התסמונת שייכת לקבוצת המחלות הידועות כתסמונות פרקינסון-פלוס. המחלות מתאפיינות בתסמינים של מחלת הפרקינסון , לרבות  איטיות וקושי בתנועה, נוקשות של השרירים והפרעות בהליכה ויציבה אולם כוללות גם תסמינים נוספים שאינם שכיחים, או מופיעים רק בשלב מאוחר במחלת הפרקינסון הראשונית. MSA  כוללת גם סימנים ל כשל במערכת העצבים האוטונומית או לחילופין, של פגיעה במוחון. סימנים אוטונומיים כוללים צניחת לחץ דם בעמידה-אורטוסטטיזם הגורמת לסחרחרות וחוסר יציבות בעמידה, איפוטנציה, עצירות ועוד. הפרעות במוחון כוללות חוסר יציבות,הפרעות בשיווי משקל ובקורדינציה ורעד בזמן תנועה של הידיים. רעד בזמן תנועה הינו שונה מהרעד האופייני במחלת הפרקינסון שהינו דומיננטי בזמן מנוחה ולא בתנועה.
תסמונות הפרקינסון פלוס מתאפיינות גם בהעדר תגובה או בתגובה חלקית ביותר וזמנית לתכשירים דופמינרגיים המהווים את הזרוע הטיפולית העיקרית במחלת הפרקינסון  ולכן  גם בצפי קליני ירוד יותר.