אופטלגין המכילה את החומר הפעיל דיפירון (אשר קרוי גם מטמיזול) מהווה את אחת התרופות הפופולאריות לשיכוך כאבים בישראל. התרופה משפיעה גם על הורדת חום והפחתת פעילות דלקתית.

בישראל, התרופות המכילות דיפירון/מטמיזול משווקות בטבליות, טיפות, סירופ (למבוגרים בלבד) או תמיסה להזרקה. התרופות בארץ נמכרות ברובן ללא מרשם רופא, בעוד שאמפולות להזרקה דורשות מרשם.

מעבר למותג 'אופטלגין' של חברת התרופות טבע, החומר הפעיל משווק בישראל גם בשמות נוספים, לרבות דולרגין (בטיפות), דיפירז (בטיפות), וי-דלגין (בטיפות ובסירופ למבוגרים), דיפירון קלצקס (בתמיסה להזרקה) וכן נובמינסולפון (באמפולה להזרקה) אשר אינו רשום בישראל ודורש ייבוא באמצעות טופס 29ג.

ישנן מדינות שבהן תרופות אלה דורשות כולן מרשם רופא, ואף ישנן מדינות בהן תרופות אלה אסורות לחלוטין לשיווק, לרבות ארה"ב, על רקע החשש מפני תופעת לוואי נדירה וחמורה בשם אגרנולוציטוזיס שמעלה את הסיכון להידבקות בזיהומים שעלולים להיות קטלניים.

ההיסטוריה של אופטלגין

התרופה הופצה לראשונה בשנת 1922 בגרמניה תחת השם "נובלגין", ועשרות שנים הייתה בשימוש נרחב בעולם, עד שבשנות ה-70 החלו רשויות בריאות שונות בעולם לצמצם או לאסור את השימוש בה, לאחר פרסום של שורת מקרים של אגרנולוציטוזיס קשה על רקע שימוש בתרופה.

בשנת 1977 אסר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) על שיווק התרופה בארה"ב, שנאסרה לשימוש גם בכ-30 מדינות נוספות, לרבות בריטניה, קנדה, יפן, אוסטרליה ושבדיה. בהודו השימוש בתרופה נאסר למספר שנים, אך משנת 2014 היא אושרה מחדש לשימוש.

בחלק מהמדינות התרופה מוגבלת לרכישה בכפוף למרשם רופא, כמו גרמניה, איטליה, בלגיה, פורטוגל ושוויץ. ואילו בישראל ובמדינות נוספות התרופה נמכרת גם ללא מרשם רופא, לרבות ספרד, ברזיל, סין, מקסיקו, תורכיה, פולין ורוסיה.

שימושים של אופטלגין

שיכוך כאבים: דיפירון/מטמיזול הוכחה כיעילה למגוון של כאבים, לרבות כאבים לאחר ניתוחים, כאבים כתוצאה מפציעות/ פגיעות טראומה, כאבים במערכת העיכול, כאבים בכליות, כאבים הקשורים בסרטן ובטיפול בסרטן וכן סוגים נוספים של כאבים כרוניים, לרבות סוגים שונים של כאבי ראש ובכללם מיגרנות, כאבי שיניים ואף כאבי מחזור.

הורדת חום: התרופה הוכחה כיעילה להורדת חום גבוה על רקע זיהומים שונים. על פי מאגר המידע הרוקחי 'מקרומדקס', מקומה בטיפול הוא במקרים שאינם מגיבים לתרופות אחרות להורדת חום, לרבות תרופות מקבוצת NSAIDs ותרופות המכילות את החומר הפעיל פרצטמול.

מחקר השוואתי בברזיל שנערך בקרב 555 ילדים ופורסם ביוני 2001 בכתב העת Clinical Pediatrics העלה כי התרופה מורידה חום ביעילות דומה לאיבופרופן מקבוצת NSAIDs וגבוהה יותר בהשוואה לפרצטמול. כיום ההנחה כי התגובה של מטופלים לתרופות להורדת חום משתנה באופן אינדיבידואלי בהתאם לגורמים שונים – ככל הנראה גנטיים וסביבתיים.

הפחתת דלקת: התרופה הוכחה כיעילה להפחתת פעילות דלקתית מוגברת.

מנגנון הפעולה

דיפירון נוגדת דלקת ואינה סטרואידית, ולכן משויכת לתרופות מקבוצת NSAIDs (נוגדי דלקת שאינם סטרואידיים).

המנגנונים המדויקים באמצעותם משפיעה התרופה על הגוף אינם ידועים לאשורם. ידוע כי התרופה מדכאת במוח ובחוט השדרה מסלולים של ייצור פרוסטגלנדינים – חומרים שומניים הורמונאליים בגוף שפעילותם מווסתת העלאת חום וכאבים בזמן דלקת, אולם היא עושה זאת כפי הנראה במנגנון כימי שונה מזה שפועל בתרופות אחרות להורדת חום ושיכוך כאבים מקבוצת NSAIDs.

דיפירון עוברת תהליך לאחר הכנסתה לגוף כדי להפוך לפעילה מבחינה פרמקולוגית – היא מפורקת לתרכובות בשם 'פירזולונים', ועל כן גם מסווגת כאחת התרופות בקבוצת הפירזולונים.

תופעות לוואי וסיבוכים

תופעות הלוואי שמיוחסות לדיפירון/מטמיזול נחשבו בעבר למסוכנות, ולכן נאסר השימוש בתרופה, אם כי חלק מהמחקרים בתחום מציינים כי במבחן הזמן, במדינות בהן השימוש בתרופה מותר ואף רווח כמו בישראל – הדיווחים על תופעות לוואי מזעריים.

תופעות הלוואי הרווחות יותר בקרב נוטלי התרופה, אם כי בשכיחות של עד ל-1% בלבד מהמשתמשים בה, כוללות פריחה אופיינית (לרוב בצבע אדום כהה-סגול) המלווה לעתים בשלפוחיות בעור (לעתים מאובחנת כפריחה מקולופפולרית אופיינית), וכן ירידה חדה בלחץ הדם המכונה "תת לחץ דם מבודד", שמתפתחת בעיקר במצבים של חום גבוה במיוחד ועשויה להיות מלווה בחיוורון, רעד, בחילות, בחילות ועילפון.

כמו כן עלולות להתפתח בשכיחות נמוכה יותר תגובה אלרגית (עד כדי שוק אנפילקטי, בעיקר בקרב חולי אסתמה), ירידה בספירת תאי הדם האדומים (אנמיה), ירידה מתונה בספירת תאי הדם הלבנים (לויקופניה) או ירידה בספירת טסיות הדם (תרומבוציטופניה), התקפי אסתמה, דימומים במערכת העיכול העליונה (בעיקר בקיבה), ופגיעה בתפקוד הכליות.

בנובמבר 2019 דיווחו חוקרים ישראלים מהמרכז הרפואי שיבא בביטאון ההסתדרות הרפואית "הרפואה" על צעיר בן 25 שנחשב לבריא ופיתח אי ספיקת כליות חדה עקב מינון יתר של אופטלגין, לאחר שנטל לאורך שבוע 15-12 כדורי אופטלגין על רקע כאבי בטן מהם סבל. המטופל התאושש בהמשך באופן ספונטאני, והחוקרים סיכמו כי כשהתרופה ניתנת במינון מוגזם היא עלולה להוביל לאי ספיקת כליות חדה, כשרוב הנפגעים מסיבוך זה מתאוששים עם הזמן ואינם נזקקים בהמשך לטיפול בדיאליזה.

ההמלצה להימנע מהשימוש בתרופה בקרב חולים כרוניים עם פגיעה בתפקוד הכבד או הכליות או להשתמש בה במקרים אלה במינונים נמוכים במיוחד ו/או לפרקי זמן קצרים.

הטיפול בתרופה אינו מומלץ גם למאובחנים עם חסר אנזים G6P.

יש להפחית את המינון עבור מטופלים מבוגרים (מעל גיל 65) מאחר שהפרשת תוצרי הפירוק של התרופה עלולה להיות מעוכבת.

תופעות הלוואי המסוכנות שמיוחסות לדיפירון/מטמיזול שהובילו לאיסור על השימוש בתרופה או להגבלות על שימוש בה במדינות רבות כוללות ירידה בלחץ הדם עד כדי כשל פתאומי בזרימת הדם (מצב המכונה "הלם") וכן אגרנולוציטוזיס.

אגרנולוציטוזיס

אגרנולוציטוזיס (Agranulocytosis) הוא חוסר בתאי דם לבנים (לויקופניה) ובעיקר בתאים מסוג נויטרופילים (נויטרופניה), באופן שעלול להוביל לדיכוי המערכת החיסונית וסיכון מוגבר להתפתחות זיהומים, לרבות דלקות ריאה, זיהום בדם (ספסיס) וזיהומים נוספים שעלולים אף להיות קטלניים.

אגרנולוציטוזיס מתבטא בשלב הראשון בתסמינים של חום גבוה במיוחד, צמרמורות, כאבי גרון, קשיי בליעה, דלקות בפה/ באף/ בגרון/ באיברי המין/ בפי הטבעת המתבטאים בשינויים בריריות המלווים בכאב. במקרים של הופעת תסמינים אלה תחת טיפול בתרופה – יש להפסיק בה את השימוש באופן מיידי ולפנות לרופא/ מוקד רפואי לביצוע ספירת דם דחופה. לעתים טיפול באנטיביוטיקה עשוי להוביל להתמתנות התסמינים.

במספר מדינות דווח ברבות השנים על מטופלים בדיפירון/מטמיזול שפיתחו אגרנולוציטוזיס וחלקם אף מתו מסיבוך זה – דיווחים שהובילו לאיסור על השימוש בתרופה בחלק מהמדינות, לרבות ארה"ב, בריטניה, קנדה ואוסטרליה, או הגבלות עליה במדינות אחרות כדוגמת איטליה.

החשש סביב התרופה ממשיך להיבדק גם בשנים האחרונות. בישראל דיווח משרד הבריאות באוגוסט 2012 על שלושה מקרים בבית החולים מאיר בכפר סבא של מאושפזים שפיתחו את הסיבוך לאחר שנטלו אופטלגין, שניים מהם מאותו היישוב, ובבדיקה נרחבת זוהה מקרה נוסף בבית חולים סורוקה. "תרופת האופטלגין מותרת לשימוש בארץ ובשלב זה אין מקום לשינוי בהנחיות", נמסר אז בהודעת המשרד. בהמשך, לאחר בחינת האפשרות לאפשר מכירת אופטלגין במרשם רופא בלבד, ועדת בדיקה שהוקמה במשרד קבעה כי התרופה תמשיך להימכר ללא מרשם, אולם המליצה לחולים כרוניים להיוועץ ברופא בטרם נטילת משככי כאבים, כהמלצה כללית.

בנובמבר 2018 דווח כי רשויות הבריאות בספרד הורו לרופאים שלא לרשום את התרופה המאושרת לשימוש במדינה לתיירים מזדמנים – וזאת לאחר מקרים של בריטים שמתו בספרד מאגרנולוציטוזיס לאחר שנטלו את התרופה. באחד המקרים, ביולי 2016 דווח על תושב אירלנד בן 66 שמת במהלך ביקור בספרד לאחר שנטל את התרופה ופיתח זיהום בדם (ספסיס).

מחקרים העלו כי הסיכון לתופעה נע בין אחד לכל 20,000 מטופלים בשנה עד סיכון מזערי של אחד או שני מטופלים לכל מיליון אנשים שנוטלים את התרופה.

מחקר שפורסם באוקטובר 2018 בכתב העת Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics העלה כי הסיכון לסיבוך זה עשוי להיות גבוה יותר בקרב משתמשים בתרופה מקבוצות אתניות מסוימות, לרבות בריטים, איריים ושבדים, ככל הנראה על רקע נטייה גנטית מוגברת להתפתחות הסיבוך.

הסיכון לאגרונולוציטוזיס ככל הנראה אינו תלוי במינון התרופה.

אופטלגין בהריון והנקה

ההמלצה שלא להשתמש באופטלגין ותרופות נוספות המכילות דיפירון בהריון, אם כי לפי עבודות בבעלי חיים – הסיכון לפגיעה בעובר או ביולדת מזערי ביותר.

כמו כן, מומלץ להימנע מהשימוש בתרופה בתקופת ההנקה.

תגובות בין תרופתיות

כמו לכל תרופה, גם לדיפירון/מטמיזול עלולות להתפתח תגובות עם תרופות אחרות:

ציקלוספורין

בקרב המטופלים בציקלוספורין - תרופה לדיכוי מערכת החיסון המשמשת חולים כרוניים שונים ובכללם מושתלי איברים - נטילה של דיפירון עלולה להוביל להורדת רמת הציקלוספורין בדם ולכן בעת נטילה משולבת יש לעקוב אחר רמות התרופה בדם.

מטוטרקסט

מטוטרקסט - תרופה המשמשת לטיפול בסרטן ובמחלות מפרקים שונות - עלולה לגרום בשילוב עם דיפירון (כמו גם התרופות מקבוצת NSAIDs) לפגיעה בייצור הדם והרעלת דם, בעיקר בקרב מטופלים מבוגרים. יש להמתין עשרה ימים לאחר טיפול במטוטרקסט לפני תחילת טיפול באופטלגין או תרופות מקבוצת NSAIDs. שימוש משולב של שתי תרופות אלה יחד דורש זהירות מיוחדת.

אספירין

השילוב של אספירין - המשמש כמשכך כאבים ומדלל דם - עם אופטלגין עשוי להוביל להפחתת השפעת האספירין על טסיות הדם, ולכן יש להשתמש בשילוב שני משככי הכאבים בזהירות רבה ביותר ומומלץ בפיקוח רפואי.

בופרופיון (זייבן)

בופרופיון - תרופה המשמשת לגמילה מעישון (זייבן) ולטיפול בדיכאון - עשויה להיפגע בהשפעתה תוך ירידה ברמתה בדם בשילוב עם דיפירון, ולכן נדרשת זהירות בטיפול משולב של התרופות.

כלורפרומזין

כלורפרומזין – תרופה המשמשת למצבים פסיכיאטריים מסוימים – עלולה להוביל בשילוב עם דיפירון לירידה חמורה בחום הגוף והתפתחות היפותרמיה, ועל כן אסור טיפול משולב של שתי התרופות.

תרופות נוספות

קימות גם עדויות לתגובות בין תרופתיות עם תרופות מקבוצת תכשירי פרזולון להן משתייכת דיפירון/מטמיזול, יחד עם תרופות מקבוצת נוגדי קרישה החדשים הניתנות בכדורים; התרופה קפטופריל המשמשת ליתר לחץ דם ומחלות לב; תרופות המכילות ליתיום המשמשות לטיפול בהפרעות נפשיות; ותרופות להורדת לחץ דם מקבוצת המשתנים כגון טריאמטרן.

יתרונות וחסרונות

דיפירון אומנם שייכת באופן רשמי לקבוצת התכשירים מקבוצת ה-NSAIDs, אך כאמור, התרופה פועלת במנגנון שונה ויש לה יתרונות וחסרונות בהשוואה לתרופות אחרות מהמשפחה.

אין אולקוסים: אין דיווחים בקרב משתמשי אופטלגין על תופעת לוואי של אולקוסים בקיבה – תופעה שידועה לגבי תכשירים אחרים מקבוצת NSAIDs כמו איבופרופן, דיקלופנק ואחרים. עם זאת, יש המדווחים על בחילות, הקאות וגירוי הקיבה.

אין עלייה בלחץ דם: אין דיווחים בקרב משתמשי אופטלגין על תופעת לוואי של עלייה בלחץ דם כמו שיש לשאר קבוצת ה-NSAIDs, ואף להיפך – יש דיווחים על תופעה בשכיחות נמוכה של ירידה בלחץ דם.

משפיעה באופן יעיל על כאב: כאשר אין תגובה מספקת לטיפולים תרופתיים אחרים לשיכוך כאב, אופטלגין עשויה להוות חלופה טיפולית מוצלחת. חשוב שקיימת אלטרנטיבה שמשפיעה באופן שונה וביכולתה לעתים לתת מענה לסבל.

מעלה הסיכון לאגרנולוציטוזיס: חסרונה הגדול של תרופת האופטלגין הוא בתופעת הלוואי אגרנולוציטוזיס, אשר מופיעה בשכיחות נמוכה, ואינה תלויה במינון.

אין מספיק מידע: חסרון נוסף של אופטלגין הוא בכך שהתכשיר לא משווק בארה"ב, ולכן המידע שנאסף עליו ישן וחסר. אי לכך למרות יתרונותיה, יש להתייחס לתרופה כתכשיר ללא מידע רב, ויש חשיבות לעקוב ולדווח על תגובה חריגה לטיפול.

*סימה ליבני היא מנהלת המרכז לייעוץ תרופתי אישי ומנהלת פורום תרופות ורוקחות באתר כמוני

עדכון אחרון: אוגוסט 2020