אנגיואדמה תורשתית (Hereditary Angioedema – ובקיצור HAE) היא מחלה נדירה גנטית שמאופיינת בהתקפים של בצקות שמתפתחות באזורים שונים בגוף, ברקמות חיצוניות כגון העור והריריות, וברקמות פנימיות כגון הלוע והבטן.

המחלה מתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות בצקתית שעשויה להופיע בגפיים, באיברי המין ודרכי השתן, בפנים – באזור הפה והשפתיים, הלחיים ו/או העפעפיים וכן עשויה להיות מלווה בכאבי בטן וחסימת מעיים על רקע בצקתיות בדופן המעי.

אנגיואדמה תורשתית עלולה להתפתח בכל גיל, אך ברוב המקרים מופיעה לראשונה בגילי הילדות ו/או ההתבגרות, כשההתקף הראשון לרוב בגיל 12-8.

המחלה נגרמת על רקע מחסור או הפרעה בתפקודו של אנזים C1-INH, בעקבות מוטציה בגן SERPING1 ומועברת במנגנון דומיננטי - כלומר ניתנת להעברה לצאצאים על ידי הורה ביולוגי אחד. עם זאת, אצל כרבע מהחולים אין רקע משפחתי למחלה.

בשנים האחרונות לאור התקדמות בהבנת המנגנונים שמובילים להתקפי מחלה, פותחו תרופות חדשות לטיפול ומניעת ההתקפים.

השכיחות של אנגיואדמה תורשתית

לפי אתר המחלות הנדירות OrphaNet, השכיחות של אנגיואדמה תורשתית נאמדת ב-9-1 מקרים לכל 10,000 איש, והיא שכיחה באופן שווה בקרב גברים ונשים.

במאמר שפורסם באוקטובר 2009 בביטאון 'אלרגיה ואימונולוגיה' של ההסתדרות הרפואית, מוערך כי בישראל חיים כ-250 חולים.

הגורמים לאנגיואדמה תורשתית

בהיבט הביולוגי, אנגיואדמה תורשתית מאופיינת בחסר כמותי או בהפרעה בתפקוד האנזים C1-INH (קיצור של C1 esterase INHibitor) – אנזים שיש לו תפקיד מרכזי במסלולים פיזיולוגיים שונים, לרבות בהפעלה של מערכת הקרישה, ובין השאר תפקידו גם להגן מפני חדירות יתר בדפנות כלי הדם.

המחסור באנזים נגרם על רקע מוטציה בגן המסומן באותיות SERPING1. בספרות הרפואית תוארו עד כה כ-220 מוטציות שונות בגן שנקשרו למחלה.

כתוצאה מהירידה בפעילות האנזים נוצרת שרשרת תגובות המובילה לייצור יתר של מתווך כימי בשם 'ברדיקינין', מה שגורם לחדירות יתר בשכבת האנדותל בדפנות כלי הדם הקטנים, ולהתפתחות בצקות קשות תוך דקות עד שעות.

ישנם גם מסלולים אחרים העלולים לגרום לאנגיואדמה תורשתית. למשל במצבים של זיהום, דלקתיות או חבלה או מצבי דחק אחרים תתכן הפעלה של גורם הקרישה 'פקטור 12' בדם  - והפעלה זו עלולה לשפעל אנזים בשם 'קאליקריין', אשר יוביל ליצור מוגבר של 'ברדיקינין'. מתווך כימי זה, נקשר לקולטנים לברדיקינין שמצויים על פני כלי הדם, ובאופן זה הוא גורם לשינויים בחדירות כלי הדם ולהופעת בצקות.

הבנת המנגנונים השונים בהם פועל ברדיקינין הובילה לפיתוח תכשירים שונים לטיפול באנגיואדמה תורשתית, ממתן האנזים החסר ועד חסימת הקולטנים לברדיקינין.

העברת המחלה בתורשה

המחלה דומיננטית – כלומר עשויה להיות מועברת לצאצאים על ידי הורה ביולוגי אחד בלבד, אם כי לאחרונה תועדו גם מקרים שבהם המחלה התפתחה בעקבות העברה של מוטציות בגן משני ההורים.

עם זאת, בכרבע מהחולים אין קרוב משפחה חולה והמוטציות מופיעות לראשונה באותו חולה, ובמקרים אלה היא נגרמת בשל מוטציה חדשה בגן.

סוגים של אנגיואדמה תורשתית

אנגיואדמה תורשתית נחלקת לשלושה תתי סוגים:

אנגיואדמה תורשתית מסוג 1 (Type 1)

בסוג זה החולים סובלים מהפרעה בייצור האנזים C1-INH ולירידה של מעל ל-50% ברמות האנזים בדם. סוג זה הוא השכיח ביותר ומאובחן בקרב 85% מהחולים.

אנגיואדמה תורשתית מסוג 2 (Type 2)

 בסוג זה החולים מאובחנים עם רמה תקינה של האנזים C1-INH, אולם תפקודו של האנזים נפגע עקב שינוי מבני. סוג זה מזוהה בירידה ברמות המרכיב המשלים C4 בדם ובבדיקה נוספת לפעילות האנזים C1-INH.

אנגיואדמה תורשתית מסוג 3 (Type 3)

בסוג זה נכללים כיום מקרים המאובחנים כאנגיואדמה תורשתית שעוברת במשפחה, כשהבדיקות לאנזים C1-INH – הן לרמתו והן לפעילותו – יוצאות תקינות.

מחלה זו תועדה במדינות אירופה, בעיקר בקרב נשים, ובכשליש מהמקרים מאובחנת מוטציה שפוגעת במערכת קרישת הדם אשר עשויה להוות גורם להתפתחות הבצקות. מהלך המחלה ותסמיניה דומים לאלו של אנגיואדמה תורשתית קלאסית, ואצל נשים מזוהה החמרה במהלך המחזור החודשי או בתגובה לנטילת הורמונים.

יש לציין כי אנגיואדמה יכולה להופיע גם בהקשר למצבים שאינם תורשתיים למשל אנגיואדמה אדיופטית המופיעה לעיתים עם אורטיקריה כרונית, אנגיואדמה על רקע טיפול בתרופות או אנגיואדמה נרכשת (AAE): סוג זה נדיר ומופיע לרוב לאחר גיל 50, ומבטא מצב של אנגיואדמה שנגרמת על רקע מחלה המטולוגית, לרבות סרטן לימפומה של תאי B, לוקמיה לימפטית כרונית ומחלות ולדנסטרום או על רקע מחלה אוטואימונית, לרבות תסמונת סיוגרן, וסקוליטיס (דלקת בכלי הדם) וזאבת.

תסמינים של אנגיואדמה תורשתית

אנגיואדמה תורשתית מלווה בשורת תסמינים, שכאמור במרכזם התקפים חוזרים של נפיחויות – בצקות ברקמות תת עוריות ותת ריריות, כפי שמתבטא בין השאר בנפיחויות בלשון, השפתיים, הלחיים, העפעפיים, כפות ידיים והרגליים, הזרועות, איברי המין הגבריים/הנשיים, בית הבליעה ודופן המעי.

בצקות אלה לרוב מתפתחות תוך שעות ספורות, אינן מלוות בפריחה או גרד אך מלוות בכאבים, וחולפות כעבור 3-2 ימים ללא צורך בטיפול, אולם הן גורמות לעיוותים פיזיולוגים ולהפרעות קשות בתפקוד, עלולות לגרום לכאבים עזים, וכאשר הן מערבות את דרכי הנשימה עלולות לסכן חיים.

בכמחצית מהמקרים, התקפי אנגיואדמה תורשתית מלווים בתסמינים מקדימים (המכונים 'פרודרומות'), לרבות חולשה ועייפות, בחילות, כאבים מקומיים, תחושת נימול וכן תפרחת עורית מסוג אריתמה מרגינטום (Erythema Marginatum) דמוית רשת לולים המאפיינת גם קדחת שגרונית חריפה. במחקר ישראלי שפורסם בגיליון מאי-יוני 2013 של כתב העת Allergy and Asthma Proceedings מדווח על שלושה סקרים שבהם תיעדו 82.5% עד 95.7% מהחולים סימנים מקדימים שעות עד ימים לפני ההתקפים, כשברוב המקרים היו אלה תופעות עוריות וסיבוכים במערכת העיכול.

חומרת התסמינים של אנגיואדמה תורשתית משתנה מאדם לאדם, אולם כ-20% מהמטופלים סובלים ממחלה קשה ועיקשת.

סיבוכים העלולים להתלוות למחלה

התקפי כאבי בטן קשים המלווים בעוויתות, בחילות, הקאות ושלשולים מתפתחים בקרב כשליש מהחולים על רקע בצקתיות בדופן המעי, ולעתים זו אף מובילה לחסימת מעי. כאבי בטן על רקע המחלה מלווים לעתים בשחרור נרחב של נוזלים מכלי הדם לחלל הבטן ולירידה בלחץ הדם.

בצקתיות במפרקים עלולה לגרום לפגיעה בתנועתיות המפרקים ובצקתיות בפנים גורמת לעיוותים קשים שמקשים על דיבור וראייה.

סיבוך מסוכן הוא חנק שעלול להתפתח על רקע בצקתיות באזור הלשון והלוע, ובמקרים אלה יש צורך בטיפול דחוף ומציל חיים באמצעות צנרור או טרכיאוסטומיה (פיום קנה) יצירת חור זמני בקנה הנשימה ובעור הצוואר לצורך פתיחת נתיב אוויר עוקף לפה ולאף באמצעות צינורית (קנולה) – עד לנסיגת הבצקת.

גורמי סיכון להתלקחויות

בעוד שבסיסה של אנגיואדמה תורשתית הוא גנטי, קיימים גורמים סביבתיים שמעוררים את התקפי הנפיחויות, לרבות:

חבלה ברקמות כתוצאה ממכה, זעזוע או רטט (למשל בשימוש בכלי עבודה שונים כגון מכסחת דשא).

לחץ פיזי על הרקמות. בספרות הרפואית מתועדים התקפים שפרצו על רקע טיפולים רפואיים שונים, לרבות ניתוחים, בדיקות אנדוסקופיה וטיפולי שיניים. 

דלקתיות וזיהומים המלווים לרוב בחום גבוה.

תרופות. ישנן תרופות שנקשרו בעבודות להתפרצות התקפי אנגיואדמה תורשתית, ובעיקר משככי כאבים מקבוצת NSAIDs, הורמונים הניתנים כגלולות למניעת הריון – ובעיקר אלו המכילים את ההורמון הנשי אסטרוגן, תרופות להורדת לחץ דם ולמחלות לב מקבוצת 'מעכבי ACE' ואף תרופות לסוכרת סוג 2 מקבוצת 'מעכבי DPP4'.

שינויים הורמונאליים. בספרות הרפואית מתועדים מקרים של החמרה בהתקפי המחלה אצל נערות בגיל ההתבגרות, סביב המחזור החודשי ובהיריון.

לחץ ומתח נפשי קשה זוהה אף הוא כגורם סיכון להתפרצות התקפי המחלה. במחקר מהונגריה שפורסם במארס 2014 בכתב העת Orphanet journal of Rare Diseases נמצא בסקר שבוצע בקרב 92 חולים כי לחץ נפשי היה גורם הסיכון העיקרי שזוהה על ידם כטריגר להתפתחות כשליש מההתקפים שחוו.

אבחון של אנגיואדמה תורשתית

אבחון ראשוני של אנגיואדמה תורשתית במקרה שהתרחש התקף מבוצע באמצעות בדיקת דם מהירה למרכיבי המשלים ובעיקר המרכיב C4, שרמתו נמוכה במהלך התקף (ולעיתים גם בין התקפים). כמו כן מבוצעות בדיקות דם ושתן כלליות לבירור מצבו של המטופל.

בהמשך נדרשת בדיקה ייעודית לרמות האנזים המבוצעת באופן שגרתי בישראל, או בדיקת פעילות האנזים C1-INH, אשר קבלת תוצאותיה אורכת מספר שבועות. כיום בישראל הבדיקות לתפקוד האנזים C1-INH מתבצעות רק במעבדה במרכז הרפואי שיבא, תל השומר.

אבחון של אנגיואדמה תורשתית נדרש גם במקרים של התקפי כאבי בטן חוזרים קשים ובלתי מוסברים, לרוב אצל צעירים מתחת לגיל 25, בעיקר כאשר קיים סיפור דומה אצל בני משפחה נוספים, וזאת לאחר שלילת מחלות אחרות הגורמות להתקפים חוזרים של כאבי בטן.

בתהליך האבחון של אנגיואדמה מבוצעת 'אבחנה מבדלת' לשלילת מחלות נוספות, לרבות בצקות המלוות בתפרחות עור (מחלת עור מסוג אורטיקריה חדה המלווה באנגיואדמה) שנגרמות כתוצאה מתגובה אלרגית לטיפול תרופתי באנטיביוטיקה, מזונות מסוימים ועקיצות דבורים, או אורטיקריה כרונית ומחלות אוטואימוניות אחרות, כמו גם תסמונות נדירות נוספות שמאופיינות בהתקפים חוזרים של בצקות.

חולים רבים עם אנגיואדמה תורשתית מאובחנים בטעות במחלות אחרות, עד שעולה החשד לקיומה של מחלה זו, ובין השאר תועדו מקרים של חולים שאובחנו בטעות כקדחת ים תיכונית משפחתית, גם היא מחלה המתאפיינת בהתקפים של כאבי בטן באנשים צעירים, ובה נצפית תגובה טובה מאוד לטיפול בתרופה קולכיצין, בניגוד להעדר תגובה לקולכיצין בחולים הלוקים בכאבי בטן בשל אנגיואדמה תורשתית. כן, חולי אנגיואדמה רבים אובחנו בלוקים בתגובה אלרגית לאורך שנים, למשל כשהתפתחה נפיחות באזור הפה והשפתיים לאחר טיפולי שיניים, עד אשר התברר כי אין מדובר באלרגיה אלא באנגיואדמה תורשתית.

מאחר ומדובר במחלה תורשתית, לאחר אבחון באנגיואדמה תורשתית מקובל לבצע בדיקות גם לבני משפחה אחרים.

הטיפולים באנגיואדמה תורשתית

אנגיואדמה תורשתית משפיעה באופן קשה על איכות חיי החולים – על רקע הסיכון המתמיד להתפרצות התקפים שחלקם אף מסכני חיים, אך בשנים האחרונות חלה מהפכה בטיפול במחלה. 

הטיפולים הקיימים לאנגיואדמה תורשתית נחלקים לכאלה הניתנים בזמן התקף חריף ו/או כאלה הניתנים למניעה לפני ביצוע פרוצדורות העלולות לעורר התקף (למשל טיפול שינים) וטיפולים חדשים הניתנים באופן קבוע ומאפשרים מניעה של "התפתחות התקפים", לעיתים עד העלמות מלאה שלהם.

טיפולים במהלך התקף חריף

הטיפול התרופתי בבצקות והתקפי בטן שנגרמים על רקע אנגיואדמה תורשתית שונה מהטיפול שניתן לבצקות שנגרמות על רקע תגובה אלרגית, וזאת מאחר ובצקות וכאבי בטן כתוצאה מאנגיואדמה תורשתית אינם מגיבים לטיפולים תרופתיים בסטרואידים, אנטיהיסטמינים ואדרנלין.

במהלך התקף חריף ניתן לחולים טיפול הכולל:

• תרופה שחוסמת באופן ישיר את הקולטן לברדיקינין הפועלת במהירות ומונעת את החמרת ההתקף, בתכשיר הניתן בהזרקה תת עורית.
• תרכיז של האנזים C1EST-INH ( טיפול זה ניתן לעיתים גם לפני ביצוע פרוצדורות העלולות לעורר התקף כמניעה מידית).
• במקרים של כאבי בטן קשים – משככי כאבים נרקוטיים, נוגדי בחילות והקאות ותרופות הרגעה ולעתים מתן עירוי נוזלים במקרה של ירידה בלחץ הדם המעידה על שחרור נוזלים מכלי הדם לחלל הבטן.
• במקרים של בצקת בלוע שעלולה לחסום את דרכי הנשימה ולגרום לחנק – לעתים יש צורך כאמור בטרכיאוסטומיה זמנית (פיום קנה).

טיפולים למניעת התקפים לטווח הארוך

הטיפול המניעתי ארוך הטווח מהווה מהפכה בטיפול במחלה, בעיקר עבור החולים הקשים שסובלים מהתקפים רבים הפוגעים באיכות חייהם והם מסכני חיים. טיפולים אלה כוללים:

תרכיזי C1-INH

תרכיזים שמופקים מנוזל דם המכילים את האנזים C1-INH כבר מצויים בשימוש למעלה מ-30 שנה והוכחו ביעילותם להשלמת החסר באנזים והן בעצירת התקפים חריפים.

תרכיזים אלה, המשמשים כיום כקו טיפולי ראשון, מופקים ברובם ממנות דם אנושיות בתהליך בקרת איכות קפדני – להפחתת הסיכון לחדירת זיהומים. בשוק קיים גם תרכיז המיוצר בהנדסה גנטית מארנבות שהוטמע בהן הגן האנושי ליצירת C1-INH, באופן שמונע את הסיכון לחדירת זיהומים.

בשנים אלה מוסבים התכשירים לפורמולה תת עורית שמאפשרת טיפול עצמי בבית פעמיים בשבוע, ללא צורך בעירוי במתקן רפואי – תכשירים שמצויים בתהליכי רישום בישראל. תכשירים אלה המצוייים בישראל במסגרת מחקר המבוצע במרכז הרפואי שיבא, הוכחו כיעילים מאוד במניעת התקפים עד ל-90% הפחתה בהתקפים בכלל והתקפים קשים בפרט.

הורמונים אנדרוגנים

טיפול בהורמונים אנדרוגנים שפועלים להגברת ייצור האנזים החסר C1-INH בכבד, היו בשימוש בשנים עברו, אך השימוש בהם מוגבל בשל תופעות לוואי לתכשירים אלה שכוללות שיעור יתר, עיבוי הקול והפרעות במחזור החודשי אצל נשים, עלייה ברמות הכולסטרול והשומנים בדם וגידולים שפירים ואף ממאירים בכבד. טיפול זה המוגדר כיום כקו טיפולי מניעתי שני למחלה, לרוב אינו ניתן לילדים.

מעכבי פיברינוליזה

טיפול בתכשירים המעכבים אנזימים שפועלים בתהליכי הקרישה בגוף – המכונים 'מעכבי פיברינוליזה', שניתנים בעיקר לחולים עם התקפים תכופים וקשים.

השפעות התרופה על תהליכי קרישיות הדם מחייבת זהירות יתר אצל אנשים עם נטייה לקרישיות יתר, לרבות המאובחנים עם מחלת לב פעילה, תסחיף ריאתי ופקקת ורידים עמוקה. טיפול זה משמש כיום רק במקרים חריגים, ו/או בנשים הסובלות מאנגיואדמה תורשתית "מסוג 3".

תרופות מתקדמות לאנגיואדמה תורשתית

תרופות הפועלות במנגנונים ביולוגיים חדשים אושרו בשנים האחרונות לטיפול באנגיואדמה תורשתית ותרופות נוספות נמצאות בשלבי פיתוח.

בין השאר קיימות תרופות שחוסמות את חדירת הברדיקינין לכלי הדם במהלך התקף ותרופות נוספות שמעכבות את האנזים קאליקריין במנגנונים שונים באופן שבולם יצירת ברדיקינין והתפתחות הבצקות, ובהן נוגדן מונוקלונלי רקומביננטי אנושי לחלוטין שמיועד למניעת התקפים ואף כלול כיום בסל התרופות לחולים קשים. 

התרופות החדשות לאנגיואדמה תורשתית מאפשרות שימוש עצמי על ידי החולה או בני המשפחה בבית, מפחיתות באופן דרמטי את תדירות ההתקפים, את הסבל הרב הנלווה להתקפי המחלה, ואת הסיכון לחיי החולים.

*פרופ' ננסי אגמון-לוין היא מנהלת היחידה לאימונולוגיה קלינית, אנגיואדמה ואלרגיה ומרפאת לופוס ומחלות אוטואימוניות במרכז הרפואי שיבא

שירות לציבור, מוגש בחסות חברת טקדה 

עדכון אחרון: פברואר 2020