טיפול חדש לסרטן עור מסוג מלנומה גרורתית מאפשר צמצום או היעלמות של הסרטן בקרב מעל למחצית מהחולים. הטיפול, שאושר בימים האחרונים בארה"ב, משלב שתי תרופות ביולוגיות חדשניות שפועלות במנגנונים שונים של 'אימונותרפיה', ומפעילות את המערכת החיסונית הטבעית של הגוף לפעול כנגד הגידול.

הטיפול מוגדר על ידי מומחים כ'מהפכני' גם בהשוואה לטיפול המקובל בשנים האחרונות בתרופות ביולוגיות בודדות, וכן בהשוואה לטיפול שניתן לפני כעשור – בטרם עידן טיפולי האימונותרפיה לסרטן העור – כשההישרדות הממוצעת של חולי מלנומה גרורתית עמדה על שמונה חודשים בלבד.

מינהל המזון והתרופות האמריקאי ה-FDA אישר השבוע לחולים במלנומה גרורתית את השילוב של שתי התרופות ניבולומאב (אופדיבו, Opdivo) ואיפילימומאב (ירבוי, Yervoy), הפועלות במנגנונים שונים של אימונותרפיה. השילוב החדש אושר לחולים במלנומה גרורתית (metastatic), מלנומה בלתי נתיחה (unresectable) או מלנומה ללא מוטציה בגן הקרוי BRAF V600.

לאור המחיר הגבוה של הטיפול המשולב, אשר לפי הערכה שפורסמה בעיתון הכלכלי וול סטריט ג'ורנל גבוה מ-250 אלף דולר למטופל בשנה הראשונה, ההערכות הן כי הטיפול המשולב ייועד בשלב הראשון לחולי מלנומה גרורתית ללא מוטציה בגן BRAF V600 (אשר קרויים גם 'חולים עם גן מסוג פראי/טבעי, או בלעז: BRAF V600 wild-type melanoma), וזאת מאחר ולחולים אלה אין כיום אפיק תרופתי זמין, לעומת חולים עם מוטציה בגן BRAF V600 שאמנם נחשבים לחולים עם מחלה פעילה יותר, אולם יש כיום שלוש תרופות מאושרות שהוכחו כיעילות ספציפית עבורם - ומוראפניב (Vemurafenib), דבראפניב (Dabrafenib) וטראמטיניב (Trametinib).

האישור החדש ניתן על רקע ממצאים ממחקר בינלאומי שבחן את השילוב התרופתי בשנים האחרונות, שהעלה כי שילוב זה מעלה את שיעור התגובה של החולים, מאריך את השפעת הטיפול ומשפר את שיעורי ההישרדות באופן משמעותי. המחקר נערך במספר מרכזים רפואיים, ומבוסס על חלוקה אקראית של 142 נבדקים לקבוצת מחקר שבה ניתן השילוב התרופתי החדש (95 נבדקים) וקבוצת ביקורת (שבה טופלו הנבדקים בתרופה איפילימומאב בלבד בשילוב עם תרופת דמה), בתנאי מחקר "כפול סמיות", double blind).

הגידול התכווץ בקרב 60% מהחולים

המחקר מצא כי בעקבות הטיפול התרופתי 60% מהחולים הגיבו לשילוב – כלומר שקיימות עדויות כי הגידול הסרטני התכווץ או אפילו נעלם. שיעור זה גבוה דרמטית גם משיעורי התגובה של התרופות האימונותרפיות שניתנות בשנים האחרונות בנפרד: שיעור התגובה של התרופה ניבולומאב (אופדיבו) שאושרה בארה"ב בדצמבר 2014 עבור חולי מלנומה גרורתית – עומד על על 32%, ואילו באיפילימומאב (ירבוי), שאושר למלנומה גרורתית בארה"ב במארס 2011, נמצא במחקר הנוכחי שיעור תגובה של 11% כשהוא ניתן לבדו לנבדקי קבוצת הביקורת.

בנוסף נצפה במחקר שיפור של 60% בשיעור החולים שממשיכים לחיות עם המחלה מבלי שהיא מחמירה (מדד המסומן באותיות PFS, קיצור של Progression Free Survival), ומשך הזמן הממוצע בו המחלה נבלמה עמד על 8.9 חודשים בממוצע בקבוצת המחקר שטופלה בשילוב התרופתי, בהשוואה ל-4.7 חודשים בקבוצת הביקורת.

במחקר הנוכחי ניתן השילוב התרופתי החדש למשך שלושה חודשים בלבד: השילוב ניתן בעירוי לווריד אחת לשלושה שבועות, והכיל 1 מ"ג/לק"ג משקל גוף של ניבולומאב ו-3 מ"ג/לק"ג משקל גוף של איפילימומאב, וזאת בארבע מנות שניתנו לאורך שלושה חודשים. בהמשך המשיכו החולים בטיפול בניבולומאב במינון גבוה יותר של 3 מ"ג /לק"ג משקל גוף מדי שבועיים עד שהמחלה התקדמה או שהתפתחו תופעות לוואי קשות. בקבוצת הביקורת ניתן איפילימומאב במינון של 3 מ"ג/לק"ג משקל גוף, בשילוב תרופת דמה אחת לשלושה שבועות למשך ארבעה חודשים, ובהמשך ניתנה תרופת דמה בלבד מדי שבועיים עד שהמחלה התקדמה, ואז הוצע לחולים לעבור לטיפול בנבולומאב במינון גבוה של 3 מ"ג/לק"ג משקל גוף מדי שבועיים.

הנקודה הבעייתית העיקרית בטיפול החדש היא ריבוי של תופעות הלוואי בקרב המטופלים בשילוב התרופתי, בהשוואה לאלו שמטופלים רק על ידי אחת מהתרופות. במחקר שעליו התבסס אישור הטיפול המשולב החדש, הנבדקים בקובצת המחקר חוו יותר תופעות לוואי קשות (62%) בהשוואה לנבדקי קבוצת הביקורת (39%), והיו יותר מקרים של הפסקת הטיפול התרופתי בקבוצת המחקר לאור תופעות הלוואי (43%) בהשוואה להפסקה שכזו בקבוצת הביקורת (11%).

תופעות הלוואי העיקריות שדווחו בקרב אלו שטופלו בשילוב התרופתי החדש היו מחלת מעי דלקתית מסוג קוליטיס כיבית (17%), שלשולים (9%), קדחת (6%) ודלקת ריאות (5%). תופעות לוואי קלות ושכיחות כללו פריחה, כאבי ראש, הקאות וסיבוכים בדרכי העיכול.

המינהל האמריקאי ממליץ על מתן השילוב בארבע מנות למשך שלושה חודשים, כפי שניתן במחקר המתואר, כשתחילה ניתנת התרופה ניבולומאב (אופדיבו) במינון של 1 מ"ג/לק"ג משקל גוף בעירוי לווריד במשך שעה, ומיד אחריה באותו היום מנה של התרופה איפילימומאב (ירבוי), ובחלוף שלושת החודשים – מעבר לטיפול בניבולומאב בלבד אחת לחודשיים במינון גבוה יותר של 3 מ"ג/לק"ג משקל גוף – עד שמתקבלת ראייה להתקדמות המחלה או עד להתפתחות תופעות לוואי שמחייבות את הפסקת הטיפול.

בישראל כלול בסל הבריאות הממלכתי הטיפול בניבולומאב (אופדיבו) לחולים במלנומה גרורתית או שאינה נתיחה כקו ראשון, אך לא בשילוב עם איפילימומאב (ירבוי), ואילו התרופה איפילימומאב (ירבוי) כלול בסל כקו ראשון או קו מתקדם לאחר ניבולומאב (אופדיבו), אולם לא במקביל. השילוב התרופתי, שמגדיל כאמור דרמטית את שיעורי התגובה, ניתן בעבר בישראל במסגרת מחקרית, בין השאר בבתי החולים שיבא והדסה עין-כרם, אולם כיום זמין במסגרת טיפולי חמלה בלבד לחולים בודדים. מעבר לכך, חולי מלנומה עם ביטוחים פרטיים עם כיסוי לתרופות יכולים לעבור טיפול בשילוב התרופתי החדש שאושר – כשאחת התרופות ניתנת דרך הסל מקופת החולים והשנייה דרך הביטוח הפרטי.

ד"ר חדוה גונן, שהקימה בסוף יוני 2015 את העמותה הישראלית למלנומה, היא אחת החולות שקיבלו את הטיפול המשולב במסגרת מחקר שנערך בבית החולים האמריקאי סלואן קטרינג בניו יורק. לדבריה, "הייתי מוגדרת כחולה קשה ביותר, והיה עליי להישאר בארה"ב שנה וחצי, עד שהטיפול באופדיבו אושר בסל הבריאות בישראל, ואז חזרתי ארצה. כבר בטיפול מקדים שעברתי בבית חולים שיבא עם תרופת כימותרפיה ואינטרלוקין-2 נראה צמצום של הנגעים, ובהמשך יחד עם השילוב התרופתי, צילום סי.טי הראה שמימדי הגידול קטנו ב-50%. מאוחר יותר עשיתי צילום PET בארץ שהראה שנותרו רק שרידים של פעילות של הגידול בשני אזורים בגוף – כמעט היעלמות מלאה של הגידול".

בישראל מאובחנים מדי שנה 1,400 חולים במלנומה ועוד 10,000 חולים עם סרטן העור שאינו מלנומה. לפי נתונים של הסוכנות הבינלאומית לסרטן (IARC), ישראל ניצבת במקום ה-18 בשיעורי התחלואה במלנומה, בין השאר עקב היותה ארץ שטופת שמש. חשיפה לקרינת UV מסוכנת מהשמש מהווה ורם הסיכון העיקרי להתפתחות מלנומה.

קישור להודעת ה-FDA