כשניתן טיפול כנגד סרטן – בין אם טיפול הקרנתי, טיפול בתרופות כימותרפיות, תרופות ביולוגיות או התרופות החדשות במנגנון אימונותרפיה – יש צורך לאמוד את התגובה של הגוף לטיפול ולבחון האם הטיפול הועיל לנסיגת הגידול הסרטני והאם התועלת בטיפול נשתמרה לאורך זמן או שהגידול פיתח עמידות לטיפול.

במדריך הנוכחי נתרכז בתגובה לטיפול בסרטן גרורתי ונפרט את השיטות השונות שמשפרות את יכולת המעקב ומסייעות לקבוע האם על החולה לקבל מחזור נוסף מאותם הטיפולים שקיבל או שיש להחליף את הטיפול.

המדדים העיקריים לבחינת התגובה לטיפולים בחולי סרטן 

האונקולוג שמבקש לבחון את התגובה לטיפולים שהותאמו לחולה סרטן מסתייע בשלושה מדדים עיקריים, כפי שמסביר פרופ' עידו וולף, מנהל המחלקה לאונקולוגיה רפואית במערך האונקולוג במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב):

בדיקה קלינית

המדד הראשון במעלה בחשיבותו לבחינת התגובה לטיפול הוא זה שמתקבל על סמך התרשמות האונקולוג בבדיקה הקלינית. "אנו שואלים את החולה איך הוא מרגיש ומה מצבו. אם החולה אומר שאין לו יותר כאבים והוא חזר לפעילות, אז כנראה שהטיפול עובד, ואם הוא אומר שהוא לא מסוגל לצאת מהבית, אז משהו לא פועל", מסביר פרופ' וולף, "בחולה עם סרטן גרורתי שלא ניתן לרוב לריפוי, יש שתי מטרות לטיפול: שיפור באיכות החיים והארכת החיים, ומה שהחולה מעיד בבדיקה הקלינית הוא למעשה המדד הכי חשוב שנותן אינדיקציה להצלחת הטיפול לפי מטרות אלה".

בדיקות הדמיה

בדיקות הדמיה שנעשות במסגרת המעקב אחר החולים נותנות אינדיקציה נוספת לתגובה לטיפולים, ובייחוד בדיקות סי.טי ו-PET סי.טי ולעתים בדיקות נוספות כמו MRI. לדברי פרופ' וולף, "הממצאים בבדיקות הדמיה לא תמיד חד משמעיים ולפעמים מתקבלת תמונה מעורבת. למשל, לעתים ניתן לראות שחלק מהנגעים הסרטניים קטנו לאחר הטיפול ואחרים לא קטנו ואולי אף גדלו, או שרואים שהנגעים לא קטנו ולא גדלו – ואולי המחלה התייצבה. לפעמים הגידול לא נהיה יותר קטן, אבל בהדמיה רואים שהוא הפך ממוצק לנוזלי, וזה עשוי להעיד על שיפור. התמונות לא תמיד מצביעות על הצלחה או כישלון של הטיפול באופן ברור, זה לא שחור או לבן". 

סמנים (מרקרים) בדם

ישנם סמנים שונים (מרקרים) בגידול עצמו שחודרים לזרם הדם, ומאפשרים באמצעות בדיקות דם ייעודיות לקבוע כיצד מגיב הגידול לטיפול שניתן כנגדו. חלק מהסמנים נמצאים בשימוש שוטף בקביעת התגובה לטיפולים והוכנסו לפרוטוקולים של איגודי הרופאים הרלוונטיים. יש לציין כי נכון להיום, הסמנים לסרטן מסייעים בעיקר להערכת התגובה לטיפולים וברובם לא נעשה שימוש שוטף לאבחון סרטן.

לדברי פרופ' וולף, "הסמנים לסרטן בדם לא תמיד מופרשים על ידי הגידול, ולכן אינם רלוונטיים תמיד בקביעת התגובה לטיפול, אלא רק לצד המדדים האחרים. כך, אפשר לראות חולה שמרגיש טוב יותר, הסי.טי שלו נראה טוב והסמנים שלו דווקא עולים. לא תמיד כל המדדים הולמים אחד את השני ועל האונקולוג להכיר את המצבים המורכבים ביחס לחולה הספציפי ולדעת האם לעלייה בסמנים יש משמעות קלינית".

מיומנותו של האונקולוג מאפשרת לפענח את התגובה לטיפול בהתאם למדדים השונים. לדברי פרופ' וולף, "זכור לי מקרה של חולה בסרטן הלבלב שהחל טיפול חדש וכל סמני הסרטן בדם עלו וכולם נלחצו -אולי יש צורך לשנות את הטיפול או להפסיקו. אך ישנה תופעה שבתחילת טיפולים רואים עלייה בסמנים ובהמשך המגמה משתנה, ובמקרה זה החולה התמיד בטיפול ובהמשך הסמנים ירדו לרמת הנורמה".

בין הסמנים בדם לבחינת תגובה לטיפולים לסרטן נכללים:

חלבון CA 15-3 ו-CA 27.29

חלבונים אלה משמשים להערכת התגובה לטיפול בקרב חולות בסרטן השד מסוגים שונים.

חלבון CA 19-9

חלבון זה משמש להערכת התגובה לטיפול בקרב חולים בסרטן הלבלב, סרטן שלפוחית השתן, סרטן הקיבה וסרטן בדרכי המרה.

חלבון CA-125

חלבון זה משמש בין השאר להערכת התגובה לטיפול בקרב חולות בסרטן השחלות.

קלציטונין (Calcitonin)

ההורמון קלציטונין משמש בין השאר להערכת התגובה לטיפול בקרב חולים עם סרטן מדולרי של בלוטת התריס.

אנטיגן קרצינו-עוברי CEA

האנטיגן הקרצינו-עוברי CEA משמש בין השאר להערכת התגובה לטיפול בסוגים מסוימים של סרטן, לרבות סרטן המעי הגס מסוגים שונים.

כרומוגרנין A (CgA)

הפפטיד כרומוגרנין A המסומן CgA משמש בין השאר להערכת התגובה לטיפולים בגידולים סרטניים נוירו אנדוקריניים.

פיברין/ פיברינוגן

פיברינוגן או פיברין משמש בין השאר לאמוד את התגובה לטיפול בקרב חולים עם סרטן שלפוחית השתן.

אימונוגלובולינים

חלבונים מסוג אימונוגלובולינים משמשים בין השאר להערכת התגובה לטיפול בקרב חולים עם מיאלומה נפוצה ומחלת ולדנסטרום.

לקטט דהידרוגנאזה LDH

אנזים הקרוי 'לקטט דהידרוגנאזה' וסומן LDH משמש בין השאר לאמוד את התגובה לטיפול בקרב חולים עם סוגים מסוימים של סרטן לימפומה, לוקמיה, מלנומה ונוירובלסטומה.

הסמן NSE

הסמן NSE משמש בין השאר להערכת התגובה לטיפול בקרב חולים עם סרטן ריאות של תאים קטנים וסרטן מסוג נוירובלסטומה.

חלבון מבנה הגרעין NMP22

החלבון NMP22 משמש בין השאר כדי לאמוד את התגובה לטיפול בקרב חולי סרטן שלפוחית השתן.

חלבון PSA

לחלבון PSA המיוצר על ידי בלוטת הערמונית שימושים רבים ברפואה ובין השאר הוא משמש להערכת התגובה לטיפול בסרטן הערמונית.

תירוגלובולין

החלבון תירוגלובולין משמש בין השאר להערכת התגובה לטיפול בקרב חולים עם סרטן בלוטת התריס.

מחקרים מתעדכנים ברפואה כל העת בניסיונות לאתר סמנים נוספים בדם לסוגים שונים של סרטן, במטרה לפתח שיטות חדשות לאבחון מוקדם של סרטן ופיתוח יכולות חדשות לחזות מראש את התגובה לטיפולים ולבחון את התגובה לטיפולים בזמן אמת.

סוגי תגובות לטיפולים בסרטן

מדד RECIST שעליו יורחב בהמשך, המשמש לבדיקת התגובה לטיפולים בסרטן במסגרת מחקרים קליניים, מקטלג את התגובה על פי תוצאות בדיקות ההדמיה, בהתאם לסוג הנגע הסרטני – האם ניתן למדוד את הנגע – ואז הוא מכונה 'נגע מטרה' (Target lesion), או אם ניתן להצביע על נוכחותו של הנגע אך הוא לא ניתן למדידה – ואז יכונה 'נגע ללא מטרה' (Non target lesion).

סוגי תגובה לטיפול של נגעי מטרה כוללים:

תגובה מלאה (CR, קיצור של Complete Response) - כאשר כל 'נגעי המטרה' נעלמו בבדיקת ההדמיה בעקבות הטיפול (גם אם לא נעלמו בהכרח ברמה המיקרוסקופית).

תגובה חלקית (PR, קיצור של Partial Response) - כשלפחות 30% משטח נגעי המטרה ירד כתוצאה מהטיפול.

מחלה יציבה (SD, קיצור של Stable Disease) - כששטח נגעי המטרה של הגידול ירד בפחות מ-30% או עלה בפחות מ-20% לאחר הטיפול.

מחלה מתקדמת (PD, קיצור של Progressive Disease) - כשיש לפחות 20% עלייה בשטח נגעי המטרה של הגידול, כשזו עשויה להיות מלווה בזיהוי של נגעים סרטניים משמעותיים במסגרת המעקב.

שיטת סיווג זו מאומצת לפי הגדרות אלו בעיקר לצרכי מחקר, ולדברי פרופ' וולף, "אם בבדיקת ההדמיה ניתן להתרשם שהגידול קטן ב-10%, במחקר זה מעיד על 'מחלה יציבה', אבל אנחנו לעתים מפרשים את זה בקליניקה כממצא אופטימי של גידול שהצטמצם".

סוגי תגובה לטיפול של נגעים ללא מטרה כוללים:

תגובה מלאה (CR) - כאשר כל הנגעים ללא מטרה נעלמו בתגובה לטיפול וסמנים שונים של הגידול שהיו חריגים חזרו לרמתם הנורמאליים.

תגובה לא מלאה/ מחלה יציבה (SD) - כשנותר לאחר הטיפול לפחות נגע אחד ללא מטרה ו/או קיימים סמנים של הגידול הסרטני שעדיין מעל לרמה הנורמאלית.

מחלה מתקדמת (PD) - כשלאחר הטיפול מופיע לפחות נגע אחד חדש ו/או כשניתן לצפות בהתקדמות מואצת של נגעים קיימים ללא מטרה.

מדד PCR

אחד המדדים שנכנס בשנים האחרונות לקליניקה במסגרת הטיפול בסרטן שד שאובחן ללא גרורות הוא מדד PCR (קיצור של Complete Pathological Response) ובעברית 'תגובה פתולוגית מלאה' – המגדיר האם אצל מטופלות שמקבלות טיפול תרופתי טרום ניתוחי (נאואדג'ובנטי) וניתוח לכריתת הגידול הסרטני בשד, נותרה שארית של הגידול הסרטני בתאי השד ובבלוטות הלימפה, כפי שעולה מביופסית שד שהוצאה במהלך הניתוח. השימוש במדד מאפשר להתאים למטופלת המשך טיפול ומשמש גם לקביעת הפרוגנוזה, דהיינו מה הסיכויים להחלמה ו/או להישנות של הגידול הסרטני.

למטופלות עם סרטן שד חיובי לחלבון HER-2 – אם הוגדרו לאחר הניתוח עם PCR (כלומר שלא נותרה שארית הגידול) לפי הפרוטוקול הרפואי המקובל, מרביתן ימשיכו לקבל את הטיפול התרופתי בהרצפטין (טראסטוזומאב) שכבר החלו לקבל כטיפול נאואדג'ובנטי לפני הניתוח – לשנה נוספת לצורך מניעת הישנות הגידול. אם מטופלת עם סרטן שד חיובי לחלבון HER-2 הוגדרה ללא PCR (כלומר עם שארית של הגידול הסרטני) מקובל כיום לבחון בהתאם לפרוטוקול הטיפולי טיפול בתרופה פרג'טה למשך שנה כתוספת להרצפטין. כמו כן, לאחרונה אושרו על ידי מינהל התרופות האמריקאי (ה-FDA) שתי תרופות נוספות שהוכחו כיעילות עבור מטופלות אלה: התרופה קדסיילה שמכילה הרצפטין עם כימותרפיה מסוגDM1  והתרופה נרלינקס. 

לחולות עם סרטן שד מסוג טריפל נגטיב שנמצאה להן שארית של הגידול לאחר ניתוח, והן מוגדרות למעשה ללא PCR – ניתן כיום לשקול להתאים טיפול כימותרפי משלים לאחר הניתוח בתרופה קסלודה. במידה וחולות עם סרטן מסוג טריפל נגטיב מוגדרות לאחר הניתוח עם PCR – ניתן שלא לחשוף אותן לטיפול תרופתי נוסף ולהותירן במעקב בלבד.

מדד RECIST

המדד העיקרי המשמש כיום כדי לאמוד את התגובה לטיפולים לגידולים סרטניים מוצקים במסגרת מחקרים קליניים הבוחנים את יעילותן של תרופות חדשות לסרטן – קרוי RECIST (קיצור שלResponse Evaluation Criteria In Solid Tumors ). מדד זה מהווה סט של כללים המבוססים על ממצאי בדיקות הדמיה – בעיקר סי.טי ו-MRI, שמטרתם לקבוע באופן מובהק סטטיסטית האם ומתי הגידול הסרטני הגיב לטיפול, האם נותר יציב או האם חלילה החמיר.

המדד אינו בוחן שיקולים נוספים שמשתקפים בחיי המטופל, למשל שיפור בתסמינים או באיכות החיים ובקליניקה לא נעשה לרוב שימוש במדד זה להערכת התגובה לטיפולים המאושרים לגידולים שונים.

מדד PERCIST

מדד PERCIST (קיצור של PET Response Criteria in Solid Tumors) מציע שיטה לבחינת תגובה לטיפול לסרטן בהתבסס על PET סי.טי - מכשיר הדמיה חדש יותר להערכת התגובה לטיפול ביחס לאמצעי ההדמיה המסורתיים, שאף נכנס בשנים האחרונות בהדרגה לגידולים סרטניים שונים לסל הבריאות הממלכתי בישראל.

בדיקות PET סי.טי מאפשרות ברוב המקרים לזהות תאים סרטניים על פי הפעילות המטבולית הממארת, וזאת על ידי ספיגה של חומר רדיואקטיבי הניתן לפני הבדיקה. המדד מאפשר להעריך את התגובה המטבולית של הטיפול, כלומר עד כמה הטיפול משפיע על תהליכים מטבוליים בתאי הגידול הסרטני.

הסיווג נעשה על פי הקריטריונים הבאים:

• תגובה מטבולית מלאה (CMR) – כאשר כל 'נגעי המטרה' נעלמו בעקבות הטיפול ואין נגעים חדשים המאותרים בבדיקה.
• תגובה מטבולית חלקית (PMR) – כשלפחות 30% משטח נגעי המטרה ירד כתוצאה מהטיפול עם ירידה אבסולוטית של לפחות 0.8 יחידות SUL (יחידות האומדות את כמות הקרינה הרדיואקטיבית שנקלטה בנגעי הגידול) בנגעי המטרה, ועם עלייה של עד ל-30% לכל היותר בשטח הגידולים בנגעים אחרים, וללא הופעה של נגעים חדשים.
• מחלה מטבולית יציבה (SMD) – כששטח נגעי המטרה של הגידול ירד בפחות מ-30% והשטח של נגעים אחרים עלה בפחות מ-30% לאחר הטיפול, וללא הופעה של נגעים חדשים.
• מחלה מטבולית מתקדמת (PMD) – כשיש עלייה של 30% ומעלה בשטח נגעי המטרה של הגידול עם עלייה אבסולוטית של לפחות 0.8 יחידות SUL, או כשיש עלייה שניתן להבחין בה בכמות החומר הרדיואקטיבי שנספג בגוף – המעידה על נגעים חדשים, או כשמופיעים בפועל נגעים חדשים שאופייניים לסוג זה של סרטן ולא ניתן ליחסם להשפעות הטיפול או זיהומים.

כיום מבוצעת הערכה של התגובה לטיפול באמצעות בדיקת PET סי.טי בעיקר לגידולי סרטן ראש צוואר, לרוב 12-8 שבועות לאחר הטיפול, בגידולי סרטן ריאות, ובגידולי סרטן השד המטופלים בכימותרפיה.

התגובה לטיפולי אימונותרפיה לסרטן

הערכת התגובה לטיפולים התרופתיים החדשים לסרטן הפועלים בשיטות של אימונותרפיה מורכבת יותר, והובילה לקונספט חדש ברפואה הקרוי 'פסאודו התקדמות' (Pseudoprogression): בטיפולי אימונותרפיה, לעתים הופעה של נגעים חדשים או גדילה של נגעי המטרה, כפי שמשתקפת בבדיקות הדמיה, אינה מהווה בהכרח עדות להתקדמות והתפשטות של הסרטן, אלא עשויה להופיע גם במצבים בהם הגידול דווקא מגיב לטיפול האימונותרפי, ומצבו של החולה משתפר. זאת מכיוון שנגעים חדשים עשויים להופיע בעקבות הטיפול האימונותרפי, על רקע הפעילות המעוררת של תאי המערכת החיסונית הטבעית של הגוף כנגד תאים ממאירים בגוף, כשהגידול החדש שנצפה צומח בעקבות הטיפול מורכב למעשה מתאים של המערכת החיסונית שהצטברו סביב כמות מזערית ביותר של תאי גידול סרטני, שהייתה קטנה כל כך עד שלא אותרה בהדמיות קודמות.

במקרים אלה, שמסווגים כ'פסואודו התקדמות' של הגידול הסרטני, ניתן בהמשך לראות שהנגעים החדשים מתכווצים ונעלמים עם המשך הטיפול באימונותרפיה. כיום, שנים ספורות לאחר שהחלו להתייחס לתופעה, ישנם מחקרים הטוענים כי היקפה קטן יותר ממה שנחשב עד עתה, והנושא עדיין מצוי תחת מחקר.

מדד התגובה לטיפולים אימונתרפיים irRC

לאור תופעת ה'פסאודו התקדמות' פותח בשנת 2009 מדד ייחודי האומד באופן דומה את התגובה לטיפולים באימונותרפיה – מדד המסומן irRC ומשוכלל על בסיס שני מדדים שניתנים כיום לבחינה בקרב מטופלים שמקבלים טיפולי אימונותרפיה:

מדד עומס הגידול. עומס הגידול מחשב את הנגעים שזוהו עוד בשלב אבחנת הסרטן ונגעים חדשים שהופיעו במהלך בדיקות המעקב.

מדד להערכת התגובה האימונית. בהבדל מטיפולים תרופתיים אחרים לסרטן, ההנחה כי הטיפול האימונותרפי יכול להוביל לירידה בעומס הגידול לאחר הפעלה מתמשכת של תאי המערכת החיסונית הטבעית של הגוף. לכן הסיווג להערכת התגובה של גידול לטיפולי אימונותרפיה שונה:

• תגובה מלאה (CR) – כשכל 'נגעי המטרה' נעלמו בעקבות הטיפול.
• תגובה חלקית (PR) – כשלפחות 50% משטח נגעי המטרה ירד כתוצאה מהטיפול.
• מחלה יציבה (SD) – כששטח נגעי המטרה של הגידול ירד בפחות מ-50% או עלה בפחות מ-25% לאחר הטיפול.
• מחלה מתקדמת (PD) – כשיש לפחות 25% עלייה בשטח נגעי המטרה של הגידול, כשזו עשויה להיות מלווה בזיהוי של נגעים סרטניים משמעותיים.

מעקב אחר התגובה לטיפול באמצעות ביופסיה נוזלית

בשנים האחרונות נכנסו לשימוש בדיקות 'ביופסיה נוזלית' (ctDNA) המאפשרות לזהות באמצעות בדיקת דם מקטעי DNA של הגידול הסרטני שחדרו לדם, ובאמצעותם לאפיין את ההרכב הגנטי של הגידול לצורך התאמת טיפול תרופתי. בדיקות אלו משווקות כיום לצד הבדיקות הגנומיות שנעשות לאפיון הפרופיל הגנטי של הגידול הסרטני לקידום רפואה מותאמת אישית.

הבדיקות למעשה אינן ביופסיות, אלא בדיקות לנוכחות מוטציות בתאי הגידול הסרטני לחולים שלא ניתן לשאוב מהם תאי גידול נוספים בביופסיה, על סמך איתור חלקיקי DNA מתאי הגידול ששוחררו לזרם הדם.

לביופסיה נוזלית שימוש נוסף – כבדיקה המאפשרת לבצע מעקב הדוק יותר אחר המטופלים באימונותרפיה ולבדיקת התגובה לטיפולים. למעשה, בדומה לסמנים לסרטן בדם המזהים חלבונים וסוכרים שהגידול הפריש לדם כדי לקבוע את התגובה לטיפול, בדיקת הביופסיה הנוזלית מזהה די.אנ.איי שהגידול מפריש לדם.

מעבר לכך, בדיקות אלו גם יכולות לסייע לבחון התפתחות עמידות לטיפולים. באמצעות חלקיקי הגידול הסרטני שחדרו לדם ומזוהים בבדיקה, ניתן לזהות מאפיינים מולקולאריים של הגידול שמניעים את התפתחותו וכן מרכיבים שהתפתחו בגידול עם הזמן המונעים את השפעת התרופות שניתנות כנגדו, ומהווים למעשה מנגנון של עמידות הגידול הסרטני לטיפול.

בדיקות ביופסיה נוזלית האירו על היקף תופעת העמידות. לפי מחקרים המבוססים על ביופסיה נוזלית שהוצגו בדצמבר 2016 בכנס ה-28 של הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן (EORTC) עד 80% מהגידולים הסרטניים מפתחים עם הזמן עמידות לטיפולים הניתנים למחלה. באחד המחקרים שהוצג בכנס שהתמקד ב-31 חולים עם גידולים שונים במערכת העיכול, מהם 22 חולים בסרטן המעי הגס, בהשוואה לדגימות של הגידול שהוצאו בביופסיה רגילה, דגימות שאותרו בביופסיה נוזלית הצליחו לאתר מנגנונים של עמידות לטיפולים תרופתיים במעל ל-60% מהמקרים שלא זוהו בבדיקה השגרתית. ככלל, החוקרים זיהו באמצעות ביופסיה נוזלית מנגנוני עמידות בקרב 77% מהמטופלים, כששליש מהמטופלים אובחנו עם יותר ממנגנון עמידות אחד. בהמשך הותאמו לחולים טיפולים תרופתיים על פי מנגנוני העמידות שזוהו.

"כבר כיום ניתן - בעיקר אצל חולים בסרטן הריאה - לזהות בביופסיה נוזלית שינויים גנטיים בדי.אנ.איי בעקבות הטיפולים – שעשויים לאפשר התאמת טיפול חדש ייעודי המכוון לאותם שינויים", מסביר פרופ' וולף.

חוקרים שהתייחסו לנושא בסוף 2016 העריכו כי בדיקות ביופסיה נוזלית עשויות לשנות באופן זה באופן דרמטי את הטיפול בחולי סרטן תוך חמש שנים. לטענתם, בדיקת ביופסיה הנוזלית אמנם נחשבת ליקרה היום, אך לאורך זמן יתברר כי היא למעשה כדאית מבחינה כלכלית, מאחר והיא חוסכת עלויות של עובדי מעבדה המבצעים ביופסיות, וכן מסייעת להתאמת טיפולים תרופתיים ייעודיים המכוונים לגידול וחוסכת טיפול בתרופות שלא יועילו למטופלים שהגידול שלהם עמיד כנגדן.

לדברי פרופ' וולף, "השימוש בביופסיה נוזלית לבירור התגובה לטיפולים בסרטן ולזיהוי עמידות לטיפולים מצוי עדיין בשלב המחקרי, ועוד אין לגביו מספיק הוכחות וידע. עדיין לא ידוע, למשל, האם בהתחלה כשהגידול מתפרק, ייתכן שהוא מפריש הרבה די.אנ.איי לדם ונראה עלייה בסמנים המזוהים בביופסיה נוזלית".

סייעו בהכנת הכתבה פרופ' עידו וולף, מנהל המחלקה לאונקולוגיה רפואית במערך האונקולוג במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב); וד"ר שני ברויאר, רופאה בכירה במכון שרת לאונקולוגיה בבית החולים הדסה עין-כרם

עדכון אחרון: יולי 2019