דלקת סוג 2 (Type 2 Inflammation) היא תהליך דלקתי שנמצא בבסיס מספר מחלות לרבות אסתמה, סינוסיטיס כרונית עם פוליפים (נזאל פוליפוזיס), נזלת אלרגית, אטופיק דרמטיטיס ודלקת ושט אאוזינופילית.

לדברי ד"ר רמית מעוז-סגל, רופאה בכירה ביחידה לאימונולוגיה קלינית, אנגיואדמה ואלרגיה, במכון האוטואימוני, במרכז הרפואי שיבא, "כיום נהוג להתייחס למחלות הללו כ'מחלה אחת של נתיבי האוויר' ולבחור בטיפול תרופתי שיטפל במכלול הבעיות ולא באיבר ספציפי״.

מהי דלקת סוג 2?

ראשית נסביר מהי דלקת כרונית: באופן כללי, מדובר במצב שבו מערכת החיסון החלה בפעילות כנגד חדירת מחולל (כגון וירוס חיידק פרזיט ואפילו אלרגן) אבל נוצר כישלון של הפסקה תקינה של התהליך, ולכן הוא ממשיך להתקיים זמן רב על "אש נמוכה", עד כדי פגיעה במערכות שונות.

באופן תקין, תאי מערכת החיסון הראשונים אשר פוגשים את הגוף הזר משתייכים בדרך-כלל למערכת החיסון המולדת: נויטרופילים ומקרופאג'ים, שנמצאים בבעור ובריריות שלנו - גם ברירית האף והסינוסים, דרכן פולש לעיתים קרובות הפתוגן לגוף. בשלבים המאוחרים יותר של הדלקת גם מערכת החיסון האדפטיבית משתתפת בתהליך הדלקתי - למשל באמצעות ייצור של נוגדנים סגוליים כנגד אותו מחולל.   

בתהליך הדלקתי, תאי הדם הלבנים, שמנסים להילחם בפתוגן, בעיקר על ידי בליעת הפתוגן והשמדתו, מפרישים חומרים שקרויים בשם הכולל "כימוקינים" שתפקידם למשוך לאזור הזיהום תאי דם לבנים אחרים - ובמיוחד לימפוציטים. בנוסף הם גם מפרישים חומרים אחרים שמשתתפים בתהליך הדלקתי וגורמים לגודש, אדמומיות, כאב באזור הזיהום ולעליית החום בחלק מהמקרים.

בעקרון דלקת סוג 2 היא הדלקת שנועדה במקור להילחם בחדירת פרזיטים. במצבים מסוימים, מסיבה לא ברורה, תאי מערכת החיסון המכונים תאי T מסייעים מסוג 2 (Th2) מתרבים ומתחילים לפעול ביתר, מה שעלול להוביל לפעילות דלקתית מוגברת ודלקתיות כרונית מסוג 'דלקת סוג 2'.

מהם גורמי הסיכון לדלקת סוג 2?

ברוב המקרים לא ניתן לבודד את הגורם הספציפי שמוביל להתפתחות דלקת סוג 2. הפעלה של תאי T מסייעים מסוג 2 עשויה לעתים להתפתח בתגובה לזיהומים או אלרגנים באוויר, לרבות חלקיקים מזהמים, אבקנים, אבק, קשקשת של בעלי חיים ואף מזונות מסוימים, ולעתים מסיבות אחרות שאינן ברורות דיין, ואולי אף על רקע פעילות אוטואימונית – שבה המערכת החיסונית מתעוררת לפעולה מכוחות עצמה.

בהיותן של המחלות מקבוצת 'דלקת סוג 2' מחלות מורכבות, ההנחה כי הן נגרמות משילוב של גורמים גנטיים וסביבתיים שונים. לדברי ד"ר מעוז-סגל, ״ניתן לראות דפוסים של תחלואה בתוך משפחות, כשבאותה משפחה יהיו מטופלים עם סינוסיטיס כרונית, אסתמה או מחלות אחרות המתווכות על-ידי דלקת סוג 2״.  

אילו מחלות קשורות לדלקת סוג 2?

סינוסיטיס כרונית ופוליפים באף

סינוסיטיס כרונית היא מחלה שמאופיינת בדלקתיות כרונית בסינוסים באף, ומתבטאת בתסמינים אופייניים, לרבות גודש באף, לחץ או כאב בפנים, חסימה של תעלות האף, מוגלה באף או טפטוף נזלת ופגיעה בחוש הריח. כחלק מהביטוי של סינוסיטיס כרונית עשויים להתפתח פוליפים - גושים רכים שמתפתחים בסינוסים או במעברי האף (נזאל פוליפוזיס).

השכיחות של פוליפים באף עם סינוסיטיס כרונית נאמדת בכ-1% עד 4% מהאוכלוסייה, ולפי הערכות, כשליש עד 80% מהאנשים עם סינוסיטיס כרונית ופוליפים באף מציגים פעילות שמאפיינת דלקת סוג 2. בחלק מהאנשים פוליפים באף יתפתחו כתוצאה מנזלת אלרגית שנמשכה שנים רבות.

עוד על נזאל פוליפוזיס 

אטופיק דרמטיטיס

אטופיק דרמטיטיס היא מחלת עור דלקתית שמאופיינת בתגובה חריגה בעור הנגרמת על רקע שילוב של הפרעה עורית והפרעה אוטואימונית בתפקוד מערכת החיסון, לצד גורמים סביבתיים. המחלה מאופיינת בהתקפי דלקתיות בעור המתבטאים ביובש, נגעים עוריים וגרד קשה.

לפי הערכות סובלים מהמחלה כ-15% עד 20% מהילדים ו-1% עד 3% מהבוגרים, ובעשורים האחרונים מתועדת עלייה של פי 2 עד פי 3 בשכיחותה במדינות המערב.

הקשר בין אטופיק למחלות נוספות בקבוצת 'דלקת סוג 2' הוא בבסיס הכינוי הרפואי 'הצעדה האטופית' – כינוי שניתן לנטייה מוגברת לפתח אלרגיות בקרב הסובלים מאטופיק דרמטיטיס – לרבות אלרגיות למזון, לקרדית אבק הבית או לאבקנים וכן נטייה מוגברת לפתח אסתמה ונזלת אלרגית.

עוד על אטופיק דרמטיטיס 

אסתמה אאוזינופילית

אסתמה היא מחלה דלקתית כרונית של דרכי הנשימה שבה נתיבי האוויר מוצרים, מתנפחים ומפרישים ריר, והיא עשויה להתבטא בקשיי נשימה, שיעול, צפצופים בנשימה וקוצר נשימה, ועלולה אף להוביל להתקפי קוצר נשימה מסכני חיים.

אסתמה היא מחלה רווחת ביותר ושכיחותה מוערכת בכעשירית מאוכלוסיית העולם. בעבר אסתמה נחשבה למחלה אחת, אולם בשנים האחרונות מתברר כי מדובר למעשה באוסף של מצבים רפואיים שמתאפיינים במנגנוני דלקתיות שונים. אחד הביטויים האפשריים של אסתמה כולל ריבוי של תאי דם לבנים מסוג אאוזינופילים בבדיקת נוזל הדם – וביטוי זה מעיד לרוב על 'דלקת סוג 2' אצל החולים אשר מכונה בשמות 'אסתמה אטופית' ו'אסתמה אאוזינופילית' ואף 'אסתמה סוג 2'.

לפי סקירה שפורסמה בנובמבר 2015 בכתב העת Annals of the American Thoracic Society של החברה האמריקאית למנתחי חזה, כמחצית מהמאובחנים עם אסתמה מציגים פעילות דלקתית מוגברת המאפיינת את 'דלקת סוג 2'.

מחקרים מראים כי מטופלים עם אסתמה שמאופיינת ב'דלקת סוג 2' מציגים לרוב מחלה חמורה יותר שמלווה בהתלקחויות מרובות. מחקר מאיטליה שפורסם במאי 2021 בכתב העת Clinical and Molecular Allergy מצא כי כ-80% מהמטופלים עם אסתמה קשה ובלתי נשלטת מאופיינים במנגנון של 'דלקת סוג 2'.

דלקת ושט אאוזינופילית

דלקת ושט אאוזינופילית (Eosinophilic Esophagitis ובקיצור EoE) משתייכת לקבוצה של מחלות במערכת העיכול שמתבטאות בריבוי אאוזינופילים המכונה EGID, ובמחקרים נמצא כי המהלך הדלקתי של מחלה זו בוושט הוא זה של 'דלקת סוג 2'.  

המחלה מלווה בתסמינים במערכת העיכול העליונה ובכמות גבוהה של אאוזינופילים בבדיקות דם וכן בהמצאות תאי אאוזינופילים ברירית הוושט, כפי שנצפים בבדיקת ביופסיה של הוושט שמבוצעת כחלק מבדיקת גסטרוסקופיה הנדרשת לאבחון המחלה.

המחלה עשויה להתפתח בילדות או בבגרות. אצל ילדים היא מתבטאת לרוב בבעיות אכילה שבאות לידי ביטוי בסירוב לאכול מזונות מסוימים, כאבי בטן, הקאות, צרבת, תחושת מזון תקוע בוושט, הפרעות בליעה, כאבים בחזה, שלשולים ועיכוב בגדילה. אצל מבוגרים המחלה מתבטאת לרוב בהפרעות בליעה, תחושת מזון תקוע בוושט, צרבת, כאבים בחזה, כאבי בטן, שלשולים וירידה במשקל. הפעילות הדלקתית עשויה להוביל עם הזמן להיצרות הוושט.

שכיחות המחלה מוערכת בין 0.1% ל-0.4% מהאוכלוסייה. לפי הערכות, בישראל כ-5,000 חולים במחלה, ומאובחנים בה כ-700 חולים חדשים בשנה.

מעל למחצית מהמטופלים מאובחנים במקביל עם מחלות אחרות מקבוצת 'דלקת סוג 2' כאשר רווחת במיוחד אבחנה מקבילה באלרגיה למזון, ובמקרים רבים הדלקתיות בוושט מתפתחת למעשה כתגובה אלרגית למזון מסוים.

נזלת אלרגית

נזלת אלרגית (קדחת השחת) מבטאת מחלה דלקתית כרונית של דרכי הנשימה העליונות שמתפתחת בתגובה לחשיפה לאלרגנים מסוימים באוויר. הדלקת שמאפיינת בעיקר עונות מעבר, מלווה בהתקפים מתמשכים או חוזרים של הפרשות מהאף, גרד, עיטוש וגודש מהאף.

לפי הערכות, מנזלת אלרגית סובלים כעשירית עד שליש מהאוכלוסייה בעולם. כמו מחלות אטופיות אחרות, גם שכיחותה של נזלת אלרגית עולה בשנים האחרונות.

מחקרים מצביעים על מהלך דלקתי של נזלת אלרגית שמאפיין 'דלקת סוג 2', ורבים מהסובלים מנזלת אלרגית מאובחנים במקביל עם מחלות נוספות מהקבוצה.

רגישות לאספירין

רגישות לאספירין ולתרופות נוספות מקבוצת NSAIDs נקשרה בעבודות למהלך של 'דלקת סוג 2' בחולים עם פוליפים באף.

עוד בשנת 1968 דיווח האימונולוג פרופ' מקס סמטר על מטופלים שמאובחנים במקביל עם אסתמה, סינוסיטיס כרונית ופוליפים באף ורגישות לאספירין. מצב זה כונה ברפואה 'השילוש של סאמטר', ובהמשך שונה השם ל'מחלת נשימה מחזקת אספירין' (AERD).

רגישות לאספירין מתפתחת לרוב באופן פתאומי בשנות השלושים לחיים. מטה אנליזה מארה"ב שפורסמה במארס 2015 בכתב העת Journal of Allergy and Clinical Immunology מצאה כי מחלת AERD נפוצה יחסית, ושכיחותה עומדת על 7.15% בקרב מטופלים עם מחלות שמאפיינות 'דלקת סוג 2', לרבות 7.2% מהמאובחנים עם אסתמה ו-14.9% מהחולים באסתמה קשה, 9.7% מהמאובחנים עם פוליפים באף ו-8.7% מהמאובחנים עם נזלת אלרגית.

אצל מאובחנים עם פוליפים באף, זיהוי רגישות לאספירין מהווה כיום אינדיקציה לסיכויים גבוהים במיוחד לחזרה של הפוליפים לאחר ניתוח. לדברי ד"ר מעוז סגל, "חולים אלה לרוב מתאימים לטיפולים בתרופות הביולוגיות החדשות שמכוונות לטיפול במנגנוני 'דלקת סוג 2'".

איך מאבחנים דלקת סוג 2?

בשנים האחרונות עם העלייה במודעות לדלקת סוג 2 ופיתוח תרופות ביולוגיות שמכוונות באופן ספציפי למנגנונים הקשורים בדלקת זו – מפותחות בדיקות במטרה להעריך האם מטופלים סובלים מתהליך של 'דלקת סוג 2' והאם יהיו מתאימים לטיפול בתרופות אלה, וזאת מעבר לתהליכי האבחון הרגילים למחלות שונות הנכללות בקבוצת 'דלקת סוג 2'.

מאחר ודלקת סוג 2 מערבת מספר מנגנונים, קיימות בדיקות אימונולוגיות שונות שעשויות לשמש אינדיקציה לקיומה, כאשר זו שנמצאת כיום בשימוש רווח יותר היא בדיקת אאוזינופילים בדם. במקרים של דלקת סוג 2 ערכי האאוזינופילים בבדיקות דם יהיו מעל 150 (תאים פר מיקרוליטר). במקרים רבים ניתן להדגים רבוי אאזינופילים גם ברירית האף במשטחים או ביופסיה מהפוליפים. 

גם רמה גבוהה של אימונוגלובולין E (IGE) בסרום מכוונת לדלקת סוג 2 בעיקר כשהיא מלווה עלייה באאיזנופילים. טסטים עוריים שמבוצעים במרפאת האלרגיה לאלרגנים נשאפים (כגון קרדיות האבק, עובשים, דשאיים פרוות בעלי חיים ועוד) גם הם מכוונים לקיומה של דלקת סוג 2.  

קיימות בדיקות גנטיות ספציפיות יקרות יותר לסמנים שונים שעשויים להעיד על תהליך דלקתי סוג 2, לרבות בדיקה לביטוי הגן Th2 ורמות של ציטוקינים שונים. אלו בדרך כלל מבוצעות במסגרת מחקרים אך לא באופן שגרתי. 

הטיפולים בדלקת סוג 2

הטיפול המסורתי בקו ראשון למחלות בקבוצה הוא סטרואידים מקומיים - אם בשאיפה (אסתמה) מריחה (אטופיק דרמטיטיס) או בתרסיס לאף (פוליפים באף).

במקרים בהם אין שיפור בתסמינים, בדרך כלל מבצעים ניסיון לטיפול על-ידי סטרואידים סיסטמיים. לסטרואידים סיסטמיים עשויות להיות תופעות לוואי נרחבות ועל כן השימוש בהם מוגבל לימים בודדים בכדורים או לזריקה חד פעמית. ברשימת תופעות הלוואי של סטרואידים נמנים יתר לחץ דם; עלייה במשקל וכן החלשות המערכת החיסונית ועלייה בסיכון לזיהומים; פצעי בגרות; הפרעות שינה; הפרעות במצב הרוח, לרבות דיכאון, אגרסיביות או אופוריה ואף מצבים פסיכיאטריים קיצוניים; שיעור הפנים; היפרפיגמנטציה, קטרקט; סימני מתיחות בעור; עלייה ברמות הסוכר בדם וסיכון מוגבר לסוכרת; דלדול עצמות וסיכון מוגבר לאוסטיאופורוזיס; ופגיעה בגדילה אצל ילדים.

בחלק מהמחלות מקבוצת דלקת סוג 2, למשל באטופיק דרמטיטיס, מקובל לעתים טיפול בקו שני למי שזקוק לכך בתרופות אימונוסופרסיביות - שמחלישות את המערכת החיסונית כגון מטוטרקסט או ציקלוספורין.

בשנים האחרונות פותחו תרופות ביולוגיות שמכוונות באופן ספציפי למנגנונים שונים שמאפיינים את המהלך של 'דלקת סוג 2'. תרופות אלה הניתנות בזריקות אחת ל4-2 שבועות, הן למעשה נוגדנים חד שבטיים שמשפיעים באופן סלקטיבי על "מתווכי דלקת" – מולקולות שונות שמופרשות במסגרת התהליך הדלקתי, ובכך מסייעות לקטוע את הפעילות הדלקתית, וזאת בלי להחליש את המערכת החיסונית או לחשוף את המטופל לסיכון מוגבר לזיהומים.

התרופות הביולוגיות שמאושרות כיום למחלות שמאופיינות במהלך של 'דלקת סוג 2' הן דופיקסנט (דופילומאב), שמאושרת לטיפול באטופיק דרמטיטיס, אסתמה אאוזינופילית וסינוסיטיס כרונית עם פוליפים באף, זולאייר (אומליזומאב) המאושרת לטיפול באסתמה אלרגית חמורה שאינה נשלטת על ידי סטרואידים וסינוסיטיס כרונית עם פוליפים, נוקלה (מפוליזומאב) המאושרת לטיפול באסתמה אאוזינופילית, תסמונת EGPA ,ותסמונות נדירות היפרוזינופיליות וגם סינוסיטיס כרונית עם פוליפים, סינקייר (רזליזומאב) שמאושרת לטיפול באסתמה אאוזינופילית/ אסתמה קשה שמלווה בהתלקחויות וכן פסנרה (בנרליזומאב) המאושרת לטיפול באסתמה אאוזינופילית ולדלקת ושט אאוזינופילית. שתי האחרונות לפי המחקרים עשויות גם לסייע במצבים של פוליפוזיס נזלי. 

ד"ר רמית מעוז-סגל היא רופאה בכירה ביחידה לאימונולוגיה קלינית, אנגיואדמה ואלרגיה, במכון האוטואימוני, במרכז הרפואי שיבא

עדכון אחרון: דצמבר 2021