מחלת כליות סוכרתית, המכונה גם 'נפרופתיה סוכרתית', מהווה את אחד הסיבוכים הנפוצים של מחלת הסוכרת, ומתפתחת בקרב כ-40% מהחולים הסוכרתיים. סיבוך זה אופייני הן לסוכרת סוג 2 והן לסוכרת סוג 1, ומהווה את הסיבה השכיחה ביותר לאי ספיקת כליות סופנית שמצריכה טיפול כלייתי חליפי בדיאליזה או השתלת כליה.

הפגיעה בכליות אצל חולי סוכרת נגרמת, בין היתר, כתוצאה מפגיעה בכלי דם, ומלווה לרוב בפגיעה באיברים נוספים, בעיקר בלב. תחלואה לבבית הינה גורם התחלואה והתמותה המוביל בחולים עם סוכרת ומחלה כלייתית.

עד תחילת שנות ה-90 לא היו בנמצא טיפולים שמאפשרים עצירה או אפילו האטה של התקדמות מחלת הכליות בחולים סוכרתיים, פרט להקפדה על איזון רמות הסוכר בדם ואיזון לחץ הדם.

פריצת הדרך הראשונה הייתה בנובמבר 1993, כשפורסמו בכתב העת New England Journal of Medicine ממצאי מחקר ראשון בתרופה 'קפטופריל' אצל חולים עם סוכרת סוג 1. התרופה הדגימה כיצד חסימתו של ציר הורמונלי בשם 'רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון' הועילה לא רק להורדת לחץ דם גבוה, אלא גם הובילה להאטה בהידרדרות בפגיעה הכלייתית. מאז אותו המחקר פורסמו מחקרים נוספים על טיפולים תרופתיים מאותה הקבוצה, שביכולתם להאט את קצב הירידה בתפקוד הכליות בחולים סוכרתיים ולהפחית את הסיכון לאי ספיקת כליות מתקדמת, דיאליזה והשתלת כליה. תרופות אלו הפכו לחלק בלתי נפרד מהטיפול בחולים עם מחלת כליות סוכרתית במשך עשרות שנים.

לדברי ד"ר נעמי לוין יינה, מנהלת המערך לנפרולוגיה ויתר לחץ דם במרכז הרפואי ברזילי וראש החוג למחלת כליות כרונית ונפרולוגיה בקהילה באיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, "בשנים האחרונות התבססה ההבנה כי התוצאות הטובות ביותר בהאטת התקדמות מחלת כליות סוכרתית וסיבוכיה הקרדיווסקולריים, הינן באמצעות שילוב של תרופות  הפועלות במנגנונים ביולוגיים שונים, בדומה לשילוב התרופתי המקובל כיום לטיפול באי ספיקת לב".

במאמר חדש, שפורסם באוגוסט 2023 בכתה העת Diabetes Care, סיכמו חוקרים מאוניברסיטת שיקגו, בתמיכת מענק מטעם המכון הלאומי לבריאות בארה"ב (NIH), את התובנות האחרונות בתחום, והצביעו על שלושה "עמודי תווך" (Pillars) בטיפול התרופתי המומלץ לחולים עם מחלת כליות סוכרתית. לשילוב תרופות משלושת עמודי התווך אפקט סינרגיסטי כולל, הגדול יותר מההשפעה של כל אחת מהתרופות לבדה.

בנוסף לכך, בחודשים האחרונים התקבל מידע שככל הנראה עשוי להוסיף תרופה נוספת שתשתלב אף היא בקווי הטיפול המקובלים במחלת כליות סוכרתית.

עמוד תווך 1 – מעכבי ציר ה-RAS

המחקר משנת 1993 היה הראשון לבסס באופן חד משמעי את יעילות הטיפול בתרופות שמעכבות את המערכת ההורמונלית 'רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון' (ציר ה-RAS) בהאטת ההידרדרות של מחלת כליות סוכרתית.

רנין הוא אנזים המופרש מהכליות בתגובה למצבים הגורמים לירידת לחץ דם. בפעילותו, רנין מזרז הפיכה של חלבון קטן שאינו פעיל בשם 'אנגיוטנסינוגן'  לחלבון בשם 'אנגיוטנסין 1' ובהמשך לחלבון בשם 'אנגיוטנסין 2'. אנגיוטנסין 2 הינו הורמון המעודד את בלוטת יותרת הכליה להפריש את ההורמון 'אלדוסטרון'. אלדוסטרון מוביל לספיגת מים ומלח מוגברת לדם דרך הכליה וכן לכיווץ של כלי דם ועליה בלחץ הדם. בנוסף, 'אנגיוטנסין 2' מעודד גם הפרשה של ההורמון 'ואזופרסין' מבלוטת ההיפופיזה במוח, והורמון זה מעודד אף הוא ספיגת מים מהכליה לדם.

תרופות מקבוצת מעכבי ציר ה-RAS מונעות השפעות אלו של ההורמונים 'אנגיוטנסין 2' ואלדוסטרון על ספיגת מים ומלח, עליה בנפח הדם, כיווץ כלי דם ועליית לחץ דם. השפעות אלו נחשבות ל"המודינאמיות" (השפעות על כלי דם), ובעלות השפעה חיובית על האטת התקדמות מחלת הכליות הסוכרתית, ונמצא כי הן מפחיתות בכ-50% את הסיכון לפתח אי ספיקת כליות סופנית, דיאליזה או השתלת כליה, מעבר להשפעתן החיובית על הורדה ואיזון של לחץ הדם.

התרופות הראשונות מבין מעכבי ציר ה-RAS הן תרופות מקבוצת 'מעכבי ACE' החוסמות את פעילותו של "אנזים המהפך" ACE. בהמשך פותחה קבוצה נוספת של תרופות החוסמות של ציר ה-RAS, שהשפעתן היא דרך חסימה סלקטיבית של הקולטנים ל'אנגיוטנסין 2' (תרופות ARBs, קיצור של Angiotensin Receptor Blockers). מאחר והן סלקטיביות יותר, תרופות אלה מלוות לעתים בפחות תופעות לוואי ובעיקר שיעול יבש וטורדני.

עמוד תווך 2 – מעכבי SGLT2

בשנת 2014 אישרו רשויות הבריאות המרכזיות בעולם את התרופות הראשונות מקבוצת מעכבי SGLT2. קבוצת תרופות זו, שנקראת גם 'גליפלוזינים', פותחה במקור כטיפול לסוכרת. השפעת תרופות אלו על איזון הסוכר הינה באמצעות עיכוב וחסימה של ספיגת הסוכר (גלוקוז) בכליות חזרה אל הדם, דרך חלבונים הסופגים נתרן וסוכר. מניעת ספיגת הסוכר לדם מובילה לירידה ברמת הסוכר בדם והפרשת עודפי הסוכר לשתן.

במחקרים גדולים שבוצעו עם תרופות אלו, התברר כי הן מועילות לא רק לאיזון הסוכר, אלא הן מקנות הגנה מפני סיבוכים לבביים, השכיחים בקרב חולים סוכרתיים, ובהמשך אף הוכח כי תרופות אלו מפחיתות אשפוזים עקב אי ספיקת לב, גם לחולים ללא סוכרת, ועל כן תרופות אלו מהוות היום חלק בלתי נפרד מהטיפול בחולים עם אי ספיקת לב.

במהלך השנים, התברר במחקרים נוספים גדולים כי תרופות אלה יעילות גם בהאטת התקדמות מחלת כליות סוכרתית, ובהמשך דבר זה הוכח גם בחולים עם מחלות כליות שאינן קשורות לסוכרת. השפעות אלו נחשבות כאפקטים "מטבוליים", וקשורות קרוב לוודאי לעיכוב של תהליכי דלקת ועקה חימצונית המאפיינים נזק כלייתי במחלות שונות, כולל מחלת כליות סוכרתית.

הוכח כי טיפול בתרופות מקבוצה זו מפחיתות בכ-30% עד 40% את הסיכון להתקדמות מחלת הכליות, וזאת מעבר להשפעה של נטילת תרופות מקבוצת מעכבי ציר ה-RAS בלבד. בנוסף, תרופות אלו מפחיתות סיבוכים קרדיווסקולריים ואף תמותה.

על כן, קבוצת תרופות זו, הפכה לעמוד התווך השני בטיפול בחולים עם מחלת כליות סוכרתית.

עמוד תווך 3 – התרופה קרנדיאה (Kerendia) מקבוצת nsMRA

התרופה קרנדיאה (Kerendia) המכילה את החומר הפעיל פינרנון (Finerenone) שייכת לקבוצת ייחודית של תרופות שאף הן מעכבות את החלק הסופי של ציר ה-RAS על ידי עיכוב של הקולטן לאלדוסטרון – הקולטן דרכו מתווכות ההשפעות השליליות של הורמון האלדוסטרון, כפי שתואר לעיל. התרופה משתייכת לקבוצת התרופות ממשפחת מעכבי הקולטן למינרלקורטיקואידים שאינם סטרואידלים (nsMRA, קיצור של non steriodal Mineralcorticoid Receptor Antagonists), וייחודה בכך שאינה במבנה של סטרואיד.

עיכוב סלקטיבי של הקולטן לאלדוסטרון, הקרוי גם קולטן (רצפטור) למינרלוקורטיקואידים, מוביל לחסימה של האפקטים השליליים של אלדוסטרון. המבנה הייחודי של התרופה גורם לשפעול סלקטיבי רק של הקולטן לאלדוסטרון, מבלי לשפעל קולטנים נוספים סטרואידליים, ועל כן הטיפול כרוך בפחות תופעות לוואי בהשוואה לתרופות בעלות מבנה סטרואידלי, כגון גדילה של רקמת שד בגברים (גינקומסטיה), שינויים הורמונליים והשפעות על החשק המיני ולעתים אף אימפוטנציה. הטיפול כרוך גם בעליה פחותה בערכי האשלגן. תרופה זו פועלת במנגנון "אנטי-דלקתי/פיברוטי", כלומר מונעת תהליכי דלקת והצטלקות של הכליות המובילים להידרדרות מחלת הכליות.

התרופה קרנדיאה היא התרופה היחידה שאושרה עד כה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לטיפול בחולים עם סוכרת ומחלת כליות כרונית, במטרה להאט את התקדמות מחלת הכליות. אישור התרופה לאינדיקציה זו התבסס על שני מחקרים גדולים – FIDELIO ו-FIGARO, שממצאיהם פורסמו בשנים 2020 ו-2021, אשר הדגימו כי טיפול בתרופה הפחית את הסיכון להתקדמות מחלת הכליות וכן הוביל להפחתת סיבוכים קרדיווסקולריים בחולים עם סוכרת ומחלת כליות סוכרתית. התרופה גם הפחיתה שיעור אשפוזים עם אי ספיקת לב.

מחקרים נוספים של תרופה זו צפויים להתפרסם בעתיד הקרוב לטיפול בחולים עם סוכרת סוג 1, חולים עם מחלת כליות כרונית ללא סוכרת ועוד.

עמוד תווך 4 אפשרי – אגוניסטים לקולטני GLP-1

תרופות מקבוצת האנלוגים/ אגוניסטים לקולטני GLP-1 נמצאות בשימוש לטיפול בסוכרת ובהשמנת יתר.

תרופות אלה מחקות את השפעתו של החלבון/ הורמון GLP-1, ומעודדות הפרשת אינסולין מתאי בטא בלבלב, ונמצא כי מועילות גם להורדה במשקל עודף, בשילוב עם אורח חיים בריא (פעילות גופנית סדירה והתאמת תזונה בריאה). במהלך השנים הצטברו רמזים לכך כי תרופות אלו עשויות להועיל גם בהאטת התקדמות מחלת הכליות אצל אנשים עם סוכרת.

במאי 2024 פורסמו בכתב העת New England Journal of Medicine תוצאות מחקר גדול – מחקר ה-FLOW, שבחן השפעת טיפול בתרופה סמגלוטייד (אוזמפיק) מקבוצה זו על התקדמות מחלת כליות סוכרתית. במחקר זה נמצא כי טיפול בסמגלוטייד הוביל להאטה משמעותית בהתקדמות מחלת הכליות בחולים סוכרתיים, הפחתה באירועים קרדיווסקולריים ואף ירידה משמעותית של כ-20% בתמותה.

הכליה האנושית. במחלת כליות סוכרתית יש לשילוב התרופות אפקט סינרגיסטי הגדול יותר מהשפעת כל תרופה לבדה (צילום: Shutterstock)

השלכות והמלצות לטיפול

על בסיס הצטברות המידע ממחקרים רבים על התרופות השונות המרכיבות את עמודי התווך של הטיפול המשולב במחלת כליות כרונית של סוכרתיים, מומלץ כיום לשלב טיפולים תרופתיים מקבוצות שונות לכלל החולים הסוכרתיים שמאובחנים עם סיכון להידרדרות כלייתית.

במאמר המסכם את גישת "עמודי התווך" נקבע כי שילוב תרופות שהן עמודי התווך של הטיפול, הינו המועיל ביותר למניעת הידרדרות כלייתית בחולים סוכרתיים.

מומלץ לכלל המאובחנים עם סוכרת לעבור בדיקת סקר לפחות אחת לשנה ולבחון את הסיכון והתפתחות של מחלת כליות כרונית – כחלק מבדיקות המעקב הנדרשות למניעת סיבוכי סוכרת. יש להתחיל בבדיקות הסקר מייד עם האבחנה של סוכרת מסוג 2 והחל מ-5 שנים לאחר אבחנה של סוכרת מסוג 1. בדיקות הסקר כוללות שתי בדיקות עיקריות: בדיקת דם לרמת קריאטינין לצורך חישוב של קצב הסינון הגלומרולרי (eGFR) ובדיקת שתן אקראית לאבחון של הפרשת אלבומין בשתן – בדיקת שתן ליחס אלבומין לקריאטינין (Urinary ACR). תוצאות של eGFR מתחת ל-60 ו/או הפרשת אלבומין בשתן מעל 30 מ"ג לגרם בשתי בדיקות חוזרות בפער של שלושה חודשים לפחות – מעידים על קיומה של מחלת כליות כרונית – מצב המחייב בירור והתאמת טיפול.

עוד על הטיפולים במחלת כליות סוכרתית

ד"ר נעמי לוין יינה היא מנהלת המערך לנפרולוגיה ויתר לחץ דם במרכז הרפואי ברזילי וראש החוג למחלת כליות כרונית ונפרולוגיה בקהילה באיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם

עדכון אחרון: ספטמבר 2024