טרשת העורקים הינה גורם התחלואה והתמותה העיקרי בעולם המערבי. טרשת העורקים מתבטאת בהתקף לב או בשבץ מוחין וקשורה בצבירת כולסטרול בדפנות העורקים ובחסימת העורקים המובילים דם אל הלב או המוח. הכולסטרול יכול להצטבר בדפנות העורקים ולגרום לסתימתם כתוצאה מרמות גבוהות בדם או כתוצאה מחימצונו. חימצון הכולסטרול מזורז על ידי כימיקלים, עשן, עישון, חיידקים ווירוסים. גורמי הסיכון העיקריים לטרשת העורקים הקשורים בחימצון יתר של הכולסטרול הם יתר כולסטרול בדם, סכרת ויתר לחץ דם. הקשר שבין הכולסטרול בדם וטרשת העורקים יכול על כן להתבטא בכמה צורות: א' – רמת יתר של כולסטרול בדם הנובעת מרמה גבוהה של LDL (" הכולסטרול הרע"). ב' – רמה תקינה של כולסטרול בדם, אך רמה נמוכה של HDL") הכולסטרול הטוב"). ג' – רמה תקינה של כולסטרול בדם, אך פגיעה באיכות הכולסטרול כתוצאה מחימצונו.   רמות הכולסטרול בדם נקבעות על פי שני גורמים עיקריים: 1)  הנתיב האנדוגני הקשור בייצור הכולסטרול כאשר הכבד הוא האיבר העיקרי התורם לסינתזת הכולסטרול בגופנו. 2)    הנתיב האקסוגני הקשור באספקת כולסטרול ממקורות תזונתיים. התזונה הינה מרכיב חשוב ביותר בקביעתן של הכמות והאיכות של הכולסטרול בדם. הורדת רמת הכולסטרול בדם על ידי תזונה מתאימה יכולה להיות קשורה בהורדת רמת ה- LDL וזאת ע"י זירוז בסילוקו מהדם (למשל צריכת שורש הליקוריש או הג'ינג'ר), ע"י עיכוב בסינתזת כולסטרול (צריכת קרוטינואידים למשל), ע"י עיכוב בספיגת הכולסטרול (תזונה עשירת סיבים תזונתיים) או ע"י זירוז ביצירת חומצות מרה מכולסטרול בכבד. LDL מחומצן הוא גורם מרכזי בצבירת כולסטרול בתאי דופן העורק, ביצירת תאי קצף, ומכאן גם בהתפתחות הנגע הטרשתי. חימצון LDL תורם להאצת טרשת העורקים ו- LDL מחומצן. Ox-LDL  יכול להשרות צבירת כולסטרול בתאי מקרופאגים שבדופן העורק והיווצרות תאי קצף המהווים שלב מרכזי ביצירת הנגע הטרשתי. צריכה תזונתית של מאכלים העשירים בנוגדי חימצון (אנטיאוקסידנטים) יכולה לעכב את חימצון ה- LDL ולהאט את התהליך הטרשתי. בנוסף לכך הראנו לאחרונה כי האנזים פאראאוקסונאז (1PON), המצוי בדם האדם כקשור לחלקיק ה- HDL, מסוגל לפרק את הליפידים המחומצנים  שב- Ox-LDL, ועל ידי כך לנטרל את ההשפעות הטרשתיות של ליפופרוטאין זה. הורדת מידת החימצון של הכולסטרול ע"י תזונה מתאימה יכולה להיות קשורה ביכולתם של מרכיבים מסוימים מפירות וירקות לשמש כאנטיאוקסידנטים וללכוד רדיקלים חופשיים (המעוררים את תהליכי חימצון ב- LDL), או אף למנוע יצירת רדיקלים חופשיים ע"י תאי דופן העורק, ועל ידי כך לעכב את חימצון הכולסטרול ע"י התאים. אנטיאוקסידנטים תזונתיים משלוש משפחות עיקריות נחקרו במעבדתו של פרופסור אבירם להשפעותיהם האנטי - טרשתיות, כולל מנגנוני הפעולה שלהם: ויטמין E (טוקופירולים), קרוטינואידים (ביטא-קרוטן, ליקופן, לוטאין), ופוליפנולים – פלאבונואידים. בניסויים בבני אדם הראה אבירם לראשונה כי פוליפנולים פלאבונואידים מסוימים המצויים בקליפת הענב (ועל כן ביין אדום), בשורש הליקוריש, בשמן זית וברימונים, מעכבים באופן משמעותי ביותר את חימצון ה-LDL הן ע"י הצטברותם בתאי דופן העורק (במאקרופגים למשל) ועיכוב יכולת התאים לחמצן LDL, והן ע"י הצטברותם ב- LDL והגברת עמידותו בפני תהליכי חימצון. במטרה ללמוד על השפעת האנטיאוקסידנטים התזונתיים על התפתחות טרשת העורקים נעשה שימוש במודל של עכברים החסרים אפוליפופרואטין E, ועל כן צוברים בדמם כולסטרול ואוקסיסטרולים. מודל זה איפשר לנו ללמוד את השפעת התזונה על שינויים בכמות ובאיכות הכולסטרול בדם וכתוצאה מכך - על העיכוב בהתפתחות התהליך הטרשתי. בשנת 1995 הראנו לראשונה כי שתיית יין אדום (העשיר בפוליפנולים מקליפת הענב כדוגמת רסבירוטרול וקוורצטין), בניגוד לשתיית יין לבן (העני בפוליפנולים), גרמה בקבוצת נבדקים בריאים להעשרת הLDL שלהם בפוליפנולים, ולהורדה משמעותית בעקה החימצונית. יין אדום ישראלי שהוכן מענבים שנחשפו במידה רבה לשמש (בהשוואה ליין אירופאי) הכיל כמויות גדולות של פוליפנולים ספציפיים (פלאבונולים) ותרם לירידה נכרת ביותר בחימצון הכולסטרול. במודל העכברים הראנו כי שתיית יין אדום תרמה בסופו של תהליך ההגנה מחימצון הכולסטרול לעיכוב ניכר בהתפתחות טרשת העורקים. לאחרונה הצלחנו לייצור יין לבן עם תכונות בריאותיות (עיכוב חימצון הכולסטרול וטרשת העורקים) כמו אלו של יין אדום, וזאת על ידי מיצוי הפוליפנולים מקליפת הענבים הלבנים בשימוש באלכהול. בשמן זית מצויים גם כן נוגדי חימצון פנוליים ובמחקר שנערך בנבדקים בריאים הראנו פעילות אנטי-אוקסידנטית נכרת ביותר לצריכת שמן זית. בדומה לכך, במחקר שערך רותם אבירם נמצא כי בבצל מרוכזת הפעילות האנטיאוקסידנטית העיקרית כנגד חימצון הכולסטרול בגלדים החיצוניים של הבצל. ואולם, הפרי הפעיל ביותר מבחינת יכולותיו האנטי - אוקסידנטיות והאנטי – טרשתיות הינו הרימון. פרי הרימון ידוע מקדמת דנא כבעל תכונות בריאותיות כפי שמתבטא בכל הדתותו בפולקלור העמים ועל כן, נבחר הרימון לשמש כלוגו של העידן הרפואי במילניום החדש. לאחרונה, חקרנו את ההשפעה של שתיית מיץ רימונים על הנטייה של LDL להתחמצן ועל פעילות 1PON בבני אדם. בנוסף לכך בדקנו את השפעתו של מיץ רימונים ומרכיביו הפוליפנולים (בעיקר פוניקאלאגין שהינו טאנין ייחודי לרימון) על התפתחות הנגע הטרשתי. הזנה של עכברים טרשתיים (חסרי אפוליפופרוטאין E) למשך 11 שבועות במיץ רימונים, גרמה לירידה ב- 45% בחימצון ה- LDL ובמקביל - לירידה ב- 30% בגודל הנגע הטרשתי, בהשוואה לנגע הטרשתי בעכברי בקורת. במערכת  in vitro עיכב מיץ רימונים את חימצון ה- LDL (ע"י יוני נחושת או יוצרי רדיקלים חופשיים) בתלות בריכוז המיץ, עד ל- 43% וזירז את פעילות 1PON ב- 33%. במערכת ex vivo בקבוצה של 13 אנשים שקיבלו מיץ רימונים בשתייה (50 מ"ל/יום) למשך שבועיים, הנטייה של ה- LDL להתחמצן ירדה בהדרגתיות לאחר שתית מיץ רימונים ונצפתה הארכה משמעותית ביותר ב- lag time (הזמן הנדרש לתחילת תהליכי החימצון) ב- 29% וב- 43%, לאחר שבוע ושבועיים של שתיית מיץ רימונים, בהתאמה. לאחר שבועיים של שתיית מיץ רימונים, פעילות 1PON עלתה ב- 28% בהשוואה לפעילותו לפני תחילת שתיית מיץ רימונים. מדד נוסף הקשור בהאצת טרשת העורקים הוא יתר לחץ דם. בחולים עם יתר לחץ דם ששתו כוס אחת של מיץ רימונים ליום, למשך שבועיים אובחנה ירידה משמעותית (של כ- 6%) בלחץ הדם. שתיית מיץ הרימונים בחולים אלו היתה מלווה גם בירידה של כ - 40% בפעילות אנזים המהפך ACE -Angiotensin Converting Enzyme . למיץ הרימונים הטבעי יש אם כן פעילות מעכבת ACE, בדומה לתרופות להורדת לחץ דם הנפוצות הקיימות בשוק. לממצא זה חשיבות עצומה מאחר וידוע כי להורדת פעילות ה-ACE לכשעצמה יש השפעה מרשימה על ירידה בשכיחות מחלות הלב. מחקר חשוב במיוחד בבני אדם פורסם לאחרונה ובו הראנו בחולים עם חסימת העורקים המובילים דם למח –  Carotid Artery Stenosisכי שתיית כוס מיץ רימונים ליום במשך 4 שנים תרמה לירידה בחימצון ה- LDL, לירידה בלחץ הדם והחשוב מכל - לירידה משמעותית בגודל הנגע הטרשתי. תופעה אנטי-טרשתית זו הייתה קשורה באופן ישיר ומובהק לעלייה בפעילות האנזים האנטי-טרשתי הקשור לHDL – הפאראאוקסונאז. האנזים פאראאוקסונז מפרק כולסטרול מחומצן הן בליפופרוטאינים והן בנגע טרשתי, ועל כן יכול לעכב את התפתחות התהליך הטרשתי, המזורז ע"י הכולסטרול המחומצן. העלאת פעילות הפאראאוקסונז יכולה לסייע בסילוק הכולסטרול המחומצן הנוצר בתנאי העקה החימצונית שבני האדם חשופים אליהם כל העת (כתוצאה מדלקות, מעשן, מעישון ומכימיקלים). במחקרים שנערכו במעבדתו של אבירם נמצא קשר הפוך בין פעילות הפאראאוקסונז בדם לבין התפתחות מחלות לב טרשתיות, ואצל חולים טרשתיים נמצאו רמות נמוכות של פאראאוקסונז. אבירם גילה כי הכולסטרול המחומצן גורם להורדת הפעילות של האנזים. לעומת זאת, בנוכחות חומרים אנטיאוקסידנטים המעכבים את חימצון הכולסטרול, פעילות הפאראאוקסונז אינה מעוכבת. ואמנם, אנטיאוקסידנטים תזונתיים המצויים במיץ רימונים, ביין אדום ובשורש הליקוריש, תרמו לעלייה בפעילות האנזים פאראאוקסונז. לסיכום, לאנטיאוקסידנטים ככלל ולמיץ רימונים בפרט יש השפעה מעכבת חימצון (אנטי-אוקסידנטית) ומזרזת פעילות פאראאוקסונאז ועל כן - יכולת לעכב ואף לגרום לנסיגה בהתפתחות טרשת העורקים. לשילוב של תזונה עשירה בפירות וירקות בכלל וברימונים, ענבים, שורש הליקוריש  וזיתים בפרט, המייצג תזונה ים-תיכונית יש השפעה מרכזית על חימצון הכולסטרול וכתוצאה מכך, על עיכוב טרשת העורקים ומחלות קרדיוואסקולריות, גורם התמותה והתחלואה העיקרי בעולם.   פרופ' מיכאל אבירם, מנהל המעבדה לחקר ליפידים, מרכז רפואי רמב"ם, הפקולטה לרפואה של הטכניון, ומכון רפפורט למחקר במדעי הרפואה, חיפה. References 1.     Paraoxonases 1, 2 and 3, oxidative stress, and macrophage foam cell formation during atherosclerosis development. Free Radic. Biol. Med. 37: 1304 – 1316 (2004). 2.     Nutritional, pharmacological and metabolic influences on paraoxonase, Curr. Opin. Lipidol. 16: 393-399 (2005). Dietary antioxidants against LDL oxidation and atheroslceosis development: protective role for paraoxonase. In: Handbook of Experimental Pharmacology (HEP) : Arteriosclerosis; Influence of Diet and Drugs. Ed. A. von Eckardstein 170: 259-296 (2005). 4.     HDL associated paraoxonase 1 (PON 1) and dietary antioxidants attenuate lipoprotein oxidation, macrophage foam cells formation and atherosclerosis development. Pathophysial Haemost Thromb. 35: 146-151 (2006). Antioxidative properties of pomegranate. In: Pomegranates: Ancient Roots to Modern Medicine. Ed.Seeram N, Schulman R, & Heber D., Taylor and Francis. pp. 31- 43 (2006). Fuhrman B. and Aviram M. Pomegranate juice protects against cardiovascular diseases. In: Pomegranates: Ancient Roots to Modern Medicine. Ed.Seeram N, Schulman R, & Heber D., Taylor and Francis. pp. 63-89 (2006). 7.     Aviram M. Atherosclerotic plaque development is attenuated by statins or antioxidants therapy: effects on serum lipoproteins quantity, as well as quality. In: Hyperlipidemia and Cariovascular Diseases. Curr. Opin. Lipidol. 18: 473-475 (2007).