יש סטיגמה רבת-שנים הטבועה בהתייחסות שלנו אל הגיל המתקדם, לפיה "הגיל עושה את שלו", ו"אין מה לעשות נגד הגיל". אמת, כאשר חוצים קו גיל דמיוני שנהוג לראות בו את הגבול בין שנות הביניים של חיינו לבין שנות "הגיל המתקדם", מתחילה מטבע הדברים דעיכה בתפקודים גופניים ומנטאליים שונים. אך דווקא כיוון שבעשרות השנים האחרונות אנו נוכחים לדעת שתוחלת חיינו עולה בעקביות, חשוב לעשות כל שביכולתנו כדי להיטיב עם אלה שעתידם כבר מאחוריהם, שהרי לפתע מסתבר שגם אחרי שאנו פורשים לגמלאות נכונו לנו עוד שנים רבות של מה שקרוי "גיל הזהב", וכדאי שהגדרה אחרונה זו לא תישאר בבחינת קלישאה נבובה. אדם בן 70 החש שגופו מתחיל לבגוד בו, אמור לדעת שיש כמה אמצעים תרופתיים,התנהגותיים ותזונתיים, שיכולים לשפר את תפקודיו. אולי אחת הדוגמאות הטובות להמחיש כיצד חוסר הקפדה, ואפילו הזנחה, עלולה להרע עם האיש המבוגר, שלא להתבטא במילה "הקשיש", היא החסר של ויטמין B12 הידוע גם כקובלַאמין (cobalamin), שיש לו סיבות ביולוגיות טבעיות, יש לו רקע של תזונה לקויה, וניתן לתקן אותו בקלות יחסית, עם קצת תשומת לב מצד רופא המשפחה והאדם המבוגר עצמו.  חסר בוויטמין B12 נפוץ בקשישים, ולעתים הוא נמשך זמן רב בלתי מאובחן עד להופעת סימנים קליניים שהם בדרך כלל המטולוגיים ונוירו-פסיכיאטריים, כיוון שוויטמין זה חיוני לייצור DNA בתאים, ויצירת תאי דם על ידי מוח העצם תלויה במיוחד בו. כמו כן, הוא נחוץ מאוד למערכת העצבים. עשרות מחקרים תיעדו חסר זה, ואף אנו במחקר שהתנהל שנים אחדות, החל משנת 2000, בשיתוף פעולה עם ההמטולוגים של שיבא, פרסמנו בשנת 2003 ב-British Journal of Hematology, על חסר משמעותי באחוז ניכר של קשישים בישראל החוסים בבתי אבות ואף יותר מכך באלה המתגוררים בביתם לעתים כאנשים בודדים. לאחרונה התפרסם סקר שנערך בארה"ב בו השתתפו למעלה מ- 30 אלף בני 65 שנה ומעלה. הסתבר ש- 18% מהנסקרים היו בדרגות שונות של חסר הויטמין, אך רק במחצית מפרטים אלה נקבעה רמת הוויטמין במסגרת שיגרת הבדיקות שלהם בעקבות חולי, תלונות על חולשה ומצוקות גוף שונות, או אפילו במסגרת של מעקב תקופתי כחלק מ"הרפואה המונעת". ראשית, כדאי להגדיר מהו חסר בוויטמין זה. כיום מקובל שרמת ויטמין B12 הנמוכה מ-200 פיקוגרם למיליליטר סרום, בשתי מדידות בלתי תלויות בהפרש של שבועות אחדים מבטאת חסר בו, אך כפי שיתברר בהמשך, מדידה של ויטמין B12 בסרום, עלולה כשלעצמה לא לתת תמונת מצב של "חסר אמיתי" של ויטמין זה, ולכן יש עוד 3 מדדים שניתן למדוד בסרום, שעשויים לשפר את יכולת הערכתנו את חסר הוויטמין. מדובר על רמות הומוציסטאין מעל 13 מיקרומול' לליטר ורמת חומצה מתיל מלונית (MMA) מעל 0.4 מיקרומול לליטר. המדד החדש והמודרני מכולם, holotranscobalamin (HTC), כלומר רמת הוויטמין הקשור לשני החלבונים הקושרים ויטמין זה, הידועים כ-transcobalamins, וכאשר רמת  ה-HTC יורדת מתחת ל-35 מיקרומול לליטר, זו ראיה לחסר בוויטמין זה. ראוי להדגיש שרמה גבוהה שלMMA  הנמדדת בדם או בשתן היא מדד ישיר וספציפי לחסר ויטמין B12, בעוד שהומוציסטאין מוגבר יכול לבטא גם חסר בחומצה פולית ובוויטמין  B6 . מחקר Framingham הידוע שמסקנותיו מזינות את הקהילייה הרפואית כבר 60 שנה, מצא חסרים של ויטמין B12 ב-12% מהקשישים האמריקנים באזור בוסטון החיים בקהילה, אם כי מחקרים אפידמיולוגיים אחרים מצאו בקרב קשישים חולים או כאלה שתזונתם מקופחת, ש-30 עד 40% מהם סובלים מחסר בוויטמין זה.   הבה נתמקד בשלבי הקליטה והמטבוליזם של ויטמין B12 בגוף. ראשית נדגיש שוויטמין B12  מגיע באופן מוחלט רק מהמזון, והוא נמצא באופן טבעי במאכלים מן החי כגון בשר (בעיקר בכבד בקר), דגים, פירות ים, ביצים, מוצרי חלב. ויטמין זה לא נוצר בצמחים או בבעלי חיים, ונוצר אך ורק על ידי חיידקים ומהם מגיע לגופם של בעלי החיים. כיוון שהמעי הגס עשיר בחיידקים רבים, הייתה פעם סברה שוויטמין B12 בגופנו מקורו בחיידקי מעי אלה, אך אין ממש בסברה זו שכן ויטמין זה נספג במעי הדק ולא במעי הגס. מכאן ניתן להבין את החסר החריף בוויטמין זה המתגלה מדי פעם באלה הצמחוניים ואף יותר מכך בטבעוניים, שמזונם דל מאוד בוויטמין B12, והם חייבים להשלימו על ידי נטילת תוספי-ויטמין.  ויטמין B12 מגיע מהמזון החי כשהוא קשור לחלבונים, וחומציות הקיבה מאפשרת לאנזימים פרוטאוליטים כגון פפסין הפועלים בסביבה חומצית, לשחרר את מולקולות הוויטמין מהחלבונים אליהם הם קשורים, שהחשוב בהם ידוע כ-Gastric R binder protein שהוא גליקופרוטאין הנמצא גם ברוק, ובחלב . תאי רירית הקיבה (מוקוזָה) מפרישים "גורם פנימי" (IF או intrinsic factor), אך הוא גליקופרוטאין. בתריסריון משתחרר הוויטמין מהחלבון R הקושר, ונקשר ל-IF הקושר את  מולקולת הוויטמין, והקומפלקס החדש הנוצר ממשיך לאילאום הסופי (terminal ileum), החלק האחרון של המעי הדק, שם הפקטור הפנימי IF עוזר לוויטמין להיספג לתאי המעי הדק, ושם נהרס גם IF שסיים את תפקידו. בדרך זו נספגים במעי כ-60% מהוויטמין המגיע מהפה. במעי הדק לאחר שוויטמין זה השתחרר מתאחיזת  ה-intrinsic factor, הוא נקשר לחלבון הידוע כ-transcobalamin II, ואיתו הוא עובר בדם ומגיע לתאי הגוף המהווים יעד לוויטמין. כאשר ויטמין זה חודר לתאים הוא עובר שם מטבוליזם, תוך שהוא משמש כקו-פקטור בתהליכים ביוכימיים רבים בתא, כגון סינתזה של DNA, הפיכת הומוציסטאין למתיונין, וכן ריאקציה חשובה של יצירת סוקציניל קואנזים A. כדי לעבור מתא אחד למשנהו, נקשר ויטמין B12 לחלבון נשא אחר, transcobalamin I. עודפי ויטמין B12 מופרשים בשתן.  דייאטה מערבית טיפוסית תורמת לגוף 3-30 מיקרוגרם של ויטמין B12 מדי יום, והכמות היומית המומלצת למבוגר היא של 2.4 עד 3.0 מיקרוגרם, וכמות של 3.6 עד 4.0 מיקרוגרם בתקופת ההיריון. ההערכה היא שכיוון שמאגרי ויטמין זה בכבד הם של כ-2 מיליגרם, ועוד כ-2 מיליגרם של הוויטמין נמצא במאגרים אחרים בגוף, צריכים למעשה לעבור 5 שנים ומעלה עד שמזון החסר ויטמין זה, יבוא לביטוי בצורה של תסמינים קליניים. בשנת 2005 התפרסם ב-American Journal of Medicine מחקר שנעשה במרכז הרפואי של שטרסבורג על 172 מאושפזים מעל גיל 70 שנה, לגבי הסיבות העיקריות לחסר B12. ב-53% מהם הסיבה הייתה ספיגה לקויה מהמזון של הוויטמין, 33% סבלו מאנמיה ממארת  (pernicious anemia) על רקע מחלה אוטואימונית בה פוגעים נוגדנים עצמיים בתאי הקיבה הפארייטאליים המייצרים את אותו "גורם פנימי" IF, או שהנוגדנים מכוונים ופוגעים ב-IF עצמו, ובאופן זה מונעים העברת הוויטמין ל-ileum. רק כ-2% מהקשישים הצרפתיים במחקר האמור סבלו מתזונה דלה בוויטמין B12, עוד כ-1% עברו ניתוח של הקיבה והמעי באופן שפגע בספיגה שלהם, ועוד 11% סבלו מחסר בוויטמין מסיבות לא ברורות. החל משנות ה-80, מקרי הספיגה הלקויה של הוויטמין הפכו נדירים יחסית, בשל הירידה בתדירות ניתוחי כריתת הקיבה (gastrectomy) או כריתה של קצה המעי הדק בנקודת חיבורו לקיבה. מחקר נוסף של אותה קבוצה צרפתית, על כ-300 קשישים, הראה שב-60 עד 70% מהם הסיבה לחסר בוויטמין הייתה בשל ספיגה לקויה של הוויטמין מהמזון, כאשר רק ב-12 עד 25% מהם הסיבה הייתה אנמיה ממאירה (pernicious anemia).   Ralph Carmel פרסם בשנת 1995 מאמר חלוצי ופורץ דרך, שהסביר שתסמונת הספיגה הלקויה של B12 מהמזון, נובעת מאי היכולת של הגוף לשחרר את הוויטמין מהמזון המכיל אותו, או בעיה של חלבוני טרנספורט במעי שאמורים להעביר את הוויטמין דרך דופן המעי. בעיקר מדובר במקרים של תת-חומציות (hypochlorhydria) של הקיבה, כאשר לא נפגעת יכולת הספיגה של ויטמין חופשי, שאינו קשור למזון, הניתן לדוגמה בבליעת טבלית של הוויטמין. תסמונת זו מתאפיינת בחסר של ויטמין B12 באלה האוכלים מזון עתיר ויטמין בצורה מספקת, שאין להם נוגדנים ל-IF או לתאי הקיבה היוצרים אותו, וכן אלה שמבחן Schilling שהתבצע בהם יצא תקין. במבחן שילינג שותה הנבדק ציאנו-קובלאמין (אחת הנגזרות המקובלות של הוויטמין) מסומן באיזוטופ רדיואקטיבי של קובאלט (Co58). תשובה תקינה של מבחן שילינג מתפרשת כחוסר של בעיית ספיגה של הוויטמין במעי.  כאשר ניסו להבין את הסתירה לכאורה בין התוצאה התקינה של מבחן שילינג הקלאסי בו שותה הנבדק קובלאמין חופשי שאינו קשור לחלבונים, לבין העובדה שיש בעיית ספיגה של הוויטמין, החליטו לשפר את הבדיקה הקלאסית. השיפור נעשה על ידי שמשתמשים כעת בקובלאמין רדיואקטיבי הקשור לחלבון של דגים כסלמון או מדג השמך (trout), וכאן אמנם מגלים חוסר ספיגה, כאשר ה"אשמה" היא באותו שלב מוקדם בקיבה בו אמור להתרחש הפרוק האנזימטי של הוויטמין מהחלבונים במזון אליהם הוא קשור. תסמונת הספיגה הלקויה של B12 מהמזון בניגוד לאנמיה ממאירה, מתבטאת בתסמינים קליניים המתפתחים בצורה הדרגתית ומתונה יחסית, אך בכל זאת ניתן לגלות במטופלים אלה עם תסמונת ספיגה לקויה של B12 מהמזון תופעות של בלבול, שיטיון (dementia), רב- נירופתיה (polyneuropathy), אנמיה וחסר כללי לעתים של תאי דם מסוגים שונים (pancytopenia).    תסמונת ספיגה לקויה של B12 מהמזון נגרמת בראש ובראשונה כתוצאה מ-atrophic gastritis או אי ייצור מספיק של חומצה בקיבה. מעל 40% מהמטופלים מעל גיל 80 שנה סובלים מאטרופיה של הקיבה שעלולה להיות קשורה לפעילות החיידק הליקובקטר פילורי, אך יכולה גם לא להיות קשורה לחיידק זה. גורמים אחרים העלולים לתרום לבעיית ספיגה זו בקשישים, כוללים שגשוג רב של חיידקי מעי שניתן לתקן בעזרת אנטיביוטיקה. סיבות נוספות לבעיית ספיגת ויטמין זה הם שימוש בתרופות, נוגדות חומציות הקיבה כמו אנטגוניסטים של הקולטן H2, המעכבים את השפעת היסטמין על קולטנים אלה וגורמים להפחתה בהפרשת חומצת קיבה דוגמת cimetidine, ranitidine ו-roxat, ומעכבי משאבת המימן דוגמת omeprazole (שמות מותג Losec ו-Prilosec) או גם lansoprazole (שם מותג Prevacid). תרופה אחרת שכיחה בטיפול בחולי סוכרת, metformin, עלולה אף היא לפגוע בספיגת B12 מהמזון. סיבות נוספות לבעיית ספיגת ויטמין זה מהמזון כוללות מקרים של אלכוהוליזם כרוני, שעלול לגרום לאי ספיקה של בלוטת הלבלב, ניתוחי קיבה או שחזור קיבה וכן ניתוח של מעקף של הקיבה לצורת הורדה ממשקל כבד במיוחד או מחלת Sjogren. במחקר שהתבצע בקרב 92 קשישים בגיל ממוצע של 76 שנה, עם ספיגה לקויה של B12 מהמזון, נמצא בכ-60% מהנבדקים לפחות אחד מהגורמים האחרונים, כאשר ב-30% מהם נמצא atrophic gastritis, וב-20% אחרים נמצא שהם נטלו תרופות כ-metformin או נוגדי חומציות קיבה תקופה ארוכה.   התסמינים הקליניים של חסר וויטמין B12: תסמינים אלה יחסית מגוונים ועלולים להתבטא בדרגות חומרה שונות, החל מעייפות ואיבוד תיאבון, נירופתיה תחושתית, גלוסיטיס המתבטאת בלשון חיוורת במיוחד בעלת גוון לבנבן, שהיא גם חלקה במיוחד דהיינו שלא ניכרים בה החריצים האופייניים, אנמיה מגאלובלסטית או מאקרוציטוזיס (הגדלה בנפח האריתרוציטים באופן שהם גדולים מ-100 פֶמט?ליטר), וסגמנטציית-יתר (חלוקת יתר של הגרעין) בנויטרופילים. כמו בכל אנמיה הסימנים הם חולשה כללית, סחרחורות, לעתים קוצר נשימה, דפיקות לב, ובמקרים קיצוניים - אף אי ספיקת-לב. תסמינים רציניים יותר של חסר ויטמין כוללים טרשת (sclerosis) של עמוד השדרה, אנמיה המוליטית ואפילו pancytopenia. לעתים קרובות, תסמינים נוירולוגיים מקדימים את התסמינים ההמטולוגיים, והם כוללים בנוסף לנוירופתיה התחושתית גם שיגָשון (ataxia) המתבטא בהליכה מהוססת ובלתי יציבה, קהות חושים, עקצוץ בגפיים, חולשה בשרירים איבוד זיכרון ודיכאון, ולעתים בעיות בשליטה בסוגרים, סימן ע"ש בבינסקי  בו מופיעה מתיחה של הבוהן בתגובה לגירוי כף הרגל (באדם בריא הבוהן תתקפל). בחוט השדרה נוצרים מוקדים של פגיעות במיאלין הגורם לניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה. תופעות אלה נגרמות עקב אובדן המיאלין והרס בתאי העצב. ובחזרה לאוכלוסייה הקשישה. אם אמנם כפי שמקובל היום, בין 10 ל- 30% מבני 60 ומעלה חסרים את הוויטמין, בחלקם נמצא את התופעות שעלולות לנבוע מחסר זה כגון איבוד זיכרון, ירידה בתפקוד האינטלקטואלי, דיכאון ובלבול. כל אחת מהתופעות הללו עלולה להתפרש על ידי הקשיש ואף על ידי רופאו כתסמונת בלתי נמנעת של שיטיון (dementia) התלוי-בגיל, וכמעט באופן בלתי נמנע מזדחל לתודעה השם המאיים-אלצהיימר. ואמנם לא קל להבדיל ולאבחן בשלב המוקדם של הופעת ענני השיטיון, אם הם על רקע אלצהיימר שהוא תהליך חשוך מרפא, ניווני שאין בשורה בקצהו, או על רקע של חסר קובאלמין שניתן לתקן אם הטיפול בוויטמין יתחיל מוקדם יחסית. חלק מהתופעות הפסיכיאטריות שהוזכרו נובעות מכך שהמוח ומערכת העצבים רגישים יותר לתנודות ברמות ויטמינים מקבוצת B מכפי שהיו סבורים בעבר. היום, בעידן האינטרנט, ניתן בגלישה לא מאומצת לשלוף מאות מאמרים בהם תיאורים קליניים פרטניים של מצבים מנטאליים מוזרים המזכירים סניליות או הפרעה נפשית קשה, שמקורם במה שהסתבר בדיעבד כחסר מובהק ב-B12, לעתים אף לא בגיל מתקדם במיוחד. כך למשל אותה גברת בת 47 ש"ראתה" צלחות תה מתעופפות, הזיה לא שכיחה שנעלמה 4 ימים לאחר שהחלה ליטול תוספות של הוויטמין. צרלס טקאץ` מנהל מכון גדול לבריאות הנפש בנסאו, ניו-יורק, מרבה לצטט מקרה של אחת מהמטופלות שלו, אישה מבולבלת ושכחנית בגיל 67 שהגיעה אליו עם אבחנה ראשונית של שיטיון סנילי, ובדיקת B12 העלתה רמות נמוכות ביותר. סדרת הזרקות של הוויטמין הביאה לפיזור הערפל. על פי ניסיונו העתיר של טקאץ`, כ- 5 עד 6 אחוזים מבין הקשישים הסובלים מבעיות מנטאליות שונות הם למעשה קורבנות של תזונה דלה שמרכיב המזון מן החי, המקור העיקרי ל-B12, נמוך בה. זכור לי מקרה של ישיש בן 92 שחי בגפו בביתו כ- 10 שנים לאחר שהתאלמן. כל אותם שנים כלכל עצמו כמקובל במזון כזרת, או מה שמכונה "דיאטת התה והצנים", דיאטה מינימאלית המבוססת בעיקר על לחם, מעט ירקות ומאכלי חלב, אך הס מלהזכיר בשר בקר. האיש היה על פי עדות בני המשפחה חריף וצלול ממש עד לתקופה של מספר שבועות טרם אשפוזו במרכז הרפואי שלנו, או אז החל להתקשות בהליכה, וניכרה דעיכה קוגניטיבית בולטת שהתבטאה באי זכירת שמות ילדיו ובקושי לבצע פעולות יומיומיות שגורות. רמת הוויטמין שנמדדה עם אשפוזו הייתה כמעט אפסית, והוחל מייד במתן ויטמין B12 בסדרת הזרקות, עם שיפור מיידי ומפתיע בחלק מהמדדים הפגועים. המשמעות של מודעות מוגברת וערנות לנושא B12 עולה בעידן המודרני עם העלייה ההדרגתית בתוחלת החיים של האוכלוסייה. בישראל חיי האישה מתארכים אל מעבר גיל ה- 80 (80.3 שנים ליתר דיוק) והגבר הישראלי חי בממוצע מעט מעל 76 שנים. מגמת העלייה בתוחלת החיים נמשכת בעקביות וחשוב אם כן לייחד משאבים מניעתיים וטיפוליים כדי למנוע שהתארכות החיים תהיה כרוכה עם שקיעה מנטאלית שאנו מייחסים כמעט בתת-מודע לסבא החביב. יצוין, שמעבר לתופעות הנפשיות שמקורן בחסר הוויטמין, מתועדות גם הפרעות נירולוגיות המביאות להפרעה בתפקוד המוטורי. הנזק מתחיל בעצבים ההיקפיים, ומתפשט למעלה דרך עמוד השדרה תוך שהוא גורם להפרעה ברפלקסים, שיגשון או ataxia דהיינו הפרעה בתנועה וביציבה, עייפות מוטורית, החלשות הראייה ופגיעה בתחושת המגע או אף בתחושות כאב מפוזר. היום ידוע שחלק ממצבים אלה נגרמים כתוצאה מעיכוב פעולתו של האנזים מתיונין סינטזה הדורש לשם פעולתו ויטמין B12 כזרז או מה שמוגדר גם כקו-פקטור. האנזים האחרון חיוני ביותר לסינטיזה של חומצת הגרעין DNA, ובחסר הוויטמין, תשובש פעילות האנזים, תופרע הסינתזה של DNA, תעוכב יצירת תאים המתחלקים ומתרבים במח העצם, ותיגרם התופעה המוכרת של אנמיה מגלובלאסטית (או הצטברות תאי ענק שמשמשים בדרך כלל תאי-אב לתאי הדם הרגילים המוכרים לנו מבחינה מיקרוסקופית של משטח דם). בנוסף, פגיעה בפעילות האנזים מתיונין סינטזה תגרום באופן ישיר לעלייה ברמת הומוציסטאין בדם, שהוא גורם סיכון נחשב בימים אלה למחלות כלי-דם, ולהופעת אירועי-לב, שבץ מוחי ותופעות מסוכנות של קרישיות-יתר.  הטיפול הקלאסי בחסר ויטמין B12: במקרים בהם חסר הוויטמין אינו על רקע מזון דל בוויטמין, כמו במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות , הטיפול הוא בזריקות חוזרות לשריר של ציאנוקובלאמין בעיקר או הידרוקסיקובלאמין גלעתים נדירות, עד להעלמות התופעות הקליניות. על פי האסכולה הנהוגה בצרפת לדוגמה, נוהגים להזריק 1,000 מיקרוגרם של הוויטמין מדי יום למשך שבוע, ולאחר מכן הזרקה חד שבועית אחת של 1,000 מיקרוגרמים למשך חודש.  לאחר מכן נותנים למטופל זריקה של 1,000 מיקרוגרם אחת לחודש לכל ימי חייו. בארה"ב ובאנגליה, נוהגים להזריק מנות של 100 עד 1,000 מיקרוגרם לחודש, או אחת לחודשיים עד שלושה חודשים כאשר משתמשים בהידרוקסיקובלאמין, לכל החיים.  טיפול אחר על ידי בליעה של טבליות ויטמין בצורת ציאנוקובלאמין בעיקר, אך ניתן גם להשתמש בנגזרות כמו מתילקובלאמין ואדנוסילקובלאמין. באותם מטופלים שאין להם חסר של IF או אינם סובלים בהכרח מחומציות לקויה של הקיבה, אלא שבהם הבעיה היא ספיגה לקויה של המעי, מובן שיעילות בליעת הוויטמין תהיה מוגבלת בלבד. לכן קיימת היום החלופה של מציצת ציאנוקובלאמין תת-לשוני (sub-lingual).    לסיכום, ויטמין B12 חייב לשמש יעד קבוע לבדיקה ולמעקב בקרב האוכלוסייה הקשישה. המעקב פשוט, והטיפול בהשלמת הוויטמין זול ויעיל ברוב המקרים. חבל להביא את הקשיש לדעיכה קוגניטיבית בגין אי הקפדה או תשומת לב מצד רופא המשפחה, או הגריאטר האחראי במוסד של האוכלוסייה הקשישה, המוגנת. זו בדיוק המשמעות בטביעת המושג "דיור מוגן".