיה נוספת – לרוב אחת ל-3 חודשים, כדי לוודא שהגידול אכן לא חוזר.

ההקרנות מבוצעות באמצעות קרינה מייננת במאיץ קווי במטרה להרוס את הגידול הסרטני. בעוד הקרינה עצמה בכל טיפול אורכת לרוב 5-1 דקות בלבד, תהליך הכוונה מדויקת של הקרן הנפלטת מהמאיץ למוקד הגידול לרוב אורך כ-20 דקות, תוך סימון האזור בו יינתן הטיפול על הגוף באמצעות עט סימון או יוד מיוחד. טיפולי הקרנות ניתנים במכוני הרדיותרפיה בבתי החולים במחזורי טיפול. פרוטוקול הקרינה מותאם לסוג הגידול, גודלו ומידת התפשטותו, כשמחזור מקובל עבור חולים עם סרטן שלפוחית השתן הוא בהקרנות לרוב מדי יום חול ובמשך חודש עד חודשיים.

תופעות לוואי של הקרנות לשלפוחית השתן 

לטיפולים בהקרנות עלולות להתלוות תופעות לוואי כלליות קלות, לרבות עייפות וספירות דם נמוכות בבדיקות דם וכן שינויים על גבי העור ונשירת שיער באזור המוקרן באזור איברי המין, לרבות נשירת שיער הערווה אצל נשים.

כמו כן, טיפולי קרינה ממוקדת לשלפוחית השתן ולאזור האגן עלולים לגרום לפגיעה באזורים המוקרנים, לרבות אובדן פוריות, גירוי של המעי שבא לידי ביטוי בשלשולים ובכאבים סביב פי הטבעת, וכן לגרום לדלקות בשלפוחית השתן ודם בשתן ולתכיפות במתן שתן או צריבה בעת מתן שתן – תופעות שהן לרוב זמניות וניתן לטפל בהן תרופתית. עם זאת, לעתים תופעות אלו עשויות להופיע חודשים ואף שנים לאחר תום טיפול ההקרנה.

כמו כן, אצל גברים, קרינה לאזור השלפוחית והאגן עלולה לגרום להפרעה בתפקוד המיני שניתן לטפל בה תרופתית או כירורגית. אצל נשים, קרינה לאזור האגן עלולה לגרום להיצרות הנרתיק ולקשיים או אי נוחות בעת קיום יחסי מין, אך ניתן להסתייע במרחיבי נרתיק לפתרון הבעיה.

כימותרפיה לסרטן שלפוחית חודרני

הטיפול התרופתי המקובל לגידול סרטני בשלפוחית השתן שחדר לשריר דופן השלפוחית ניתן באמצעות תרופות כימותרפיות, המותאמות לאחר הניתוח - כטיפול משלים (אדג'ובנטי) שמטרתו להשמיד את תאי הגידול הסרטני שנותרו בגוף ולהקטין את הסיכוי לחזרה של הגידול הסרטני. טיפול כימותרפי יכול גם להינתן לפני הניתוח – כטיפול הקרוי 'נאו אדג'ובנטי' במטרה לצמצם את מימדיו של הגידול כדי שיהיה קל יותר לכרות אותו בניתוח.

הטיפול בכימותרפיה ניתן ברוב המקרים במחזור טיפול של שבועיים עד שלושה שבועות. הטיפולים הכימותרפיים המותאמים לחולים עם סרטן שלפוחית השתן שחדר את רקמת השריר בקיר השלפוחית ניתנים בעירוי לווריד וכוללים טיפולים בכימותרפיה מבוססת פלטינום (כלומר תרופה כימותרפית המבוססת על אחת מתרכובות מתכת הפלטינום) ותרופות כימותרפיה נוספות. לעיתים מותאם למטופל שילוב של מספר תרופות כימותרפיות. תרופות הכימותרפיה השכיחות ביותר שנעשה בהן שימוש כוללות:

כימותרפיה מבוססת פלטינום בתרופות:

• ציספלטין (Cisplatin) המשווקת גם כאביפלטין (Abiplatin)

• קרבופלטין (Carboplatin) המשווקת גם כפרפלטין (Paraplatin)

כימותרפיה נוספת בתרופות:

• וינבלסטין (Vinblastine)

• דוקסורוביצין (Doxorubicin)

• גמציטבין (Gemcitabin)

• מטוטרקסט (Methotrexate)

על המטופלים לשים לב כי קבלת טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום היא זו המקנה בהמשך זכאות לקבלה דרך הסל של תרופה לסרטן חודרני בשלפוחית השתן הפועלת במנגנון אימונותרפיה.

תופעות לוואי של טיפול כימותרפי לסרטן שלפוחית השתן 

תופעות הלוואי האופייניות לכלל הטיפולים הכימותרפיים כוללות בחילות והקאות, נשירת שיער, ירידה בתיאבון, פצעים וכיבים בפה, ירידה בכדוריות הדם הלבנות ועלייה בסיכון לזיהומים, ירידה בטסיות הדם עלייה בסיכון להתפתחות קרישי דם, ירידה בייצור כדוריות הדם האדומות ואנמיה ועייפות.

במקרים קשים יותר ישנו סיכון לתגובה אלרגית ופגיעה בפוריות לקרבופלטין ואובדן שמיעה ופגיעה בפוריות לציספלטין, וכן חולשת שרירים וכאב נוירופטי לתרופות כימותרפיות נוספות. דלקות בשלפוחית מתפתחות בקרב עד 5% מהמטופלים, למשל דלקת בדופן השלפוחית הקרויה 'ציסטיטיס' שעלולה לגרום לכאבים ולתכיפות במתן שתן או לכאב בפירינאום (החיץ שבין פי הטבעת לאיבר המין). 1% מהמטופלים עלולים לפתח תגובה של פריחה עורית המחייבת את הפסקת הטיפול.

כמו כן, תרופות כימותרפיות לסרטן שלפוחית השתן רעילות לעובר ואסורות לשימוש בהיריון (טרטוגניות), ולכן מתן הטיפול דורש שימוש באמצעים למניעת הריון עד שנה לאחר תום הטיפול. כמו כן, יש להשתמש ספציפית בקונדומים בעת קיום יחסי מין 48 לאחר מתן הטיפול בכימותרפיה כדי להגן על בן או בת הזוג משיירי התרופה שעלולים להימצא בנרתיק או בנוזל הזרע.

אימונותרפיה לסרטן שלפוחית חודרני

תרופות מסוג אימונותרפיה לסרטן שלפוחית השתן ניתנות לגידול פולש שריר לאחר ניתוח. תרופות אלו מעוררות את מערכת החיסון הטבעית של הגוף לתקוף את תאי הסרטן שבגוף ולהרוס אותם. 

מעכבי צ'קפוינט

התרופות האימונותרפיות לסרטן שלפוחית השתן מכונות קבוצת 'מעכבי צ'קפוינט' או בעברית: 'מעכבי נקודת ביקורת' (ובלעז Checkpoint Inhibitors), והן מכוונות כנגד נקודות ספציפיות בגידול הסרטני שמשפיעות על תגובת המערכת החיסונית הטבעית של הגוף (immune checkpoints).

טיפול אימונותרפי זה בולם למעשה את הנקודות הללו ומשיב את המערכת החיסונית לתפקוד תקין. בין המקולקולות על גבי גידולים סרטניים שטיפולים מקבוצה זו מכוונים אליהן נכללות מולקולות CTLA4 ו-PD-L1.

במסגרת הטיפולים המתקדמים לסרטן שלפוחית השתן, בקבוצה זו נכללות התרופות טסנטריק, באוונצ'יו, אופדיבו, קיטרודה ואימפינזי,

הטיפולים מותאמים על פי ממצאי בדיקה גנומית של רקמת הגידול שמזהה סמנים ביולוגיים ברקמה הגידולית אליהם מכוונות התרופות. בשנת 2021 הוכנסה לסל הבריאות הממלכתי הבדיקה הגנומית המורחבת לסרטן שלפוחית שתן חודרני בשלב הגרורתי.

טסנטריק

הטיפול תרופתי אימונותרפי הראשון שאושר לשיווק לסרטן שלפוחית השתן החודרני היה בתרופה טסנטריק (Tecentriq) המכילה את החומר הפעיל 'אטזוליזומאב' (Atezolizumab). התרופה מיועדת לחולים עם סרטן שלפוחית שתן מקומי מתקדם או גרורתי שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי הכולל טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום או כקו ראשון לחולים שלא יכולים לקבל את הכימותרפיה ציספלטין.

טסנטריק משתייכת לקבוצת 'מעכבי צ'קפוינט', ומהווה נוגדן חד שבטי הגורם להפעלת מערכת החיסון הטבעית של הגוף כנגד תאי הסרטן תוך חסימת החלבון PD-L1 שעל גבי הגידול הסרטני, ומהווה גם את אחת התרופות מקבוצת 'מעכבי PD-L1' (בלעז: PD-L1 Inhibitors).

כל תא של המערכת החיסונית הטבעית בגופנו מצויד בקולטנים המאפשרים במצבי קיצון השמדה עצמית (אפופטוזיס). תאים של גידולים סרטניים מכילים חלבון הקרוי PD-L1 הנוטה להיקשר לקולטן בגוף הקרוי PD-1 (ובשם המלאProgrammed Death Receptor 1 ) – קישור המעורר השמדה של תאי מערכת החיסון מסוג  T. כך הגידול הסרטני יכול להתפשט בגוף מבלי שהמערכת החיסונית תפריע לו. החומר הפעיל בטסנטריק חוסם את החלבון PD-L1 שעל תאי הגידול, ובאופן זה התרופה משחררת את תאיT  של המערכת החיסונית של הגוף להילחם כנגד הגידול הסרטני ולהכריע אותו.

טסנטריק מאושרת כיום לטיפול בחולים בוגרים עם סרטן שלפוחית השתן מסוג קרצינומה אורותליאלית מקומי מתקדם או גרורתי:

• לחולים שאינם מתאימים לטיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום מסוג ציספלטין עם גידולים חיוביים לחלבון PD-L1.

• לחולים שאינם מתאימים לכל טיפול אחר בכימותרפיה מבוססת פלטינום, ללא קשר לביטוי החלבון PD-L1.

• לחולים עם מחלה שמתקדמת תחת טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום או מחלה מתקדמת במשך השנה שלאחר טיפול כימותרפי טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי).

נכון לשנת 2023, טסנטריק מאושרת גם לטיפול בסרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC), סרטן ריאות של תאים קטנים (SCLC) וסרטן שד מסוג טריפל נגטיב.

אופן שימוש: התרופה ניתנת דרך הווריד בעירוי שנמשך כ-60 דקות במתן הראשון ו-30 דקות בפעמים הבאות - במינון של 1,200 מ"ג, מדי שלושה שבועות או לחילופין במינון של 840 מ"ג מדי שבועיים או במינון של 1,680 מ"ג מדי ארבעה שבועות, עד להתקדמות המחלה או להתפתחות תופעות לוואי קשות לתרופה.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם סרטן שלפוחית השתן כטיפול בסרטן מתקדם מקומי או גרורתי של דרכי השתן בהתאם לאחד מהתנאים הבאים:

• חולה שקיבל טיפול כימותרפי קודם שכלל כימותרפיה מבוססת פלטינום לסרטן שלפוחית שתן גרורתי.

• חולה שמחלתו התקדמה תוך 12 חודשים מטיפול כימותרפי שכלל כימותרפיה מבוססת פלטינום שניתן לאחר ניתוח (טיפול אדג'ובנטי) או לפני ניתוח (טיפול ניאו אדג'ובנטי).

 וכן כקו טיפול ראשון בסרטן מתקדם מקומי או גרורתי בשלפוחית השתן באחד מהתנאים הבאים:

• חולה שאינו מתאים לטיפול בכימותרפיה מסוג ציספלטין עם גידול סרטני חיובי לחלבון PD-L1 בדגימה של תאי הגידול.

• חולה שאינו מתאים לטיפול בכימותרפיה אחרת מסוג פלטינום – אף ללא תלות בביטוי החלבון PD-L1 בדגימה של תאי הגידול.

נכון לשנת 2023, לפי תנאי הסל זכאי חולה בסרטן שלפוחית השתן לתרופה אימונותרפית אחת בלבד מקבוצת 'מעכבי צ'קפוינט', לה משתייכת טסנטריק. התרופה תינתן במרשם של רופא מומחה באונקולוגיה או מומחה באורולוגיה המטפל באורולוגיה אונקולוגית.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי שנקשרו לטסנטריק הן תחושת עייפות או חולשה, בחילה, שיעול, קוצר נשימה וירידה בתיאבון. תופעות שדורשות פניה לרופא כוללות דלקת בריאות, דלקת בכבד, דלקת במעיים, בעיות בבלוטות הורמונאליות שעשויות להתבטא בעייפות קיצונית, כאבי ראש מתמשכים, עלייה או ירידה במשקל וסחרחורות, דלקת שריר הלב, דלקת בכליות, זיהומים חמורים או תגובות אלרגיות למתן העירוי.

באוונציו

התרופה בוואנציו (Bavencio) המכילה את החומר הפעיל אבלומאב (Avelumab) היא תרופה אימונותרפית נוספת מקבוצת 'מעכבי נקודת ביקורת'/ 'מעכבי צ'קפוינט', מקבוצת 'מעכבי PD-L1' (בלעז: PD-L1 Inhibitors).

כל תא של המערכת החיסונית הטבעית בגופנו מצויד בקולטנים המאפשרים במצבי קיצון השמדה עצמית (אפופטוזיס). תאים של גידולים סרטניים מכילים חלבון הקרוי PD-L1 הנוטה להיקשר לקולטן בגוף הקרוי PD-1 (ובשם המלאProgrammed Death Receptor 1 ) – קישור המעורר השמדה של תאי מערכת החיסון מסוג  T. כך הגידול הסרטני יכול להתפשט בגוף מבלי שהמערכת החיסונית תפריע לו. החומר הפעיל בבוואנציו חוסם את החלבון PD-L1 שעל תאי הגידול, ובאופן זה התרופה משחררת את תאיT  של המערכת החיסונית של הגוף להילחם כנגד הגידול הסרטני ולהכריע אותו.

באוונציו מאושרת כיום לטיפול בחולים עם סרטן שלפוחית השתן מסוג קרצינומה אורותליאלית מקומי מתקדם או גרורתי, במקרים בהם המחלה מתקדמת במהלך או לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום, לרבות בסרטן שהתקדם תוך 12 חודשים לאחר טיפול משלים (אדג'ובנטי) או טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי) בכימותרפיה מבוססת פלטינום.

בינואר 2020 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) את התרופה גם כטיפול מעקב (maintenance treatment) לחולים שהגיבו לטיפול בארבעה עד שישה מחזורים של כימותרפיה מבוססת פלטינום, לאחר שנמצא כי קבלת התרופה מפחיתה משמעותית את הסיכון לתמותה אצל חולים אלה, בהשוואה לטיפול תומך לבדו, בעיקר עבור חולים שרקמת הגידול שלהם חיובית לחלבון PD-L1.

אופן שימוש: התרופה ניתנת דרך הווריד בעירוי שנמשך כ-60 דקות במתן הראשון ו-30 דקות בפעמים הבאות - במינון של 800 מ"ג מדי שבועיים, עד להתקדמות המחלה או להתפתחות תופעות לוואי קשות לתרופה.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם סרטן שלפוחית השתן כטיפול בסרטן מתקדם מקומי או גרורתי של דרכי השתן בתנאים הבאים:

• חולה שמחלתו התקדמה לשלב הגרורתי לאחר טיפול קודם בכימותרפיה מבוססת פלטינום.

• חולה שמחלתו התקדמה תוך 12 חודשים מטיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום שניתנה כטיפול משלים לאחר ניתוח (אדג'ובנטי) וכטיפול לפני ניתוח (נאו אדג'ובנטי).

• חולה שמחלתו לא התקדמה במהלך טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום שניתנה בקו טיפולי ראשון, לחולים עם גידולים חיוביים לחלבון PD-L1.

נכון לשנת 2023, לפי תנאי הסל זכאי חולה בסרטן שלפוחית השתן לתרופה אימונותרפית אחת בלבד מקבוצת 'מעכבי צ'קפוינט', לה משתייכת באוונצ'יו. 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי שנקשרו לבאוונציו כוללות בין השאר עייפות וחולשה, שלשולים, פריחה, ירידה בתיאבון, כאבי מפרקים, עצירות, כאבי ראש, בחילות והקאות, ירידה במשקל, פריחה ויתר לחץ דם, דלקת ריאות, דלקת בכבד, דלקת במעיים, דלקת שריר הלב ודלקת בלבלב.

אופדיבו

התרופה אופדיבו (Opdivo) המכילה את החומר הפעיל 'ניבולומאב' (Nivolumab) מהווה נוגדן חד שבטי בעל פעילות להפעלת מערכת החיסון הטבעית של הגוף למלחמה בגידול הסרטני, המשתייכת לקבוצת 'מעכבי נקודת ביקורת'/'מעכבי צ'קפוינט'.

בתאים של גידולים סרטניים שנושאים חלבון/ליגנד בשם PD-L1, תאי מערכת החיסון מסוג T נושאים קולטן המתחבר לחלבון/ליגנד זה – קולטן בשם PD-1, וכך מנוטרלים מהשפעתם להילחם בגידול הסרטני שמאיים על הגוף. אופדיבו מתחברת לקולטנים שעל גבי תאי המערכת החיסונית ובכך מונעת את החיבור שבינם לבין תאי הגידול הסרטני ומאפשרת להם להילחם בעצמם בגידול ולהשמידו.

אופדיבו אושרה בפברואר 2017 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) כטיפול לסרטן שלפוחית שתן מתקדם מקומי או גרורתי מסוג קרצינומה אפיתליאלית, כשהמחלה התפשטה מעל לשנה לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום שניתנה כטיפול משלים לאחר ניתוח (אדג'ובטי) או כטיפול טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי). באוגוסט 2021 אישר המינהל האמריקאי את אופדיבו גם כטיפול משלים לחולים בסרטן שלפוחית השתן לאחר ניתוח, אשר ניתן למשך שנה למניעת הישנות המחלה – אישור ראשון לתרופה ביולוגית למניעת הישנות של סרטן שלפוחית השתן. הטיפול אושר לצורכי מניעה לחולים עם גידולים חיוביים לחלבון PD-L1 שמוגדרים בסיכון גבוה לחזרה של המחלה אחרי ניתוח לכריתה רדיקלית של כל שלפוחית השתן. 

אופן שימוש: התרופה ניתנת דרך הווריד בעירוי שנמשך כ-60 דקות - במינון של 240 מ"ג, מדי שבועיים, עד להתקדמות המחלה או להתפתחות תופעות לוואי קשות לתרופה.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסרטן מתקדם מקומי או גרורתי של דרכי השתן לחולים שקיבלו טיפול כימותרפי קודם ומחלתם התקדמה לשלב הגרורתי ולחולים שמחלתם התקדמה תוך 12 חודשים מטיפול משלים (אדג'ובנטי) או טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי) בכימותרפיה מבוססת פלטינום.

התרופה גם כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול משלים בסרטן בדרכי השתן שחדר את שכבת השריר בחולים בסיכון גבוה לחזרת מחלה לאחר הסרה כירורגית מלאה עם ביטוי לחלבון PD-L1 בערך של 1% ומעלה, לתקופה שלא תעלה על שנה.

נכון לשנת 2023, לפי תנאי הסל זכאי חולה בסרטן שלפוחית השתן לתרופה אימונותרפית אחת בלבד מקבוצת 'מעכבי צ'קפוינט'. 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי שנקשרו לאופדיבו כוללות בעיקר עייפות, פריחה, כאבים בשרירים, בעצמות ובמפרקים, גירוד בעור, שלשול, פריחה, חולשה, שיעול, הקאות, קוצר נשימה, עצירות, ירידה בתיאבון, כאבי גב, כאבי ראש, כאבי בטן, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות וחום גבוה. תופעות לוואי חמורות כוללות דלקת ריאות, דלקת מעיים, דלקת בכבד, דלקת בכליות ודלקת רקמת המוח.

קיטרודה

התרופה קיטרודה (Keytruda) המכילה את החומר הפעיל פמברוליזומאב (Pembrolizumab) היא תרופה אימונותרפית נוספת המהווה נוגדן חד שבטי המשתייך לקבוצת 'מעכבי נקודת ביקורת'/ 'מעכבי צ'קפוינט', וחוסמת אף היא את קולטן PD-1 באופן שחוסם את החיבור בין תא הגידול הסרטני לתא המערכת החיסונית, ובכך למעשה נבלמת ההשפעה המנטרלת של הגידול על המערכת חיסונית, וזו יכולה להלחם ביעילות כנגד הגידול הסרטני שמאיים על הגוף.

קיטרודה אושרה במאי 2017 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) כטיפול לסרטן השלפוחית ומאושרת כיום לטיפול במחלה במספר התוויות:

• לחולים עם סרטן שלפוחית מסוג קרצינומה אורותליאלית מחלה מתקדמת מקומית או גרורתית שאינם מתאימים לטיפול בכימותרפיה מסוג ציספלטין עם ביטוי חיובי לחלבון PD-L1 בבדיקה גנומית של רקמת הגידול או שאינם מתאימים לאף טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום ללא תלות בתוצאות בדיקת חלבון PD-L1.

• לחולים עם סרטן מסוג קרצינומה אורותליאלית שמחלתם התקדמה חרף טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום תוך 12 חודשים מטיפול משלים שניתן לאחר ניתוח (אדג'ובנטי) או טיפול טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי).

• לחולים עם סרטן שלפוחית מסוג קרצינומה אורותליאלית שאינם מגיבים לטיפול בשטיפת שלפוחית השתן (BCG) עם סרטן שלפוחית שאינו חודרני (קרצינומה אין סיטו) עם או ללא גידולים פפילאריים, שאינם יכולים לעבור ניתוח ציסטקטומיה (הסרת שלפוחית השתן).

נכון לשנת 2023, התרופה מאושרת גם לטיפול בסוגים נוספים של סרטן, לרבות סרטן העור מסוג מלנומה, סרטן ריאות של תאים לא קטנים ושל תאים קטנים, סרטן ראש צוואר, סרטן לימפומה מסוג הודג'קין, סרטן לימפומה מסוג תאי B גדולים, סרטן הקיבה, סרטן הוושט, סרטן צוואר הרחם, סרטן הכבד, סרטן העור מסוג תאי מרקל, סרטן הכליה וסרטן רירית הרחם.

אופן שימוש: התרופה ניתנת לסרטן שלפוחית מסוג קרצינומה אורותליאלית מתקדמת מקומית או גרורתית וכן לחולים עם סרטן שלפוחית לא חודרני מסוג קרצינומה אין סיטו דרך הווריד בעירוי במינון של 200 מ"ג מדי שלושה שבועות, או במינון של 400 מ"ג מדי שישה שבועות, עד 24 חודשי טיפול (שנתיים) או קודם לכן – במידה והמחלה מתקדמת או שמתפתחות תופעות לוואי קשות לתרופה.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסרטן מתקדם מקומי או גרורתי של דרכי השתן לחולים שקיבלו טיפול כימותרפי קודם ומחלתם התקדמה לשלב הגרורתי ולחולים שמחלתם התקדמה תוך 12 חודשים מטיפול משלים (אדג'ובנטי) או טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי) בכימותרפיה מבוססת פלטינום, וכן כקו טיפול ראשון לסרטן מתקדם מקומי או גרורתי בדרכי השתן לחולים שאינם מתאימים לטיפול כימותרפי בציספלטין עם ביטוי PD-L1 חיובי בבדיקה גנומית של הגידול או שאינם מתאימים לכל טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום, ללא תלות ברמת ביטוי PD-L1 בבדיקה גנומית.

נכון לשנת 2023, לפי תנאי הסל זכאי חולה בסרטן שלפוחית השתן לתרופה אימונותרפית אחת בלבד מקבוצת 'מעכבי צ'קפוינט'. התרופה תינתן במרשם של רופא מומחה באונקולוגיה או מומחה באורולוגיה המטפל באורולוגיה אונקולוגית.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי שנקשרו לקיטרודה כוללות עייפות, כאב בשרירים, כאב בעצמות, כאב במפרקים, ירידה בתיאבון, גירוד, שלשול, בחילה, פריחה, חום, שיעול, קוצר נשימה ועצירות, ותופעות חמורות כוללות דלקת ריאות, דלקת במעיים, דלקת בכבד, בעיות בבלוטות הורמונאליות וסיבוכים בכליות לרבות דלקת בכליות וכשל כלייתי.

אימפינזי

התרופה אימפינזי (Imfinzi) המכילה את החומר הפעיל דורבאלומאב (Durvalumab) היא תרופה אימונותרפית נוספת המהווה נוגדן חד שבטי המשתייך לקבוצת 'מעכבי נקודת ביקורת'/ 'מעכבי צ'קפוינט', וחוסמת אף היא את קולטן PD-1 באופן שחוסם את החיבור בין תא הגידול הסרטני לתא המערכת החיסונית, ובכך למעשה נבלמת ההשפעה המנטרלת של הגידול על המערכת חיסונית, וזו יכולה להלחם ביעילות כנגד הגידול הסרטני שמאיים על הגוף.

אימפינזי אושרה במאי 2017 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) כטיפול לסרטן השלפוחית ומאושרת כיום לטיפול בסרטן שלפוחית שתן מתקדם מקומי או גרורתי מסוג קרצינומה אפיתליאלית, כשהמחלה התפשטה מעל לשנה לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום שניתנה כטיפול משלים לאחר ניתוח (אדג'ובטי) או כטיפול טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי).

נכון לשנת 2023, התרופה מאושרת גם לטיפול בסרטן ריאות של תאים לא קטנים ושל תאים קטנים.

אופן שימוש: התרופה ניתנת דרך הווריד בעירוי שנמשך כ-60 דקות - במינון של 10 מ"ג לכל קילוגרם משקל גוף, מדי שבועיים, עד להתקדמות המחלה או להתפתחות תופעות לוואי קשות לתרופה.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסרטן מתקדם מקומי או גרורתי של דרכי השתן לחולים עם ביטוי גבוה של PD-L1 בבדיקה גנומית של רקמת הגידול, לחולים שקיבלו טיפול כימותרפי קודם ומחלתם התקדמה לשלב הגרורתי ולחולים שמחלתם התקדמה תוך 12 חודשים מטיפול משלים (אדג'ובנטי) או טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי) בכימותרפיה מבוססת פלטינום.

נכון לשנת 2023, לפי תנאי הסל זכאי חולה בסרטן שלפוחית השתן לתרופה אימונותרפית אחת בלבד מקבוצת 'מעכבי צ'קפוינט'. התרופה תינתן במרשם של רופא מומחה באונקולוגיה או מומחה באורולוגיה המטפל באורולוגיה אונקולוגית.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי שנקשרו לתרופה כוללות חום, שיעול, כאבים ודחיפות במתן שתן, תסמינים דמויי שפעת, פריחה, גרד, שלפוחיות עוריות, כאבי ראש, עייפות קיצונית, סחרחורת, עילפון, דלקת שרירים, דלקת עיניים, דלקת מעיים, דלקת ריאות, דלקת כבד וסיבוכים בכליות לרבות דלקת בכליות וכשל כלייתי.

תרופות ביולוגיות לסרטן שלפוחית חודרני

מעבר לאימונותרפיה, בשנים האחרונות נחקרים טיפולים ביולוגים מכווני מטרה (targeted therapies) לסרטן חודרני בשלפוחית השתן. בשנת 2021 הוכללה בסל הבריאות הממלכתי הבדיקה הגנומית המורחבת לחולים עם סרטן שלפוחית שתן חודרני גרורתי – בדיקה המאפשרת להתאים לחולים תרופות ביולוגיות בהתאמה אישית בהתאם לסמנים גנטיים שמזוהים בגידול. חשוב לציין כי הבדיקה עשויה גם לאתר סמנים שהתרופות המכוונות כנגדן אינן כלולות כיום בסל הבריאות הממלכתי.

בלוורסה

התרופה בלוורסה (Balversa) המכילה את החומר הפעיל ארדפיטיניב (Erdafitinib) היא תרופה ביולוגית הפועלת במנגנון המעכב קולטנים של 'גורם גדילה של פיברובלסט' (תאי סיב) המצויים על תאי הגידול הסרטני – המכונים 'קולטני 'FGFR' (קיצור של Fibroblast Growth Factor Receptor). גורמי גדילה אלו הם למעשה תת סוג של גורמי הגדילה מקבוצת 'טירוזין קינאז' אשר פועלים באופן משובש בתאים סרטניים וגורמים להתקדמות הגידול, התחלקות התאים ויצירת כלי דם שמזינים את הגידול (אנגיוגנזיס). התרופה קיבלה במארס 2018 ממינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) אישור מקדמי פורץ דרך לטיפול בסרטן שלפוחית מסוג קרצינומה אורותליאלית.

באפריל 2019 אושרה התרופה רשמית על ידי המינהל האמריקאי לטיפול בסרטן שלפוחית מתקדם מקומי או גרורתי עם ביטוי גנטי גבוה של חלבונים/קולטנים מסוג FGFR2 או FGFR3, כפי שנצפה בבדיקה גנומית של תאי הגידול שהוצאו בביופסיה או בניתוח, לאחר שהסרטן התקדם חרף טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום הניתן במשך 12 חודשים כטיפול משלים לאחר ניתוח (אדג'ובנטי) או כטיפול טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי). כך למעשה בלוורסה הפכה לתרופה הביולוגית הראשונה מכוונת מטרה המאושרת לסרטן השלפוחית (למעט אימונותרפיה).

ביטוי חיובי ל-FGFR2 או FGFR3 מזוהה לפי מחקרים באחד לכל חמישה מקרים של סרטן שלפוחית רפרקטורי (שאינו מגיב לטיפולים) או סרטן שלפוחית חוזר.

אופן שימוש: התרופה ניתנת בטבליות לבליעה, במינון של 8 מ"ג (שתי טבליות של 4 מ"ג) מדי יום, כשהמינון מועלה ל-9 מ"ג ליום (טבליה אחת של 4 מ"ג ואחת של 5 מ"ג) כעבור 21-14 ימים מתחילת הטיפול בהתאם לסבילות לתרופה ולתוצאות בדיקה לרמות הזרחן (PO4) בדם (כשהרמות נמוכות מ-5.5 מ"ג/לד"צ דם). הטיפול ניתן עד להתקדמות המחלה או להתפתחות תופעות לוואי קשות לתרופה. התרופה דורשת הגבלה בצריכת הזרחן לכמות של 800-600 מ"ג ליום בלבד, ודורשת בדיקות קבועות לרמות הזרחן בדם. כמו כן, הפסקת התרופה צריכה להיעשות בצורה מדורגת בהתאם לפרוטוקולים טיפוליים.

סל הבריאות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי כטיפול מתקדם מקומי או גרורתי של דרכי השתן עם שינויים גנטיים מסוג FGFR2 או FGFR3 בחולים שקיבלו טיפול קודם בכימותרפיה מבוססת פלטינום ומחלתם התקדמה לשלב הגרורתי ולחולים שמחלתם מתקדמה בתוך 12 חודשים מטיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום כטיפול משלים לאחר ניתוח (אדג'ובנטי) או טרום ניתוחי (נאו אדג'ובנטי).

תופעות לוואי: תופעות הלוואי שנקשרו לתרופה כוללות עלייה ברמות הזרחן, כיים בפה, עייפות, הפרעות בתפקוד הכליות, שלשולים, יובש בפה, נשירת ציפורניים, שינויים בתפקוד הכבד, רמות נמוכות של מלח, ירידה בתיאבון, שינויים בטעם, ירידה בכדוריות הדם האדומות (אנמיה) ונשירת שיער, וכן אדמומיות בעור, רגישות בידיים וברגליים, עצירות, כאבי בטן וכאבי שרירים. סיבוכים חמורים כוללים גם סיכון לדלקות עיניים חמורות, ולכן למטופלים מומלץ מעבר לבדיקות קבועות לרמות הזרחן בדם לעבור גם בדיקות עיניים תקופתיות.

פאדסב

התרופה פאדסב (Padcev) המכילה את החומר הפעיל אנפורטומאב ודוטין (Enfortumab Vedotin-Ejfv) היא תרופה חדשנית לסרטן שלפוחית שתן המשלבת נוגדן חד שבטי המכוון כנגד חלבון בשם 'נקטין 4' אשר מצוי על גבי תאי הגידול, בשילוב כימותרפיה. קישור הנוגדן ישירות לתאי הגידול מוביל להחדרת הכימותרפיה לתוך התאים ולהרס תאי הגידול. מאחר ו'נקטין 4' מתבטא כמעט אצל כלל החולים עם סרטן שלפוחית השתן, נכון לשנת 2023 לא נדרשת בדיקה לאיתורו בתאי הגידול לצורך קבלת הטיפול.

התרופה אושרה ביולי 2021 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לטיפול במאובחנים בוגרים בסרטן שלפוחית השתן מקומי מתקדם או גרורתי, כקו טיפול מתקדם לחולים שטופלו באימונותרפיה המכוונת לגידולים עם ביטוי יתר של החלבון PD-L1 בשילוב כימותרפיה מבוססת פלטינום, או לחולים שטופלו בתרופה אחת לפחות קודם לכן אשר אינם כשירים לטיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום. התרופה זכתה באישור מואץ של המינהל האמריקאי עוד בדצמבר 2021, ובמהלך 2021 התקבל אישור השיווק הרגיל.

אופן שימוש: התרופה ניתנת בעירוי לווריד במינון של 1.25 מ"ג לכל קילוגרם משקל גוף ועד מינון מקסימלי של 125 מ"ג, בעירוי שנתין במסגרת אשפוז יום למשל 30 דקות, במחזורים של 28 יום – כשהעירוי ניתן בימים הראשון, השמיני וה-15.

סל הבריאות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנקשרו לתרופה במחקרים שהובילו לאישורה כוללות חריגות בבדיקות דם, פריחה, עייפות, נוירופתיה פריפרית, נשירת שיער, ירידה בתיאבון, שלשולים, בחילות, גרד, שינוי בטעם, אנמיה, ירידה במשקל ויובש בעור. התרופה כוללת אזהרה כי היא עלולה לגרום לתגובות עוריות חמורות (תסמונת בשם סטיבנס ג'ונסון ותסמונת TEN, קיצור של Toxic Epidermal Necrolysis) וכן לדלקתיות ברקמת הריאה (פנוימוניטיס).

טרודלווי

טרודלווי (Trodelvy) המכילה את החומר הפעיל סאקיטוזומאב גוביטקאן (Sacituzumab Govitecan) היא תרופה ביולוגית הפועלת במשולב הן כנוגדן נגד חלבון/קולטן המסומן באותיות Trop-2 (וכן באותיות TACSTD2) המצוי על גבי תאי גידולים סרטניים, וכן כמעכב לפעילותם של אנזימים מסוג 'טופואיסומראז' שלוקחים חלק בשכפול המטען הגנטי של תאים ממאירים.

התרופה אושרה באפריל 2021 לטיפול בסרטן שלפוחית שתן חודרני מקומי מתקדם או גרורתי, למטופלים שמחלתם התקדמה בקו טיפולי מתקדם לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום וטיפול אימונותרפי באחת התרופות המיועדות לגידולים עם ביטוי גבוה של PD-L1.

בנוסף, טרודלויי מאושרת לטיפול בסרטן שד השלילי לשלושת הסמנים (טריפל נגטיב) כקו טיפול מתקדם.

אופן שימוש: התרופה ניתנת בעירוי לווריד במינון של 10 מ"ג לכל קילוגרם משקל גוף במחזורי טיפול של 21 יום, בימים הראשון והשמיני לכל מחזור.

סל הבריאות: התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנקשרו לתרופה במחקרים שהובילו לאישורה כוללות רמות נמוכות של נויטרופילים בדם (נויטרופניה), בחילות, שלשולים, עייפות, נשירת שיער (אלופציה), אנמיה, הקאות, עצירות, ירידה בתיאבון, פריחה וכאבי בטן.

תרופות מתקדמות בהליכי מחקר

כל העת ישנן תרופות נוספות בהליכי מחקר לטיפולים עתידיים בסרטן שלפוחית השתן. נכון לשנת 2020 מתבצעים בין השאר מחקרים על התרופות האימונותרפיות לחולים בסוגים נדירים של סרטן השלפוחית; מחקרים על תרופות ביולוגיות מכוונות מטרה, ובכללן התרופה ספניסרטיב (Sapanisertib) לטיפול בסרטן שלפוחית מתקדם מקומי או גרורתי לחולים חיוביים למוטציה בגנים המסומנים באותיות TSC1 ו-TSC2 בבדיקה גנומית של רקמת הגידול; ומחקרים שבוחנים את יעילותם של שילובי תרופות אימונותרפיות לחולים בסרטן השלפוחית שאינם מגיבים לכימותרפיה.

ד"ר דניאל קייזמן הוא מנהל היחידה לאורואונקולוגיה במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)

עדכון אחרון: פברואר 2023