לאחרונה עם המודעות הגוברת לדיכאון כאחד המצבים הנפשיים השכיחים באוכלוסייה שעלול להוביל לפגיעה משמעותית באיכות החיים, עולה המודעות גם לתופעת הדיכאון העמיד לטיפולים תרופתיים.

דיכאון עמיד ובשמו המלא 'דיכאון עמיד לטיפול' (TRD, קיצור של Treatment-Resistant Depression) הוא דיכאון שאינו מגיב לטיפול התרופתי המקובל למחלה שניתן בנוגדי דיכאון.

לדברי ד"ר אילן טל, פסיכיאטר בכיר ממרכז ד"ר טל לתמיכה רגשית ונפשית, "דיכאון עמיד היא תופעה שכיחה למדי, ולפי מחקרים מופיעה בקרב עד לשליש מהמאובחנים עם דיכאון קליני".

בשנים האחרונות התגלה במחקרים כי גם במצבים מאתגרים אלה – קיימות מספר אפשרויות טיפוליות שמסייעות להקל על המטופלים ולשפר את תסמיני הדיכאון, ובהן תרופות חדשות ופורצות דרך וטיפולים טכנולוגיים שונים.

איך מגדירים דיכאון עמיד?

דיכאון עמיד הוא למעשה אחד הסוגים של הפרעת דיכאון מז'ורי (MDD), ומוגדר רפואית כמצב שבו לא ניתן להוביל להקלה בתסמיני המחלה לאחר לפחות שני טיפולים מקובלים בקו טיפול ראשון לדיכאון. ההגדרה קובעת כי שני טיפולים אלה צריכים להינתן במינון מתאים ובפרק זמן הולם של לפחות שישה עד שמונה שבועות.

הטיפולים התרופתיים לדיכאון, אשר העדר תגובה אליהם מקדם את האבחנה של דיכאון עמיד, כוללים תרופות נוגדות דיכאון מקבוצתSSRI  (מעכבים סלקטיביים של ספיגה חוזרת של המוליך העצבי סרוטונין) ומקבוצת SNRI (מעכבים סלקטיביים של ספיגה חוזרת של המוליכים העצביים סרוטונין ונוראפינפרין גם יחד) ונגזרות דומות. יש שמכלילים בקבוצת הקו הראשון לטיפול בדיכאון גם את התרופה בופרופיון והתרופה מירטאזאפין מקבוצת נוגדי הדיכאון הטטרציקליים. לעתים במצבים של היעדר תגובה לתרופות אלה נעשה שימוש בתרופות נוספות מקבוצת נוגדי הדיכאון כגון נוגדי דיכאון טריציקליים, טטרציקליים נוספים ותרופות מקבוצת מעכבי MAO – בטרם מתן האבחנה של דיכאון עמיד.

הואיל ונכון להיום דיכאון עמיד אינו כלול כאבחנה פורמלית במהדורה העדכנית של ספר האבחנות הרשמי של איגוד הפסיכיאטרים האמריקאי (ה-DSM5), המודעות לתופעה בקרב מטופלים ומטפלים עדיין נמוכה יחסית. כך, לדוגמא, חוקרים מבריטניה שניתחו מחקרים שבחנו חוויות של אנשים עם מצבים פסיכיאטריים עמידים לטיפול כמו דיכאון, פרסמו באוגוסט 2022 בכתב העת BMC Primary Care כי רבים מהם נרתעו מפנייה לרופאי המשפחה, אולי מחשש לסטיגמה, וניסו לשנות בעצמם את המינון ותמהיל הטיפול התרופתי בניסיון להתמודד עם הבעיה.

מצב מצער זה מתווסף לבעיות שעדיין קיימות במודעות לתסמיני דיכאון בקרב רופאים ראשוניים. במחקר מארה"ב, שפורסם באוגוסט 2012 בכתב העת Current Psychiatry Reports, הודגם כי כ-10% עד 15% מהמטופלים במרפאות ראשוניות מציגים תסמינים של דיכאון, אולם רק כמחציתם מאובחנים על ידי רופאיהם, ומבין אלה – רק לרבע (25%) ניתנים מרשמים לנוגדי דיכאון.

תסמינים אופייניים

אנשים שמפתחים דיכאון עמיד לטיפול למעשה מתמודדים עם תסמינים של דיכאון, לרבות ירידה במצב הרוח, הפרעות שינה וירידה בתיאבון, אך לרוב מפתחים:

• תסמינים קשים וחמורים יותר של דיכאון
• אפיזודות ממושכות יותר של דיכאון
• חוסר יכולת לחוות הנאה מפעילויות שונות – מצב המכונה 'אנהדוניה' (Anhedonia)
• יותר פרקי זמן של דיכאון במהלך החיים
• תסמינים של חרדה
• נטייה אובדנית ואף התנהגות אובדנית

שכיחות התופעה

דיכאון עמיד די שכיח, ולפי הערכות עד לשליש מהמאובחנים עם דיכאון מז'ורי מתמודדים עם דיכאון עמיד לטיפול, ומדובר בתופעה שמעמיסה על מערכות בריאות ולא פחות על מטופלים ובני משפחותיהם.

מחקרים מצביעים על שכיחויות משתנות של התופעה בקבוצות אוכלוסייה שונות שבין 6% ל-55% מהמאובחנים עם דיכאון. לפי הערכות, כ-50% מגיבים לתרופות לדיכאון באופן מלא וכ-15% נוספים מגיבים באופן חלקי. יש המעריכים כי 5% עד 17% צפויים להתמודד עם התופעה בשלב מסוים בחיים.

בישראל, במחקר המבוסס על נתוני המבוטחים בקופת חולים מכבי שממצאיו פורסמו באוגוסט 2022 בכתב העת BMC Psychiatry, התברר כי במדגם של 4,960 מאובחנים עם דיכאון מזו'רי המייצגים 0.2% מהאוכלוסייה הבוגרת – שיעור נמוך בהשוואה לזה המקובל במדינות נוספות, כרבע (24.4%) פיתחו דיכאון עמיד לטיפול, כאשר גורמי סיכון לתופעה כללו גיל מבוגר ואבחון מקביל עם הפרעת אישיות. במעקב של שנה, למטופלים עם דיכאון עמיד תועדו יותר ביקורים אצל רופאים ראשוניים, פסיכיאטרים, פניות לחדרי מיון ואשפוזים בבתי חולים כלליים ופסיכיאטריים, בהשוואה למטופלים עם דיכאון שאינו עמיד לטיפול.

בהשוואה לישראל, באיטליה זיהה מחקר שבחן את היקף התופעה בהתבסס על נתוני רישום תרופות לדיכאון, כי רק 4.2% מתמודדים עם דיכאון עמיד, ואילו בתאילנד מצא מחקר שיעור דומה לישראל של כחמישית (19.6%) מקרב המאובחנים עם דיכאון שמטופלים בתרופות. בארה"ב, מחקר שהתבסס על נתונים רבים ממבטחים רפואיים אמריקאים, שממצאיו פורסמו במארס 2021 בכתב העת Journal of Clinical Psychiatry זיהה היקף נרחב של דיכאון עמיד בקרב קרוב לשליש (30.9%) מהמאובחנים עם דיכאון מז'ורי.

סיבות וגורמי סיכון

ההנחה הרווחת כי דיכאון עמיד מתפתח אצל המאובחנים עם דיכאון על רקע שילוב של נסיבות גנטיות וסביבתיות.

מספר מחקרים רומזים לשורשים גנטיים בהתפתחות התופעה. כך, מחקר נרחב מטאיוואן שבחן נתונים לאומיים על 26.5 מיליון תושבים בין השנים 2017-2203, שממצאיו פורסמו באפריל 2024 בכתב העת JAMA Psychiatry, העלה כי לקרובי משפחה ראשונים של אנשים עם דיכאון עמיד לטיפול תרופתי יש סיכון גבוה פי 9.16 לפתח בעצמם את התופעה, בהשוואה לסיכון הרווח באוכלוסייה הכללית, לצד סיכון גבוה לאבחנה בהפרעות פסיכיאטריות נלוות כמו הפרעה ביפולרית (סיכון גבוה פי 3.76), הפרעה אובססיבית-קומפולסיבית OCD (פי 3.14), הפרעת חרדה (פי 2.71), הפרעת קשב וריכוז (פי 2.38), סכיזופרניה (פי 2.36) והפרעות על ספקטרום האוטיזם (פי 2.26).

מחקרים מהשנים האחרונות מנסים להתחקות אחר שינויים בגנים ספציפיים שמעלים את הסיכון לתופעה – אם כי נכון להיום לא זוהתה עדיין מוטציה גנטית שבסבירות גבוהה מאפשרת לחזות עמידות לתרופות לדיכאון.

הסברה כי תהליכים כימיים במוח משפיעים אף הם על עמידות לטיפולים בדיכאון – מאחר ומרבית הטיפולים התרופתיים ממוקדים בשינוי פעילותם של מוליכים במערכת העצבים המרכזית במוח.

ישנם מחקרים שרומזים כי לחץ ומתח נפשי מוגבר תורמים להתפתחות דיכאון עמיד לטיפול – ייתכן וכתוצאה משינוי הפעילות של הציר ההורמונאלי HPA שמגיב במצבי לחץ, שהוא ציר ההיפותלמוס-בלוטת יותרת המוח-בלוטת יותרת הכליה.

אתגרים נלווים לדיכאון עמיד

דיכאון עמיד לטיפול הוא תופעה מאתגרת שמלווה לרוב גם בסיבוכים רפואיים נוספים.

לפי מחקר בריטי שבחן את תופעה וממצאיו פורסמו באוגוסט 2024 בכתב העת Journal of Affective Disorders, נמצא במדגם של 129 מתמודדים עם דיכאון עמיד כי לרובם המכריע (82.9%) אובחנה לפחות מחלה פסיכיאטרית אחת נוספת פרט לדיכאון, ורבים (69.8%) התמודדו עם בעיות שלד-שריר, הפרעות בדרכי העיכול, מחלות לב וכלי דם, מחלות גינקולוגיות ומחלות נשימה שונות.

מחקרים חדשים רומזים על קשרים ביולוגיים בין דיכאון עמיד למספר מחלות כרוניות. עוד באפריל 2009 ציינו חוקרים אמריקאים בכתב העת American Journal of Psychiatry כי מצאו קשר בין דיכאון עמיד לטיפול לתמותה ממחלות לב וכלי דם. במאמר שמדווח על מחקרים בתחום, מצאו החוקרים כי דיכאון עמיד לטיפול עשוי להיות ביטוי לשלב חמור של תסמונת לבבית חריפה (ACS) אשר מתאפיינת בדיכאון שאינו מגיב לטיפולים תרופתיים מקובלים.

במחקר ישראלי שהתבסס על נתוני קופת חולים לאומית, שממצאיו פורסמו באוקטובר 2021 בכתב העת Brain, Behavior & Immunity – Health, נמצא כי מטופלים בדיכאון עמיד לטיפול תרופתי נמצאים בסיכון גבוה ב-52% לסבול במקביל מאלרגיות שונות וכן בסיכון גבוה למחלות אוטואימוניות. החוקרים מעריכים כי הקשר בין התופעות מתווך על ידי מסלולי דלקתיות שונים בגוף שמשפיעים על המערכת החיסונית.

במחקר נוסף מסין, שפורסם במארס 2023 בכתב העת Translational Psychiatry, זוהתה גם נטייה של מטופלים עם דיכאון עמיד לטיפול להתמודד במקביל עם מחלות אוטואימוניות, ובעיקר מחלות אוטואימוניות ספציפיות לאזורי גוף מסוימים, ובהן מחלות מעי דלקתיות מסוג קרוהן וקוליטיס כיבית, דלקת חוליות מקשחת, פסוריאזיס, סוכרת תלוית אינסולין, מחלת השימוטו, מחלת גרייבס, צליאק, ויטיליגו ואלופציה אראטה (התקרחות), כאשר הקשר היה נמוך יותר למחלות אוטואימוניות מערכתיות (סיסטמיות) כגון זאבת, דלקת מפרקים שגרונתית, תסמונת סיוגרן, טרשת נפוצה, טרשת רב-מערכתית ודלקת מפרקים אידיופטית של הילדות.

מעבר לכך, מחקרים מצביעים על קשר בין דיכאון עמיד לטיפול לעלייה כוללת בסיכון למחלות של בלוטת התריס. עוד בסוף שנות ה-90 מצאו חוקרים מאוסטרליה שיעור גבוה משמעותית של אנשים עם דיכאון עמיד ותת פעילות של בלוטת התריס (22%) בהשוואה לשיעור המאובחנים עם התופעה שמתמודדים עם דיכאון המגיב לתרופות (2%). זאת לפי החוקרים באופן שעשוי לרמז על תפקיד כלשהו של בלוטת התריס בהתפתחות התופעה.

איך מאבחנים?

האבחון של דיכאון עמיד לטיפול אמור להתבצע לרוב על בסיס הערכה קלינית של רופא פסיכיאטר, לאחר כישלון של ניסיון טיפולי בשני קווי טיפול ראשונים של תרופות לדיכאון, בהתאם לקריטריונים שפורטו קודם.

במצב של היעדר תגובה מתמשכת לתרופות לדיכאון – חשוב שהמטופלים יפנו את תשומת ליבו של רופא המשפחה ויבקשו הפנייה לפסיכיאטר מומחה כדי שיוכל לקדם אבחנה של דיכאון עמיד ולהציע חלופות טיפוליות אפשריות.

לדברי ד"ר טל, בשלב ההערכה הקלינית לאבחון דיכאון עמיד לטיפול חשוב לוודא תשומת לב למספר היבטים:

• חשוב לעבור על כלל הטיפולים התרופתיים ותוספי התזונה וצמחי המרפא שהמטופל נוטל – במטרה לזהות מצבים שבהם תוספים מסוימים עלולים לנטרל את השפעת התרופות הנוגדות דיכאון.

• חשוב לבחון את ההיענות לטיפול התרופתי בדיכאון, שכן היענות חלקית לטיפול ודילוג על מנות של התרופה עשויים לפגוע ביעילות הטיפולים.

• חשוב לבדוק את התגובה של המטופלים לטיפול משלים בפסיכותרפיה, שיש לו יתרונות בשיפור התגובה לטיפולים התרופתיים המקובלים לדיכאון.

• ניתן לבצע הערכה למצבים רפואיים שעלולים להחמיר את מצב הדיכאון כמו מחלות של בלוטת התריס, כאב כרוני והתמכרות לסמים ואלכוהול.

• יש לשקול בהערכה הקלינית לבצע אבחונים להפרעות פסיכיאטריות נלוות כמו הפרעה ביפולרית או הפרעת אישיות, שעלולות להחמיר את מצב הדיכאון ולהשפיע על הפחתת יעילות הטיפול התרופתי.

הטיפולים לדיכאון עמיד

בשנים האחרונות, לצד העלייה במודעות לתופעת דיכאון עמיד, פותחו טיפולים שעשויים להקל על ההתמודדות עם הבעיה.

הטיפולים המרכזיים כוללים:

• טיפולים תרופתיים בנגזרות של קטמין, ובקבוצה זו נכללת כיום התרופה ספרבטו המאושרת לטיפול בדיכאון עמיד.
• טיפולים תרופתיים נוספים בעלי השפעה מהירה, ובקבוצה זו נכללת כיום התרופה אובליטי המאושרת לטיפול בדיכון מז'ורי.
• תרופות אנטי פסיכוטיות, ובקבוצה זו כלולות כיום אבליפיי, רקסלטי וכן שילוב של החומר הפעיל אולנזפין המשווק בין השאר בתרופה זיפרקסה המאושרת לטיפול בדיכאון עמיד, כשזה ניתן בשילוב החומר פלואוקסטין.
• נזעי חשמל
• גריה מגנטית מוחית חוזרת (rTMS)
• קוצב וגאלי

בנוסף נחקרים מספר טיפולים לדיכאון עמיד, ובהם תרופות המבוססות על חומרים פסיכואקטיבים פסיכודאליים, ובהן גם החומר פסילוציבין המופק מפטריות הזיה, וכן גירוי מוחי עמוק.

קראו בפירוט על הטיפולים לדיכאון עמיד

החיים עם דיכאון עמיד

דיכאון עמיד שאינו מגיב לטיפולים תרופתיים מקובלים נחשב למאתגר מאוד ועשוי להשפיע באופן משמעותי לרעה על איכות החיים אם אינו מטופל כהלכה. לפי מחקר בריטי שבחן את תופעה וממצאיו פורסמו באוגוסט 2024, רבים מהמתמודדים עם דיכאון עמיד העידו על קשיים בתפקוד בחיי היומיום שפגע ביכולת התעסוקה והלימודים. קרוב למחצית (44.9%) דיווחו על לפחות ניסיון אובדנות אחת בעבר, וקרוב לחמישית (17.8%) דיווחו על מספר ניסיונות אובדניים.

מאחר והסיבה להתפתחות דיכאון עמיד אינה ידועה לאשורה, מצב זה באופן כללי אינו ניתן למניעה. עם זאת, למתמודדים עם דיכאון עמיד מומלץ על מספר צעדים שעשויים להקל במתח הנפשי ובעוצמת תסמיני הדיכאון:

• פעילות סדירה: מחקרים מדגימים כי פעילות גופנית סדירה עשויה לשפר את מצב הרוח אצל המתמודדים עם דיכאון עמיד, גם אם מדובר בהליכה קצרה. ראיות אלה מצטרפות לעדויות נרחבות על ההשפעה המיטיבה של פעילות גופנית קבועה על דיכאון. מחקרים חדשים אף רומזים כי לפעילות גופנית יעילות שיכולה אף לגבור על זו של התרופות לדיכאון.

• שינה סדירה:  הקפדה על שינה סדירה משפרת את מצב הבריאות ועשויה להפחית תסמיני דיכאון עמיד ודיכאון בכללותו. קיים קשר דו כיווני בין הפרעות שינה להתפתחות דיכאון ובין דיכאון להתפתחות הפרעות שינה.

• שיטות הרגעות: מחקרים מצומצמים מדגימים כי שיטות הרגעות, ובהן נשימות עמוקות, יוגה, מדיטציה ומיינדפולנס עשויים להקל באיכות חייהם של המתמודדים עם דיכאון עמיד ולהפחית מתח נפשי.

• תזונה בריאה: הקפדה על תזונה בריאה משפרת את מצב הרוח ועשויה להקל בתסמיני דיכאון עמיד. המלצה זו משמעותית גם על רקע מחקרים שמדגימים דפוסי אכילה בעייתיים אצל אנשים עם דיכאון עמיד, ובין השאר צריכה נמוכה של חלבונים, שומנים טובים, סיבים תזונתיים וויטמינים. עבודות לאחרונה מצביעות על יתרונותיה של התזונה הים תיכונית בשיפור תסמיני דיכאון.

• חברה: הקפדה על חיי חברה והימנעות מבדידות מקלה על תסמינים קשים של דיכאון עמיד ועשויה לתרום למניעת מחשבות אובדניות. בהקשר זה יש להדגיש מחקרים חדשים שמזהים את הבדידות כאחת התופעות החברתיות הפוגעות במיוחד באיכות החיים שמעלות את הסיכון לדיכאון ואף למחלות נוספות ולקיצור תוחלת חיים. תופעה זו זוהתה ביתר שאת לאחר התפרצות מגפת הקורונה העולמית.

יוגה בחופי תל אביב. שיטות הירגעות מסייעות להתמודדות עם דיכאון עמיד (צילום: פלאש 90)

ד"ר אילן טל הוא פסיכיאטר ממרכז ד"ר טל לתמיכה רגשית ונפשית

עדכון אחרון: אוקטובר 2024