טרשת נפוצה היא מחלה כרונית אוטואימונית שמתאפיינת בפגיעה במיאלין – המעטפת שמגנה על סיבי עצבים במערכת העצבים המרכזית. כיום אין ביכולתם של הטיפולים התרופתיים המאושרים לטיפול בטרשת נפוצה לרפא את המחלה, והטיפולים מכוונים בפעילותם להפחתת תדירות ההתקפים ועיכוב ההידרדרות. ככל שהמחלה מתמשכת ומלווה ביותר התקפים, היא נוטה להפוך לחמורה יותר עם הזמן.

לאחרונה, חוקרים אמריקאים זיהו לראשונה סמן גנטי שביכולתו לנבא את הסיכון להחמרה והתקדמות של טרשת נפוצה. זיהוי הסמן, שמשפיע על פעילות מערכת העצבים המרכזית במוח, עשוי להוביל לפיתוח טיפולים תרופתיים חדשניים מבוססי הנדסה גנטית שביכולתם להשפיע, לעכב ואולי אף לדכא את התקדמות המחלה.

החוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו השתמשו למעשה במידע שנאסף מתוך שני מחקרים גנטיים נרחבים על טרשת נפוצה של הקונסורציום הבינלאומי לחקר הגנטיקה של טרשת נפוצה (IMSGC) והקונסורציום לטרשת נפוצה (Multiple MS Consortium) – שני פורומים שכוללים מומחים מהעולם לחקר טרשת נפוצה בהיבטים גנטיים.

המחקר כלל סריקה גנטית מקיפה (GWAS) של 12,584 מטופלים ממוצא אירופי שאובחנו עם טרשת נפוצה, והוא אף הורחב בהמשך לאישוש הממצאים בקרב 9,805 חולים נוספים. הנבדקים גויסו מתוך 21 מחקרי מעקב שמבוצעים במרכזים רפואיים בצפון אמריקה, אירופה ואוסטרליה.

מחקרים קודמים כבר זיהו בסריקות גנטיות נרחבות עד כה מעל ל-200 שינויים גנטיים (וריאנטים) שקשורים באופן כלשהו לטרשת נפוצה, ובעיקר שינויים בגנים שמשפיעים באופנים שונים על תפקוד המערכת החיסונית אשר פעילותה משובשת במהלך המחלה.

נזק חמור יותר למעשנים

החוקרים ביקשו לאתר סמנים גנטיים שקשורים בהתקדמות מהירה יותר של המחלה, וזאת בגלל שהמחלה נוטה להתקדם בקצב שונה אצל חולים שונים, ובדפוס שכיום לא ניתן לחזות אותו מראש. בראיון לתקשורת אמר החוקר הבכיר בצוות, פרופ' סרגיו ברנזיני מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, כי "התקדמות נוירולוגית היא מאפיין משותף לאנשים עם טרשת נפוצה, והוא כיום מאפיין עצמאי ובלתי תלוי בכך שההתקפים שמלווים את המחלה נשלטים (באמצעים תרופתיים) או לא. לחלק מהמטופלים מתפתחת מחלה אגרסיבית שמשפיעה על הניידות ועל תפקוד נוירולוגי תוך שנים ספורות ואלו לאחרים יש מהלך מחלה הרבה יותר מתון. אנו יודעים שגנטיקה קשורה לסיכון לטרשת נפוצה, ומחקרים קודמים הובילו אותנו לחשוב כי לגנטיקה יש גם תפקיד בקביעת חומרת המחלה וקצב התקדמותה".

לצורך המחקר סרקו החוקרים מעל ל-7.5 מיליון סמנים גנטיים שונים בגנום של האנשים עם טרשת נפוצה. החוקרים זיהו בבדיקה סמן גנטי המסומן באותיות rs10191329 המצוי בתווך בין הגניםDYSF  ו-ZNF638, סמן שלא נקשר במחקרים בעבר לטרשת נפוצה. באשר לגנים הסמוכים, ממחקרים קודמים ידוע כי הגן DYSF מסייע לתיקון נזק בתאים בגוף והגן ZNF638 מסייע לשליטה על זיהומים ויראליים.

לפי התאמה בין הסריקות הגנטיות של הנבדקים והממצאים הרפואיים שלהם – התברר כי סמן זה המופיע בזוג הגנים שהתקבלו משני ההורים (הומוזיגוטי), והופעתו קשורה בקיצור של 3.7 שנים בזמן החציוני עד להידרדרות של טרשת נפוצה לכדי נכות תפקודית מוטורית שדורשת שימוש באביזרים להליכה. סמן זה, שזירז כאמור את ההתקדמות למחלה קשה, היה גם קשור במדדים נוספים שמעידים על מחלת טרשת נפוצה חמורה יותר – עם נזק חמור יותר בגזע המוח ובמעטפת המוח.

המחקר מצא כי ניתן להסביר לפחות 13% מהשוני בין מאובחנים בטרשת נפוצה בהתקדמות המחלה ותוצאותיה על בסיס סמנים גנטיים. עוד מצא המחקר כי מטופלים עם טרשת נפוצה שמעשנים סיגריות שנושאים את הסמן הגנטי שזוהה נמצאים בסיכון גבוה יותר להידרדרות מהירה יותר של המחלה.

סמן נוסף שאותר במחקר שסומן באותיות rs149097173 בגן DNM3–PIGC הציג השפעה מסוימת על היקף הפגיעה ברקמת מערכת העצבים המרכזית במוח, באופן שמרמז על האפשרות שהוא עשוי לשמש בעתיד סמן לפגיעה הקוגניטיבית בטרשת נפוצה.

המחקר נתמך בין השאר על ידי המכון הלאומי למחלות נוירולוגיות ושבץ (NINDS) של המכון הלאומי לבריאות בארה"ב, פרויקט המחקר Horizon 2020 של האיחוד האירופי והמכון הלאומי הבריטי למחקר רפואי (NIHR), וממצאיו מדווחים בגיליון יוני 2023 של כתב העת היוקרתי Nature.

סמן במיקום מפתיע

פרופ' ברנזיני אמר לאור פרסום הממצאים כי הסמן שזוהה קשור בהתקדמות מהירה יותר של טרשת נפוצה, ומדובר בממצא חשוב שמצביע על "השפעה משמעותית של וריאנט גנטי בודד", ובאופן מפתיע – סמן זה גם לא נקשר בעבר לטרשת נפוצה, והוא אינו משפיע על תפקוד המערכת החיסונית, אלא דווקא על תפקוד מערכת העצבים המרכזית שבמוח.

החוקרים מקווים כי זיהוי הסמן יוביל לקידום פיתוחם של טיפולים תרופתיים גנטיים עתידיים שיוכלו לעכב או אף לבלום את קצב הידרדרות המחלה – אשר יכוונו דווקא למערכת העצבים המרכזית ולא למערכת החיסונית. כיום כל התרופות שמאושרות לטיפול בטרשת נפוצה משפיעות על תפקוד המערכת החיסונית, והן אינן משפיעות ישירות על המוח – ולכן אין ביכולתן להשפיע על הווריאנט הגנטי שזוהה.

בעשור האחרון כבר פותחו ברפואה טיפולים שביכולתם "לתקן" סמנים גנטיים שונים במחלות אחרות. כך, למשל, פותחה התרופה פורצת הדרך לוקסטורנה, שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי בדצמבר 2017 – תרופה שמיועדת לילדים עם מחלה גנטית מולדת בשם 'רטיניטיס פיגמנטוזה' שנגרמת על רקע מוטציה בגן RPE65 ומובילה לניוון הדרגתי של הרשתית עד לעיוורון. התרופה מחדירה לגוף בזריקה חד פעמית לעין גן חדש ותקין של RPE65 על גבי וירוס, באופן שמאפשר מניעת עיוורון וריפוי מהמחלה. בינואר 2020 היא אף הוכנסה לסל הבריאות בישראל. פריצות דרך דומות דווחו בחודשים האחרונים באשר למחלת ההמופיליה: בפברואר 2023 דווח בכתב העת New England Journal of Medicine על מחקר בינלאומי בו השתתפו גם חוקרים ישראלים מהמרכז הרפואי שיבא שהצליחו להציג יעילות בטיפול גנטי דומה שמאפשר לרפא את מחלת ההמופיליה מסוג A. במקביל יש דיווחים גם על פוטנציאל ריפוי דומה של מחלת המופיליה מסוג B באמצעות טיפול גנטי.

החוקרים ציינו כי לאור הממצאים החדשים, בשלב הבא יועמק הידע על ההשפעות של הגנטיקה על החומרה של טרשת נפוצה על בסיס נתונים נוספים מתוך אחד ממאגרי המידע הגנטיים ששימש למחקר הנוכחי (IMSGC). לדברי פרופ' ברנזיני, "ניסיון קודם עם בחינת הסיכון לתחלואה בטרשת נפוצה זיהה כי הרחבת מחקרים גנטיים מתורגמת בפועל לגילוי ממצאים רבים יותר. לכן אנו מתלהבים מהאפשרות שנחשוף במחקר נרחב יותר וריאנטים גנטיים נוספים שקשורים בהחמרה והתקדמות של טרשת נפוצה, אשר יוכלו לתרום לפיתוח טיפולים תרופתיים יעילים יותר למחלה".

בהתייחסות לממצאי המחקר הבהירו מומחים כי הממצא שקושר בין עישון סיגריות לבין סיכון להידרדרות מהירה יותר של טרשת נפוצה, בהימצא הסמן הגנטי שזוהה, הוא ממצא שממחיש את השילוב שבין גנטיקה לסביבה בגורמים להתפתחות ובמהלך של טרשת נפוצה. מחקרים קודמים מציגים עדויות דומות על עישון וחומרת המחלה. כך, כבר בקיץ 2013 מצא מחקר בריטי כי עישון מחמיר את המהלך של טרשת נפוצה, וגמילה מעישון יעילה להאטת התקדמות המחלה.

Nature, doi: 10.1038/s41586-023-06250-x