סוכרת סוג-2
מנהלי קהילה
האם נטילת מטפורמין על ידי גברים מעלה סיכון למומים מולדים בילדיהם?
חוקרים מדנמרק מתריעים כי מטפורמין, התרופה הנפוצה שמשמשת קו ראשון לטיפול בסוכרת, כשהיא נלקחת על ידי גברים בשלושת החודשים שקודמים להריון, עשויה להעלות את הסיכון למומים מולדים אצל הצאצאים. מה עשויה להיות הסיבה?
בשנים האחרונות, לצד הגידול בתחלואה בסוכרת סוג 2 בעולם, בין השאר על רקע העלייה בממדי ההשמנה, פותחו תרופות שמאפשרות לטפל במנגנונים שונים במחלה ולסייע באיזון רמות הסוכר בדם.
התרופה המקובלת כיום לשימוש כקו טיפולי ראשון לסוכרת סוג 2, שיש אף רופאים הממליצים על נטילתה למניעת סוכרת בקרב מי שמאובחנים עם רמות גבוליות של סוכר בדם שמצביעות על 'טרום סוכרת' – היא מטפורמין, תרופה הניתנת בכדורים שמתשייכת לקבוצת ה'ביגואנידים', שהשימוש בה החל עוד בשנות ה-50 של המאה ה-20, אשר גם משווקת בשילוב עם תרופות שפועלות במנגנונים נוספים במסגרת טיפולים משולבים.
מטפורמין פועלת במנגנון ייחודי ומשפיעה על הפחתת ייצור הסוכר (גלוקוז) בכבד, תוך שפעולו של האנזים AMPK, וכן מדגימה במספר עבודות השפעה על תהליכים ביולוגיים נוספים, לרבות האטה במעבר הסוכר למחזור הדם, עלייה בניצול הסוכר על ידי תאי שריר, הפחתת תנגודת לאינסולין ואף השפעה מיטיבה על ירידה ברמות השומנים בדם.
עם זאת, לצד השימוש הנרחב במטפורמין, מתריעים כעת חוקרים מדנמרק על סיכון מיוחד שזיהו כי עשוי להיות קשור בתרופה: מחקרם העלה כי נטילתה על ידי גברים בגילי הפוריות בפרק הזמן של עד שלושה חודשים לפני יחסי מין לצורך הבאת ילדים לעולם מלווה בעלייה של 40% בסיכון להתפתחות מומים מולדים אצל צאצאים ובעיקר אצל ילודים בנים.
פגיעה באיבר המין הזכרי
החוקרים מאוניברסיטאות דרום דנמרק וקופנהגן שבדנמרק, בשיתוף חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת סטנפורד שבקליפורניה, אספו נתונים מתוך מאגר לאומי של תושבי דנמרק מהשנים 1997 עד 2016. במחקר נאספו כלל לידות החי בשנים אלה לאימהות שלא אובחנו עם סוכרת או יתר לחץ דם – 1,116,779 לידות. המחקר הוגבל רק לתינוקות שנולדו לנשים עד גיל 35 ולגברים עד גיל 40. מכלל הלידות, ב-3.3% תועד לפחות מום מולד אחד. בהמשך, הוצלבו נתוני מאגר היילודים לתינוקות שאביהם אובחן עם סוכרת וקיבל תרופה אחת לפחות לסוכרת בתקופה שלפני הכניסה להיריון.
ניתוח הנתונים העלה כי טיפול שהותאם לאבות במטפורמין במשך עד שלושה חודשים לפני כניסת האם להיריון, הוביל לשיעור גבוה יותר של מומים מולדים אצל 788 צאצאיהם (4.6%), בהשוואה ל-1,594 ילדים של אבות שלא טופלו במטפורמין (3.1%) – ממצא שמצביע על עלייה של 40% בסיכון למומים מולדים בעקבות נטילת מטפורמין על ידי האב. טיפול במטפורמין במשך עד שלושה חודשים לפני הכניסה להיריון לא השפיע על הסיכון להתפתחות מומים מולדים. בבדיקה נוספת שבוצעה בהשוואה לאחיהם של התינוקות שנולדו עם מומים מולדים, נמצא כי חשיפה של האב למטפורמין בשלושת החודשים שקדמו לכניסה להיריון העלתה ב-54% את הסיכון למומים מולדים בהשוואה לאחים ולאחיות שאביהם לא טופל במטפורמין לפני שנולדו.
תרופות מקבוצת סולפונילאוראה שניתנו ל-647 אבות, העלו אף הן ב-34% את הסיכון למומים מולדים אצל הצאצאים, אולם פער זה לא היה מובהק סטטיסטית. כמו כן, כיום השימוש בתרופות אלה ירד משמעותית על רקע הסיכון להתפתחות היפוגליקמיה כתופעת לוואי ולאחר כניסתן לשוק של תרופות חדשות לסוכרת מקבוצת האינקרטינים ותרופות מעכבות המנגנון SGLT-2. עוד מצאו החוקרים כי טיפול בהורמון האינסולין שניתן ל-5,298 אבות, אשר נחשב לטיפול מתקדם לאחר מיצוי הטיפול בתרופות לסוכרת, לא השפיע אף הוא על הסיכון למומים מולדים אצל הצאצאים.
המומים המולדים השכיחים ביותר שנקשרו במחקר לטיפול במטפורמין שניתן לאב כללו מומים באיברי המין ובדרכי השתן של בנים. כמו כן, נמצאה נטייה גבוהה יותר גם להתפתחות מומים במערכת העיכול ובלב. ככלל, הסיכון למומים מולדים שנצפה במחקר היה אמנם נמוך מאוד, וכך למשל הסיכון למום שמתבטא בחוסר סגירה מלאה של צינור השופכה המכונה 'היפוספדיאס' (Hypospadias), עמד על 0.9% בלבד מקרב התינוקות שאבותיהם טופלו במטפורמין בשלושת החודשים לפני הכניסה להיריון, בהשוואה ל-0.24% מהתינוקות האחרים שאבותיהם לא נטלו מטפורמין לפני הכניסה להיריון. אולם אפידמיולוגים שהתייחסו השבוע למחקר הצביעו על כך שמדובר עדיין בנתון מעורר חשש, בהתחשב בעובדה שעשרות מיליוני אנשים מטופלים בעולם במטפורמין. התרופה ניתנת בשנים האחרונות גם למטופלים עם השמנה, לרבות צעירים בגילי הפוריות, למניעת הסיכון להתפתחות סוכרת על רקע משקל עודף. בארה"ב, לפי אומדנים, בשנת 2004 ניתנו 41 מיליון מרשמים למטפורמין, ועד שנת 2019 כבר האמיר מספר המרשמים לתרופה ל-86 מיליון בשנה.
נדרשים מחקרים נוספים
החוקרים מסיקים כי "חשיפה למטפורמין של האב לפני הכניסה להיריון נקשרה בהתפתחות מומים מולדים משמעותיים, ובעיקר אצל בנים", וקוראים לביצוע מחקרים נוספים לבחינת הממצאים. המחקר נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב (NIH), וממצאיו מדווחים בגיליון מארס 2022 של כתב העת Annals of Internal Medicine.
החוקרים מציינים כי על רקע ממצאי המחקר, "לגברים עם סוכרת שמטופלים במטפורמין מומלץ לשוחח עם רופאיהם על האפשרות לעבור לתרופה אחרת לסוכרת כשהם מנסים להביא ילדים לעולם". יש לציין כי הפסקת הטיפול במטפורמין על ידי גברים בגיל הפריון בהחלטה עצמית וללא תיאום עם הרופא למציאת חלופה טיפולית – עשויה להוביל להפרות באיזון הסוכרת, אשר אף הן כשלעצמן עלולות להזיק לאיכות הזרע ולהעלות את הסיכון למומים מולדים.
המחקר אינו מספק סיבה לאופן שבו נטילת מטפורמין עשויה לפגוע בפוריות, אולם ההנחה הרווחת כי תרופות מסוימות לסוכרת ובהן מטפורמין – משפיעות על ירידה ברמות הסוכר (גלוקוז) גם באיברי הרבייה הגבריים באופן שעשוי להשפיע על המטען הגנטי בתאי הזרע ולחולל נזקים לאיכות הזרע שיתבטאו במומים מולדים. מחקרים בעכברים ובדגים מדגימים כי מטפורמין עשוי לשבש את פעילותם של איברי רבייה זכריים. במאמר מערכת שליווה את המחקר, ונכתב על ידי פרופ' ג'רמין בק לואיז, מומחית לאפידמיולוגיה ופריון מאוניברסיטת 'גורג' מייסון' בארה"ב, מוצגות ראיות ממחקרים קודמים ולפיהן ייתכן כי תרופות מסוימות לסוכרת מובילות לשינויים בפעילות ההורמון הזכרי טסטוסטרון - שינויים אשר עשויים להיות המקור לפגיעה באיכות תאי הזרע. חוקרים מסין וסינגפור דיווחו באפריל 2021 בכתב העת Diabetes Care על ירידה ברמות הטסטוסטרון בקרב גברים שאובחנו עם סוכרת סוג 2 כחודש לאחר תחילת הטיפול בתרופה.
החוקרים בעבודה הנוכחית מונים מספר מגרעות למחקר, לרבות חוסר האפשרות לבחון את ההשפעה על איכות הזרע והסיכון למומים של תרופות חדשות לסוכרת שנכנסו לשימוש רק בעשור האחרון, וכן חוסר היכולת להבחין במחקר אצל תינוקות לאבות שטופלו באינסולין – האם האב אובחן עם סוכרת סוג 2 או סוכרת סוג 1.
בהודעה לתקשורת האמריקאית עם פרסום הממצאים ציין אחד החוקרים, פרופ' מייקל אייזנברג מאוניברסיטת סטנפורד, כי "אלו נתונים ראשונים שמצביעים על השפעה של שימוש במטפורמין אצל הורים על מומים מולדים של ילדים, ולכן עוד מוקדם מדי שיוביל לשינויים בפרקטיקה הקלינית. עם זאת, אם הממצאים יאוששו באוכלוסיות נוספות, יהיה זה הזמן להתחיל להיכנס לשיחות ייעוץ עם מטופלים ולהתריע בפני מטופלים רלוונטיים מפני סיכון זה".
נכון להיום, התרופה מטפורמין נקשרה בעיקר לתופעות לוואי כלליות, לרבות חסר בוויטמין B12 אשר מוביל לכך שרבים מהמטופלים בה מבצעים בדיקות תקופתיות לרמות הוויטמין, וכן אצידוזיס (חמצת מטבולית) על רקע עודף בחומצה לקטית – שבעקבותיה התרופה אסורה לשימוש לחולים עם אי ספיקת כליות, וכן תופעות במערכת העיכול כגון שלשולים, בחילות, הקאות וגזים. נכון להיום, אין אזהרה כלשהי מפני פגיעה בפוריות או ספציפית באיכות הזרע בעקבות השימוש בתרופה.
הממצא הנוכחי מצטרף למחקרים נוספים שמזהים פגיעה בפוריות ובתפקוד המיני אצל גברים סוכרתיים. בין השאר, מספר מחקרים מצביעים על כך שסוכרת כשלעצמה עשויה להוביל לפגיעה באיכות הזרע. באחד המחקרים שבוצע באירלנד, שממצאיו פורסמו במאי 2007 בכתב העת Human Reproduction, נמצא כי סוכרת מובילה לירידה בכמות הזרע בנוזל הזרע (2.6 מ"ל בממוצע, בהשוואה ל-3.3 מ"ל בממוצע לגברים ללא סוכרת), ולשינויים במטען הגנטי (הדי.אנ.איי), לרבות תכונת שבירות מוגברת וחסרים בגנום המיטוכונדריאלי.
אוטודידקט
נראה לא ממש אמין בלשון המעטה.
בהתחשב בכמעט אפס תופעות לוואי לעומת שאר התרופות לסכרת נראה יותר כמו עשיית פיל מזבוב ע"י בעלי אינטרסים..
צפוני
בד"כ מי שזקוק למטפרמין הוא כבר לו בגיל שבו עושים ילדים