טרשת נפוצה היא מחלה כרונית אוטואימונית שמתבטאת בפגיעה במיאלין – החומר המגן על סיבי העצבים במוח ובחוט השדרה. רוב החולים מאופיינים בדפוס של התקפים והפוגות, וחלקם בדפוס של מחלה מתקדמת (פרוגרסיבית) ומיעוט עם מחלה שפירה שמאופיינת בהתקפים קלים והפוגות ממושכות. אצל חולים רבים יש לגוף יכולת לשקם את המיאלין שנפגע, אם כי לא באופן מושלם.

אחת החידות ברפואה היא באשר לקצב התקדמות של טרשת נפוצה וההשפעות העתידיות של המחלה על המטופלים. ידוע כי אצל רבים מהמאובחנים המחלה נוטה להחמיר עם הזמן ואף עלולה להוביל לנכויות תפקודיות קשות.

בניסיונות לפתח שיטות לחיזוי הסיכון להחמרה של טרשת נפוצה, בשנים האחרונות מדווח על סמן שניתן לאיתור בבדיקות דם שמאפשר להתריע מפני החמרה עתידית. מחקר אמריקאי חדש מצא כי הסמן המכונה NfL מאפשר להצביע על נכות בעתיד כשנתיים לפני שהיא מתפתחת.

סימן מקדים להחמרה

הסמן NfL שנכנס בשנים האחרונות לשימושים שונים ברפואה הוא קיצור בלעז של Neurofilament Light chain. למעשה, מדובר בחלבון בעל תפקיד במערכת העצבים, בעל מבנה של מנסרה, המקודד על ידי הגן NEFL. הסמן הוא 'נוירופילמנטי', כלומר שמדובר באחד המרכיבים השלדיים של תאי עצבים המספקים את התמיכה המבנית ושימור האקסונים המשמשים להולכת מידע במערכת העצבים. בשנים האחרונות נמצא כי החלבון החודר לנוזל הדם ונוזל חוט השדרה מצביע למעשה על נזק למערכת העצבים המרכזית, ועשוי לסייע באבחון מחלות נוירולוגיות, לרבות טרשת נפוצה, אלצהיימר, מחלת הנטינגטון, ניוון שרירים (ALS) ומחלות נוספות. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים על היכולת להשתמש ברמות החלבון NfL בבדיקות דם גם לצורך הערכת מהלך ההתקדמות של טרשת נפוצה, לצד הכלים המקובלים כיום לביצוע הערכות על התקדמות המחלה על בסיס הדמיות MRI. בספטמבר 2021 פורסם מכתב תמיכה של מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) המעודד שימוש במדד NfL לחקר יעילותן של תרופות לטרשת נפוצה פרוגרסיבית. בעבודות קודמות כבר הודגם כי רמות הסמן בדם נוטות לעלות במהלך התקפים של טרשת נפוצה, וכן תחת פעילות של MRI, ונוטות לרדת בהפוגות ובהשפעת טיפולים תרופתיים למחלה.

המחקר הנוכחי מבוסס על ניתוח של מאגרי מידע על 1,899 מטופלים עם טרשת נפוצה המשתתפים בשני מחקרי מעקב בסן פרנסיסקו (מחקר EPIC) ובשוויץ (מחקר SMSC), הכוללים קרוב ל-13,000 ביקורי רופא. צוות החוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, אוניברסיטת באזל ומוסדות רפואיים נוספים בשוויץ ואוניברסיטת גנואה באיטליה. המידע נאסף החל משנת 2012 ועד 2021. לאורך השנים, המשתתפים במחקרים סיפקו בדיקות דם מהם נאספו נתונים על רמות החלבון NfL. כמו כן, נאספו נתונים על דרגת הנכות של הנבדקים בהתאם למדד הנכות EDSS. בשני המחקרים תועדו בתקופת המעקב מקרי החמרה שלוו בנכות תפקודית בקרב 662 מהמטופלים.

נמצא כי רמות החלבון NfL היו גבוהות ב-0.71 יחידות בממוצע בקרב מטופלים שהתרחשה בהמשך החמרה במחלתם לפי המחקר האמריקאי, וכן היו גבוהות ב-0.32 יחידות בממוצע בקרב מטופלים שמחלתם הוחמרה במסגרת המחקר בשוויץ, בהשוואה למטופלים עם מחלה יציבה. ממצאי המחקר היו חזקים במיוחד בקרב מאובחנים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, הסוג הנפוץ של המחלה.

נמצא כי רמות גבוהות של NfL היו מלוות בעלייה של 70% בסיכון להחמרה כעבור 11 חודשים במחקר השוויצרי, כשההחמרה נגרמת על רקע התקף, ובעלייה של 91% בסיכון להחמרה במחקר האמריקאי כעבור 12.6 חודשים בתנאים דומים. במצב של רמות גבוהות של הסמן NfL, הסיכון להחמרה ללא תלות בהתקפים של טרשת נפוצה הייתה גבוהה ב-40% כעבור שנה במחקר האמריקאי וגבוהה ב-49% כעבור 21 חודשים במחקר בשוויץ.

בסיכומו של דבר, נקבע כי רמות החלבון NfL בדם עשויות להוות סמן מקדים שיאפשר לחזות החמרה בטרשת נפוצה כשנה לפני שהיא מתרחשת בפועל, כשזו קשורה בהתקף, וכן לחזות החמרה כשנה עד שנתיים לפני התרחשותה בפועל כשהיא איננה קשורה להתקף קליני.

המחקר נתמך על ידי מספר רב של קרנות מחקר, ובהן קרן המחקר הלאומית בשוויץ (SNRF) והמכון הלאומי למחלות נוירולוגיות ושבץ בארה"ב (NINDS), וממצאיו מדווחים בגיליון נובמבר 2023 של כתב העת JAMA Neurology.

כוח הניבוי

לניבוי של החמרה עתידית בטרשת נפוצה עשויות להיות השפעות – בעיקר על האפשרות לזהות מטופלים בסיכון ולפתח עבורם טיפולים מהירים לייצוב מצבם ולמניעת החמרה. נכון להיום, הטיפולים המרכזיים שניתן להציע בשלבים אלה כוללים סטרואידים כגון מתילפרדניזולון ופרדניזון. החוקרים מציינים כי "ממצאי המחקר מעידים כי עלייה ברמות NfL עשויה להצביע על החמרה קלינית עתידית, ולרמז על חלון זמנים פוטנציאלי של דינמיקה בתפקוד הפתולוגי של מערכת העצבים המרכזית שניתן לכוון לו טיפולים".

יש לציין כי לצד הפרסום המבטיח, מספר חוקרים שהתייחסו לנושא הצביעו על כך שנכון להיום – יכולת הפענוח לרמות החלבון NfL בבדיקות דם עדיין קשה ליישום קליני נרחב, שכן עקומות החיזוי של התקדמות המחלה בהתאם לרמות הסמן, כפי שתוארו במחקר, דורשות התאמה לפי גיל, מין, מהלך המחלה, הטיפולים, ההתקפים בשלושת החודשים האחרונים ורמת הנכות התפקודית הנוכחית. עם זאת, בעתיד צפוי פיתוח של כלים חישוביים קלים יותר לשימוש שעשויים לאפשר הנגשה של הבדיקה החדשה להיקפים נרחבים יותר של מטופלים.

המחקר מתווסף לעבודות נוספות שמצביעות לאחרונה על חשיבות החלבון NfL כסמן לזיהוי מחלות נוירולוגיות. כך, במחקרים הודגם כי כשתאי מוח נפגעים, הם משחררים את החלבון NfL לזרם הדם, ולכן זיהוי הסמן בדם עשוי להוות אינדיקציה לפגיעה בתאי מוח שמאפיינת מחלות דמנציה, וכבר נמצא בקרב חולי אלצהיימר כי ככל שרמות הסמן גבוהות יותר, כך התסמינים חמורים יותר.

במחקר מגרמניה שפורסם באפריל 2023 בכתב העת Journal of Neural Transmission, נקבע כי החלבון גם עשוי להיות סמן להתפתחות והתקדמות של מחלת הפרקינסון. חוקרים מארה"ב, בריטניה ושבדיה דיווחו בנובמבר 2020 כי מצאו שרמות הסמן NfL בדם עשויות גם לחזות התפתחות עתידית של ניוון שרירים בקרב אנשים נשאי מוטציות גנטיות שנקשרו למחלה.

JAMA Neurology, doi:10.1001/jamaneurol.2023.3997