המחקר סביב גנים המעלים את הסיכון לדלקות מפרקים אוטואימוניות מתקדם בשנים האחרונות, עם פיתוח שיטות נגישות יותר לסריקה גנטית נרחבת של אוכלוסיות. ככלל זוהה קשר בין המבנה הגנטי לבין הסיכון לפתח דלקות מפרקים שונות (פרה דיספוזיציה).

סמנים גנטיים הקשורים לדלקת מפרקים שגרונתית

החשיבות של מרכיב גנטי בדלקת מפרקים שגרונתית זוהתה לפני שנים רבות בעקבות התצפית של עלייה בשכיחות המחלה בקרב תאומים ובקרב משפחות של חולים. שכיחות המחלה באוכלוסייה הכללית נעה בין 0.5% ל-1%, כאשר בקרב תאומים זהים (מונוזיגוטיים) הסיכון שהתאום השני יפתח דלקת מפרקים שגרונתית הינו 15%. הסיכון של אח/אחות של חולה דלקת מפרקים שגרונתית לפתח את המחלה עולה לפי 5 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. מקובל להעריך את התרומה הגנטית כגורם סיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונתית ב-60%.

ב-1987 קבוצה של החוקר האמריקאי פיטר גרגרסן גילתה כי נשאות של רצפים מסוימים באזור הגן HLA-DR4 מעלה סיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונתית בקבוצות אתניות מסוימות.

בדלקת מפרקים שגרונתית קיים המושג "shared epitope" המתייחס לאותם אללים של DNA הקשורים לסיכון מוגבר לפתח דלקת מפרקים שגרונתית המאופיינים ברצף חומצות אמיניות זהה בגן HLA-DRB1, אשר נמצא שיש לו תפקיד מפתח לקישור חלבונים המשפעלים תאי T של מערכת החיסון. התפישה של “shared epitope” הינה בעלת חשיבות בתחום ניבוי הסיכון והחומרה של מחלה עתידית, אם כי היא בעיקר בעלת חשיבות מחקרית ולא קלינית בשלב זה. מחקרים גנטיים הדגימו כי נוכחות של shared epitope בייחוד קשורה להתפתחות מחלה המאופיינת בנוגדנים חיוביים מסוג anti-cyclic citrullinated antibodies ובקיצור ACPA. חולי דלקת מפרקים שגרונתית בעלי נוגדני ACPA חיוביים נמצאים בסיכון למהלך מחלה קשה יותר והרסנית יותר מבחינת המפרקים.

ישנם מספר גנים נוספים העשויים להיות אחראים לסיכון מוגבר להתפתחות דלקת מפרקים שגרונתית, אם כי התחום עדיין סבוך וטרם הוברר.

סמנים גנטיים הקשורים לדלקות מפרקים ספונדילוארתרופתיות (SpA)

סמן גנטי שנקשר באופן ברור לדלקות מפרקים ספונדילוארתרופתיות הוא סמן הקרוי HLA-B27 אשר נמצא חיובי בקרב מעל ל-90% מהחולים עם דלקת חוליות מקשחת. אותו סמן גנטי נמצא קשור גם לפסוריאזיס של הידיים והרגליים (palmoplantar pustulosis) ונמצא בקרב 50% עד 60% מהחולים בדלקת מפרקים פסוריאטית. עוד נמצא הסמן בקשר פחות הדוק גם לפסוריאזיס של הקרקפת. בנוסף, הסמן הגנטי מאובחן גם בקרב שיעור נכבד של חולים במחלות מעי דלקתיות מסוג קרוהן וקוליטיס כיבית ודלקת עינית מסוג uveitis.

יחד עם זאת, למרות שבקרב החולים קיימת שכיחות גבוהה של נשאות הסמן הגנטי, הסמן כשלעצמו אינו מחייב את התפתחות המחלה, וקיימים באוכלוסייה נשאים רבים שאינם חולים. למעשה ההערכות כיום הן כי רק 1.3% מכלל הנשאים של הסמן הגנטי מאובחנים עם דלקת חוליות מקשחת - כלומר רוב הנשאים של HLA-B27 לא יפתחו את המחלה.

מחקרים מצביעים על שכיחות משתנה של הסמן HLA-B27 באוכלוסיות שונות. מחקר שפורסם בינואר 2004 בכתב העת הבריטי של החברה המלכותית לרפואה JRSM העלה כי השכיחות עומדת על 8% בבריטניה וסביב 10% במדינות המערב, ומגיעה ל-25% בקרב שבטי אסקימואים ו-50% בקרב אינדיאנים ואוסטרלים ילידים משבט האבורג'ינים.

בייחוד שני אללים של הסמן הגנטי מיוחסים לדלקות מפרקים ספונדילוארתרופתיות, המסומנים באותיות B(*)2705 ו-B(*)2702. מחקר שבחן את נשאות הסמן הגנטי בקרב חולים בדלקת חוליות מקשחת מישראל, שפורסם במאי 2007 בכתב העת Archives of Medical Research, העלה כי האלל המאפיין את הסמן הגנטי בקרב חולים מישראל, המאפיין ככלל אנשים שמקורם במזרח התיכון, הוא רק זה המסומן B(*)2702.

מעבר לסמן הגנטי HLA-B27, מחקרים חדשים המבוססים על טכנולוגיה של סריקה גנטית מאתרים מוטציות גנטיות נוספות הנקשרות לדלקות מפרקים ספונדילוארתרופתיות. לדוגמה, מחקר שנערך באוניברסיטת בלגרד בסרביה, ופורסם באוגוסט 2014 בכתב העת International Journal of Immunogenetics מצא כי צורה מסוימת של הגן IL-23R (פולימורפיזם) המסומנת באותיות rs2201841 מעלה פי 3.31 את הסיכון לדלקת מפרקים פסוריאטית (שיעור של 481 למאה אלף בקרב הנשאים לעומת 308 למאה אלף בקבוצת הביקורת). מחקר מסין שפורסם בינואר 2015 בכתב העת International Journal of Clinical and Experimental Pathology השווה בין 120 חולים בדלקת חוליות מקשחת בהשוואה למאה בריאים בקבוצת ביקורת ומצא כי מוטציות בגן PTPN22 בשני אללים - המסומנות rs1217406 ו-rs1217417 - מגדילות עד פי 3.17 את הסיכון למחלה.

*סייעה בהכנת המדריך ד"ר ויקטוריה פורר, רופאה בכירה במכון הריאומטולוגי בבית החולים איכילוב