מחלות מעי דלקתיות מסוג קרוהן וקוליטיס כיבית הן מחלות כרוניות שמאופיינות בפעילות דלקתית מוגברת באזורים שונים במערכת העיכול, אשר הפכו בעשורים האחרונים למחלות שכיחות שמהן סובלים מיליונים בעולם. גם בישראל נצפתה בעשורים האחרונים עלייה בתחלואה במחלות מעי דלקתיות.

נכון להיום, הסיבות להתפתחות מחלות מעי דלקתיות עדיין אינן ידועות לאשורן, וככל הנראה בהתפתחותן מעורב שילוב של גורמים ביולוגיים, גנטיים וסביבתיים, ובחלק מהמקרים גם הפרעה אוטואימונית שמאופיינת בשיבוש בפעילות מערכת החיסון הטבעית של הגוף. בנוסף, ברבות השנים מתברר כי אחד הגורמים שמשפיעים על התפתחות המחלה הוא 'הפלורה של המעי' – הרכב "המיקרואורגניזמים הטובים" שמאכלסים באופן תקין את מערכת העיכול הקרוי גם 'מיקרוביום' (Microbiome או Microbiota).

המיקרוביום

לפי הערכות, אוכלוסיית המיקרואורגניזמים במערכת העיכול עצומה, ומגיעה לכמות אסטרונומית של מעל ל-10 בחזקת 14 חיידקים. לדברי פרופ' אורי גופנא, מיקרוביולוג מבית הספר ע"ש שמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן באוניברסיטת תל אביב, "הרכב חיידקים במערכת העיכול משתנה מאדם לאדם על רקע השפעות סביבתיות לאחר הלידה, מתייצב בגילי הילדות, ובהמשך משתנה באופן מתון במהלך החיים".

בשנים האחרונות מתפרסמים מחקרים על השפעות של הרכב חיידקי המעי על מחלות מעי דלקתיות, וכן על מצבים רפואיים ומחלות נוספות, לרבות השפעות של על תגובת הגוף למזונות מסוימים והתפתחות של סוכרת, על מחלות נוספות שמאופיינות בדלקתיות כרונית ועל התאמת טיפולים חדשים לחולי סרטן.

הקשר בין המיקרוביום להתפתחות מחלות מעי דלקתיות

בשני העשורים האחרונים הולך ונחשף הקשר המשמעותי בין שינויים בהרכב ובפעילות המטבולית של חיידקי המעי לבין התפתחות והתלקחות של מחלות מעי דלקתיות. בעוד שמחקרים מסוימים זיהו שינויים גנטיים (וריאנטים) שעשויים להיות קשורים בעלייה בסיכון למחלות מעי דלקתיות, הרי שלדברי פרופ' גופנא, "מדובר בשינויים גנטיים בעלי חדירות נמוכה (Low Penetrance Genes), כלומר כאלה שרוב האנשים שמבטאים אותם לא יחלו במחלות מעי דלקתיות. חוקרים מנסים להתחקות אחר ההשפעה המשולבת של השינויים הגנטיים והמיקרוביום, כדי להבין אלו חשיפות בתחום המיקרוביום יכולות להגן עלינו מפני מחלות דלקתיות של המעי, בייחוד אם אנו נושאים שינויים גנטיים שנקשרו למחלות, ואלו חשיפות במיקרוביום מעלות את הסיכון להתפתחות מחלות אלה".

בסקירה בנושא של חוקרים מספרד, שפורסמה באוגוסט 2012 בכתב העת Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology נמצא כי מאחר ורבים מהאנשים עם נטייה גנטית לקרוהן וקוליטיס כיבית אינם מפתחים את המחלה, ברור כי להשפעה סביבתית תפקיד מכריע בהתפתחותה – וכאן למיקרוביום תפקיד מרכזי, מאחר והרכב החיידקים במעי מושפע משמעותית מהסביבה ובעיקר מתזונה.

מספר רב של מחקרים מדגימים לאחרונה קשר ברור בין הרכב החיידקים הטובים במעי – המיקרוביום לבין תגובה פתולוגית אוטואימונית של מערכת החיסון הטבעית של הגוף שעשויה להוביל להתפתחות מחלות מעי דלקתיות.

לדברי פרופ' גופנא, "ככלל, בקרב חולי קרוהן וקוליטיס כיבית נמצא במחקרים חוסר איזון בהרכב חיידקי המעי, שמתבטא בעלייה ברמות של חיידקים בעלי תכונות פתוגניות שמעודדים דלקתיות וירידה ברמות חיידקים שנחשבים מועילים ונוגדי דלקת".

מחקרים שמצוטטים בסקירה מספרד מצביעים על שינויים בהרכב החיידקים במעי בקרב תושבי מדינות מערביות על רקע התזונה המערבית שעתירה בשומנים רוויים – שינויים שביכולתם אולי להסביר את העלייה בתחלואה בקרוהן ובקוליטיס כיבית. במאמר מודגם קשר ברור בין הרכבים מסוימים של חיידקי המעי לבין פעילות דלקתית מוגברת. כך, לדוגמא, מחקרים על דגימות מרירית המעי של חולים קרוהן וקוליטיס כיבית מצאו כי ביטוי מסוים של חיידק במעי מסוג אי-קולי (Escherichia coli) המהווה חלק מהמיקרוביום – עשוי להיות קשור בעלייה בהפרשה של חלבונים-ציטוקינים מעודדי דלקתיות בגוף, לרבות כאלה שמהווים יעד לחלק מהתרופות הביולוגיות לקרוהן וקוליטיס כיבית.

מספר מחקרים מציגים עדויות לתהליך של הפרה באיזון הרכב חיידקי המעי אצל המאובחנים עם מחלות מעי דלקתיות – תהליך ביולוגי שקרוי ברפואה "דיסביוזה". עוד בינואר 2004 דיווחו חוקרים אמריקאים בכתב העת GUT על הפרה באיזון החיידקים בקרב מאובחנים עם מחלות מעי דלקתיות שזוהתה בדגימות צואה – הפרה אשר מתבטאת בעלייה וירידה בריכוזם של חיידקי מעי מסוימים. כך, למשל, נמצא כי ריבוי של חיידקי מעי מסוג 'בקטריואידים' הקשורים בתזונה עשירה בשומן מן החי וריבוי חיידקים מסוג 'קלוסטרידיום' – מגדילים את הסיכון לדלקתיות במעי. באוקטובר 2016 דיווחו חוקרים מהולנד בכתב העת Scientific Reports כי מצאו שאצל חולי קרוהן - ההפרה באיזון חיידקי המעי מובילה גם לצמצום של מגוון החיידקים.

יש לציין כי במחקר על השפעות המיקרוביום על מחלות מעי דלקתיות גם הולך ומתחדד הקשר למטבוליטים – מולקולות קטנות שמהוות תוצרים סופיים של חיידקי המעי, אשר יכולות להיות תוצר ישיר של החיידק או של הפרשות החיידק בשילוב עם רכיבים תזונתיים מסוימים או מרכיבים ביולוגיים כמו מלחי מרה. מתברר כי קיים גם קשר מורכב, שטיבו רק מתחיל להיחשף לאחרונה – בין הרכב המטבוליטים להתפתחות דלקתיות כרונית במעי.

הקשר בין המיקרוביום להתלקחות מחלות מעי דלקתיות

מלבד הקשר שבין המיקרוביום לבין התפתחות מחלות מעי דלקתיות, מחקרים רומזים לקשר בין הרכב החיידקים במעי לבין החמרה והתלקחויות של קרוהן וקוליטיס כיבית – אם כי קשר זה ככל הנראה מורכב יותר.

כך, למשל, נמצא כי בקרב חולי קרוהן שנמצאים בהפוגה לא חל שיפור משמעותי בהרכב החיידקים במעי, כך שהם למעשה מצויים בסיכון מיקרוביומי להתלקחויות בכל עת – על רקע השפעות סביבתיות שונות.

יחד עם זאת, יש עבודות שמצאו כי שינוי בהרכב החיידקים במעי כתוצאה משינויים תזונתיים למשל – עשוי להפחית את הסיכון להתלקחויות חוזרות.

כך, לדוגמא, חוקרים מצרפת דיווחו במאי 2019 בכתב העת GUT כי פיתחו בדיקה ספציפית להרכב המיקרוביום ברירית המעי שמאפשרת לחזות את הסיכון של חולי קרוהן להתלקחות חוזרת של המחלה לאחר ניתוחים לכריתת חלקים מהמעי. כמו כן, במחקר מבלגיה שפורסם בינואר 2017 בכתב העת GUT נמצא כי הרכב מיקרוביום מסוים מעלה את הסיכון להתפתחות דלקת של הפאוץ' (פאוצ'יטיס) בקרב חולים שעברו ניתוחי כריתת מעי עם סטומה בעקבות מחלת מעי דלקתית. מחקר מדנמרק שפורסם ביולי 2019 בכתב העת Scandinavian Journal of Gastroenterology מצא כי הרכב המיקרוביום שנבדק אצל ילדים עם מחלות מעי דלקתיות עשוי לזהות את אלו שנמצאים בסיכון גבוה יותר להידרדרות המחלה עד כדי הצורך לעבור ניתוחים.

טיפולים מבוססי מיקרוביום

לצד הטיפולים המקובלים בשנים האחרונות במחלות מעי דלקתיות, בעקבות ההבנה הגוברת על תפקידו המשמעותי של המיקרוביום בהתפתחות והחמרה של מחלות מעי דלקתיות, פותחו בשנים האחרונות טיפולים שונים המבוססים על הרצון לשנות את הרכב חיידקי המעי באופן שייטיב עם החולים, יוביל להקלה במחלה וישרה הפוגות ממושכות ככל האפשר.

השתלות צואה

אחד הטיפולים החדשים למחלות מעי דלקתיות שצובר תאוצה בשנים האחרונות ומבוסס על הקשר למיקרוביום הוא טיפול בהשתלת צואה ובלעז FMT (קיצור של faecal microbiota transplantation).

ההתקדמות בטיפול חלה בעקבות מחקרים שהצביעו על יעילותה של השתלת צואה מתורמים בריאים בטיפול בזיהומים חוזרים של החיידק קלוסטרידיום דיפיצילה במערכת העיכול שאינם מגיבים לאנטיביוטיקה. בהמשך התברר כי טיפולים אלה עשויים להועיל גם לחולים עם מחלות מעי דלקתיות, ובעיקר לאלו עם קוליטיס כיבית.

במסגרת הטיפולים בהשתלת צואה, נאספת צואה מתורם בריא ומועברת למעיים של חולה במטרה לשחזר את הרכב המיקרוביום בריא במעיים. כשהחלפת הצואה מבוצעת באופן מבוקר ומספר פעמים ברצף – מחקרים הראו כי היא מסייעת להביא לשינוי בהרכב המיקרוביום של המטופל, אשר הופך עם הזמן דומה לזה של התורם הבריא.

החדרת הצואה שמקורה מהתורם הבריא יכולה להתבצע באמצעות חוקן ביתי או באמצעות קולונוסקופיה או זונדה לחלקו העליון של מערכת העיכול – שיטה שהוכיחה יעילות גבוהה יותר בקליטתה של הצואה המושתלת. בשנים האחרונות מוכחת יעילותה של שיטה 'ידידותית' יותר להחדרת הצואה לגוף המטופל באמצעות קפסולה אטומה, דרך הפה, אשר נעה במערכת העיכול ומפורקת בהגעתה למעי.

במרכזים רפואיים בישראל מבוצע איסוף של תרומות צואה מתורמים בריאים בגילי 18 עד 60, בכפוף למילוי שאלון בריאות ותוצאות בדיקות דם וצואה. מחקר ישראלי שאסף נתונים על כל השתלות הצואה שבוצעו במדינה בין השנים 2017-2013 בקרב 111 חולים עם זיהום בחיידק הקלוסטרידיום, שממצאיו פורסמו בדצמבר 2018 בכתב העת World Journal of Gastroenterology, מצא כי השתלת צואה בקפסולות יעילה בשינוי הרכב המיקרוביום.

בספרות המקצועית מצטברים בשנים האחרונות מחקרים שמעידים על התועלת של השתלת צואה בטיפול בתסמיני מחלות מעי דלקתיות, בעיקר בקרב חולים בקוליטיס כיבית. אחד הדיווחים המשמעותיים התקבל ממחקר אוסטרלי שממצאיו דווחו בינואר 2019 בכתב העת JAMA, אשר מצא בקרב 73 בוגרים עם קוליטיס כיבית כי השתלות צואה הובילו להפוגה במחלה כעבור חודשיים בקרב 32% מהמטופלים, וקרוב למחצית מבין אותם המטופלים (42%) הצליחו לשמר את ההפוגה ללא התלקחויות במשך שנה שלמה.

יעילותן של השתלות צואה עבור חולי קרוהן עדיין מודגמת בתיאורי מקרה בודדים בספרות הרפואית. באחד הדיווחים מארה"ב שפורסם במארס 2015 וכלל תשעה ילדים עם קרוהן, הודגם כי השתלת צואה הובילה לשיפור משמעותי בתסמיני המחלה. במחקר זה בוצעה השתלת צואה חד פעמית שנתרמה על ידי הורי הילדים.

לאחרונה מבוצעים מחקרים שמדגימים יעילות בטיפולי השתלות של דגימות צואה שעברו שינויים בתעתיקים הגנטיים (mRNA) במטרה לשפר את הרכב אוכלוסיית החיידקים הידידותיים. באחד המחקרים שבוצע על ידי צוות חוקרים בינלאומי הכולל חוקרים מישראל, שממצאיו פורסמו ביולי 2019 בכתב העתInflammatory Bowel Diseases  - הודגם כי שינויים שכאלה שיפרו את הסיכויים להצלחת הטיפול בהשראת הפוגה בקרב מטופלים עם מחלות מעי דלקתיות.

עם זאת, מאחר וכיום השתלות צואה עדיין לא התקבעו כטיפול מקובל במחלות מעי דלקתיות, וללא סטנדרטים ברורים באשר לבדיקות מקדימות שיש לבצע לתורמי הצואה, וביחס לכמות הצואה הנדרשת ומספר הפעמים שנדרש לבצע השתלת צואה לצורך הצלחת התהליך, וכל עוד השפעתן עדיין נבחנת – הטיפול ניתן כיום בעיקר לחולי קוליטיס כיבית במסגרת מחקרים קליניים ובעיקר במקרים קשים שלא הגיבו לטיפולים תרופתיים וניתוחיים קיימים.

בנייר עמדה של החברה הבריטית לגסטרואנטרולוגיה (BSG) הנוגע לטיפול במחלות מעי דלקתיות באוכלוסייה הבוגרת, שפורסם בספטמבר 2019 בכתב העת Gut, נקבע כי "אנו מציעים כי טיפולי השתלות צואה עשויים להועיל לחולי קוליטיס כיבית, ויש לבצעם במסגרת מחקרים קליניים עד שיצטבר מידע מספק שמבהיר את הפוטנציאל המיטיב שלהם ועד שיתבסס פרוטוקול טיפולי מסודר".

לאחרונה השתלות הצואה משתכללות, כשחברת SERES Therapeutics הפועלת בתחום הצהירה על פיתוח מוצר בשם SER-301 המצוי בשלבים ראשוניים של ניסויים קליניים באוסטרליה וניו זילנד, ומהווה למעשה 'צואה סינטטית' שמבוססת על הרכב חיידקים ספציפי שזוהה במחקרים קודמים ככזה שמיטיב ומשרה הפוגות בקרב חולי קוליטיס כיבית.

אנטיביוטיקה

תרופות אנטיביוטיות משמשות מזה שנים כטיפול למחלות מעי דלקתיות - לעתים כטיפול ראשוני ולעתים כטיפול נוסף בהשראת הפוגה במחלת מעי דלקתית קלה עד בינונית.

לעתים מטרת הטיפול האנטיביוטי להילחם בזיהום חיידקי ספציפי, למשל בחיידק הקלוסטרידיום דיפיצילה המוביל לתסמינים שונים במערכת העיכול כגון כאבי בטן, התכווצויות, שלשולים, חום ודם בצואה, ואנשים עם מחלות מעי דלקתיות נמצאים בסיכון להידבק בו. לעתים אנטיביוטיקה ניתנת כטיפול בסיבוכים אופייניים של קרוהן כמו אבצס או פיסטולות במעי, וכן לאחר ניתוחים לקרוהן מותאם לרוב טיפול באנטיביוטיקה למניעת הישנות המחלה וכן לטיפול בדלקת של הפאוץ' (פאוצ'יטיס) לחולים שעברו ניתוחי כריתת מעי עם סטומה.

יחד עם זאת, אנטיביוטיקה ניתנת גם כטיפול כללי לשימור הפוגות עבור מאובחנים עם מחלות מעי דלקתיות. במקרים אלה, לעתים מטרת הטיפול באנטיביוטיקה להשפיע באופן כללי על המיקרוביום, דהיינו על הרכב החיידקים במעי ופעילותם – במטרה להפחית את גירוי המערכת החיסונית והשפעתו על פעילות דלקתית מוגברת ולהוביל להקלה עד כדי הפוגה בתסמינים.

מטה אנליזה של חוקרים מקנדה שפורסמה באפריל 2011 בכתב העת American Journal of Gastroenterology העלתה כי לאנטיביוטיקה השפעה מיטיבה על חיידקי המעי באופן שמעלה את הסיכויים להפוגה במחלת קרוהן, בהשוואה לטיפול דמה. גם מטה אנליזה מסין למחקרים שבהם הושוו טיפולים שונים למחלות מעי דלקתיות, שממצאיה פורסמו בדצמבר 2012 בכתב העת Experimental and Therapeutic Medicine העלתה כי אנטיביוטיקה משרה הקלה בתסמינים והפוגה בקרב חולי קרוהן ב-35% יותר מאשר טיפול דמה, ומובילה לשיפור בתסמינים והפוגה בקרב חולי קוליטיס כיבית פי 2.17 יותר מטיפול דמה.

מחקרים נוספים מזהים השפעות מיטיבות של טיפול אנטיביוטי גם בקרב חולים בקוליטיס כיבית. מחקר שנערך בישראל בראשות פרופ' דן טרנר מהמרכז הרפואי שערי צדק וממצאיו פורסמו בנובמבר 2014 בכתב העת Journal of Crohn's & Colitis, העלה כי טיפול בקוקטייל המכונה MADoV המכיל את התרופות האנטיביוטיות מטרונידזול, אמוקסיצילין, דוקסיצילין, וואנקומיצין (אם ניתן באשפוז) שניתן למשך 3-2 שבועות – סייע לילדים עם קוליטיס כיבית עמידה לטיפול התרופתי המקובל בהשראת הפוגה בקרב מחצית מהנבדקים.

לדברי פרופ' גופנא, "המיקרוביום כולל חיידקים רבים, ובהם גם חיידקים שתורמים לפעילות דלקתית שקשה להבדילם מחיידקים אחרים. אנטיביוטיקה הורגת חיידקים בצורה לא סלקטיבית, אך ככל הנראה מצליחה לעתים לחסל חיידקים פרו דלקתיים שמהווים חלק מהמיקרוביום במעי, ובכך מאפשרת לטיפולים אחרים להשפיע טוב יותר".

הטיפולים ניתנים לרוב בכדורים אחת ליום, לעתים לתקופות ממושכות, ובמקרה של סיבוכים קשים – בעירוי לווריד.

לטיפולים באנטיביוטיקה לאנשים עם מחלות מעי דלקתיות גם חסרון – לרבות תופעות לוואי שונות, שעשויות להתבטא בכאבים כרוניים או דלקות באזורי גוף אחרים וכן התפתחות עמידות עתידית לטיפולים באנטיביוטיקה כנגד זיהומים ונטייה מוגברת להתפתחות זיהום מחיידק הקלוסטרידיום.

טיפולים תזונתיים

מספר מחקרים בוחנים את השפעתם של דפוסי אכילה מסוימים על הרכב המיקרוביום – כאמצעי שבאפשרותו לסייע לטיפול במחלות מעי דלקתיות. מספר תובנות כבר התגבשו בשנים האחרונות ביחס לתזונה המומלצת לאנשים עם קרוהן וקוליטיס כיבית והשפעותיה על הרכב המיקרוביום.

שומנים

מחקרי מעבדה מדגימים לאחרונה כי צריכה של שומן רווי קשורה בשינויים בהרכב חיידקי המעי ובעלייה בחדירות המעי. סקירה מארה"ב שפורסמה בפברואר 2021 בכתב העת Frontiers in Immunology מציגה ראיות כי דיאטה עשירה בשומנים מעודדת עלייה ברמות חיידקים מעוררי דלקתיות במעי, ללא תלות במשקל הגוף והשמנה.

בהנחיות לתזונת מטופלים עם מחלות מעי דלקתיות של עמותת הדיאטנים הקליניים בישראל עתיד, שפורסמו בדצמבר 2018, נקבע כי "אנו מאמינים כי מחד יש לצמצם צריכת שומן רווי וחומצות שומן מסוג אומגה 6, ומאידך לצרוך תזונה עתירה בחומצות שומן מסוג אומגה 9 ואומגה 3".

לדברי פרופ' גופנא, "על פי הסברה המקובלת כיום, חומצות שומן בתזונה אולי משפיעות על המיקרוביום, אולם משפיעות יותר באופן ישיר על פעילות דלקתית במעי".

פחמימות

חוקרים סבורים כי פחמימות עשויות להשפיע על המהלך של מחלות מעי דלקתיות באמצעות שינוי המיקרוביום, תוך קידום שגשוג יתר של חיידקים מעוררי דלקתיות. ואכן, במודלים של עכברי מעבדה, במחקר מצרפת שפורסם באפריל 2013 בכתב העת Gut Microbiota, נמצא כי תזונה עשירה בפחמימות וסוכרים שמאפיינת את התזונה המערבית הובילה לחוסר איזון במיקרוביום ודלקתיות מוגברת במעי.

תזונה ים תיכונית

בעוד שתזונה מערבית מובילה במחקרים בחיות מעבדה לחוסר איזון בחיידקי המעי ועלייה בפעילות הדלקתית, הרי שתזונה ים תיכונית ומרכיביה – הכוללים בעיקר ריבוי בפירות וירקות, דגנים, קטניות ושמן זית, הקפדה על דגים וצריכה נמוכה של בשר אדום ושומנים רוויים בכללותם – מיטיבים עם אוכלוסיית החיידקים במעי.

חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת הרווארד דיווחו בספטמבר 2020 בכתב העת GUT כי היצמדות לעקרונות הדיאטה הים תיכונית מפחיתה ב-58% את הסיכון להתפתחות קרוהן, אם כי לא נמצא כי היא משפיעה על הסיכון לקוליטיס כיבית.

מחקרים בבעלי חיים הדגימו כי תזונה ים תיכונית מעודדת עלייה ברמות של חיידקי מעי שמייצרים חומצות שומן קצרות שרשרת שיש להם מאפיינים נוגדי דלקתיות.

בהנחיות עמותת הדיאטנים הקליניים עתי"ד נקבע כי "נדרשים עוד מחקרי התערבות איכותיים המעריכים את השפעת התזונה הים תיכונית על התהליך הדלקתי לאורך זמן במטופלים עם מחלות מעי דלקתיות על מנת לבסס המלצות חד משמעיות".

דיאטות נוספות

מחקרים בשנים האחרונות בוחנים את השפעתן של דיאטות נוספות על הרכב חיידקי המעי כאמצעי לטיפול במחלות מעי דלקתיות – נכון להיום עדיין ללא עדויות חד משמעיות בנושאים אלה. במאמר של חוקרים מספרד שפורסם בדצמבר 2020 בכתב העת Nutrients מועלית הסברה כי גם דיאטת CDED שפותחה בישראל על ידי פרופ' אריה לוין במרכז הרפואי וולפסון, שהוכחה כמועילה לטיפול במחלות מעי דלקתיות בקרב ילדים ובוגרים, אשר מבוססת בעיקרה על הימנעות ממזון מטוגן ומעובד, ככל הנראה משפיעה גם עקב הפחתת מזונות שיש להם השפעה שלילית על המיקרוביום. כמו כן ישנם מחקרים שבוחנים את ההשפעות על המיקרוביום של דיאטת 'פוד מאפ' (FODMAPs) – דיאטה שפותחה באוסטרליה המותאמת לאנשים עם סיבוכים במערכת העיכול, לרבות תסמונת המעי הרגיז ומחלות מעי דלקתיות. דיאטה זו מבוצעת בשיטת האלימינציה, ומבוססת על הימנעות מסוגי פחמימות שמכבידים על הקיבה ומובילים לפעילות מוגברת של המיקרוביום ולהתפרצות תסמינים, ובמהלכה מוצאים מהתפריט בהדרגה מאכלים "חשודים" שמכילים פחמימות ובוחנים את השפעותיה על התסמינים. לדברי פרופ' גופנא, "בעוד שהדיאטה מוצלחת מאוד לטיפול במעי רגיז, ההבנה כיום כי לאנשים עם מחלות מעי דלקתיות היא מועילה רק בטווח בקצר, אך בטווח הארוך עשויה להיות בעייתית ולגרום להיכחדות של חיידקים מועילים המהווים חלק מהמיקרוביום".

מתחלבים

בשנים האחרונות נקשרים מזונות מעובדים למחלות כרוניות בעלות אופי דלקתי. כך, מחקר בינלאומי שפורסם ביולי 2021 מצא כי מוצרי מזון 'אולטרה מעובדים' שעבר תהליכי עיבוד נרחבים מעלים משמעותית את הסיכון למחלות מעי דלקתיות. אחת ההנחות כי עיבוד המזון מלווה בתהליכים כימיים והוספת חומרים שיש להם השפעה אפשרית על הרכב החיידקים במעי.

בין התוספים במזונות המעובדים בולטים לרעה בהקשר למיקרוביום חומרים 'מתחלבים' (Emulsifier) שנמצאים בשימוש רווח בתזונה המערבית, שנקשרו לדלקתיות במעי ואף להתפתחות סרטן המעי הגס, ובהם החומרים כגון קרבוקסימתילצלולון ופוליסורבט 80. המתחלבים נכללים בין הרכיבים המסומנים באריזות המזון בסימונים E400 עד E499.

חומרים אלה למעשה משמשים בתעשיית המזון כדי לחבר בין מרכיבי מזון שאין להם זיקה כימית ולמנוע את היפרדותם, תוך יצירת תחליב (אמולסיה) יציב משותף, ומשמשים בין השאר בייצר שוקולד, גלידות, מיונז ורטבים.

מחקרים בדגימות מעבדה ובעלי חיים שמוצגים בסקירה של חוקרים מבריטניה, אשר פורסמה בדצמבר 2020 בכתב העת Journal of Crohn's and Colitis מזהים השפעות של חומרים מתחלבים על הרכב חיידקי המעי תוך עלייה ברמות חיידקים מעוררי דלקתיות, עלייה בחדירות המעי וכן מעבר של חיידקי מעי דרך קירות המעי לאזורים אחרים בגוף ויצירת דלקתיות.

מסיבה זו, בהנחיות תזונתיות המיועדות לאנשים עם מחלות מעי דלקתיות, לרבות אלו של עמותת עתי"ד בישראל, מומלץ למאובחנים עם מחלות מעי דלקתיות להמעיט בצריכת מזונות המכילים מתחלבים. לדברי פרופ' גופנט, "מומלץ להמעיט במתחלבים גם לאנשים עם סיכון מוגבר למחלות מעי דלקתיות, למשל אנשים עם קרובי משפחה שאובחנו עם מחלות מעי דלקתיות".

הזנה אנטרלית

בשנים האחרונות מתחדדת חשיבותה של הזנה אנטרלית לחולים עם מחלות מעי דלקתיות. הזנה אנטרלית בלעדית (EEN, קיצור של Exclusive Enteral Nutrition) – משמעותה הזנה באמצעות פורמולות נוזליות בלבד של מזון רפואי וללא מזונות מוצקים, והיא מהווה כיום קו טיפול ראשון בילדים שמאובחנים עם קרוהן לפי הנחיות הארגון האירופי לקרוהן וקוליטיס (ECCO) וארגון רופאי הגסטרו והכבד באירופה (ESPGHAN).

הזנה אנטרלית בלעדית מקלה על ספיגת המזון ובכך מונעת הפרעות גדילה, וכן מקלה על תסמינים מסוימים של קרוהן, לרבות כאבי בטן והקאות. מחקרים מצאו כי הזנה במזון רפואי בלבד למשך 8-6 שבועות מועילה בהשראת הפוגה בשיעורים גבוהים – בקרב עד ל-80% מהחולים בחלק מהעבודות.

מחקרים בספרות הרפואית מצביעים כי השפעותיה המיטיבות של הזנה אנטרלית על מחלות מעי דלקתיות נובעות מהשפעת השינוי התזונתי וההימנעות ממזונות מוצקים על הרכב החיידקים במעי ועל ירידה ברמות החיידקים מעודדי הדלקתיות.

סקירת ספרות מאיטליה שפורסמה באוגוסט 2017 בכתב העת Nutrients מצאה על סמך מחקרים שבוצעו לאורך 20 שנה כי טיפולים בהזנה אנטרלית מסייעים לשינוי הרכב המיקרוביום הפתולוגי בקרב חולי קרוהן. סקירה מקנדה שפורסמה במאי 2017 בכתב העת Nutrients מתעדת שינויים בהרכב ובפעילות של חיידקים במעי כתוצאה מהזנה אנטרלית.

מספר מחקרים מעידים כי חזרה למזונות מוצקים לאחר הזנה אנטרלית בלעדית משנה מחדש את הרכב חיידקי המעי באופן שמעודד התלקחות דלקתית, ואכן לפי עבודות, כ-60% עד 70% מהמטופלים שהחלימו מדלקתיות במעי כתוצאה מהזנה אנטרלית בלעדית שבים ומפתחים מחלות מעי דלקתיות כעבור שנה לאחר חזרה למזון מוצק.

פרוביוטיקה 

אחד התחומים המבטיחים בנוגע לקשר בין מחלות מעי דלקתיות והמיקרוביום הוא בפיתוח טיפולים בפרוביוטיקה שיוכלו להיטיב עם חולי קרוהן וקוליטיס כיבית.

פרוביוטיקה (Probiotics) היא למעשה טיפול באמצעות חיידקים ידידותיים ומיקרואורגניזמים חיים נוספים שמטרתו לשפר את הרכב המיקרוביום במטרה למנוע ולטפל במחלות ובמצבים רפואיים פתולוגיים.

טיפולים בפרוביוטיקה כוללים מזונות ותוספי תזונה המכילים חיידקים ומיקרואורגניזמים נוספים פעילים שבאפשרותם לשנות את הרכב המיקרוביום וכן לפרק רכיבי תזונה שונים במערכת העיכול. החיידקים במוצרים פרוביוטיים הם "חיידקים ידידותיים" אשר בטוחים לשימוש ובעלי יכולת הישרדות במערכת העיכול.

כיום כבר משווקים מגוון מזונות פרוביוטיים (הקרויים לעתים "מוצרי ביו") המכילים חיידקים ידידותיים פעילים, לרבות יוגורט, גבינות ומוצרי חלב מותססים ומשקאות מועשרים ותוספי תזונה פרוביוטיים. עם זאת, נכון להיום אף אחד מהמזונות הפרוביוטיים שנמכרים בחנויות המכולת ורשתות המזון לא הוכיח יעילות בהשראת הפוגה למטופלים עם מחלות מעי דלקתיות.

בקרב ארגוני המומחים בתחום הגסטרו עוד אין אחידות דעים באשר לתועלת הפוטנציאלית של פרוביוטיקה בטיפול העתידי במחלות מעי דלקתיות. כך, איגוד רופאי הגסטרו האמריקאי (AGA) פרסם באוגוסט 2020 נייר עמדה בכתב העת Gastroenterology הקורא להפסקת השימוש בפרוביוטיקה כטיפול במחלות הפוגעות במעי עד שיאספו די ראיות שיתמכו בטיפול מסוג זה. במחלות מעי דלקתיות מסוג קרוהן וקוליטיס כיבית המליץ הארגון על שימוש בפרוביוטיקה בשלב זה רק במסגרת של מחקרים קליניים.

מספר מחקרים מדגימים לאחרונה את יעילותם של תכשירים פרוביוטיים ספציפיים בשינוי הרכב חיידקי המעי אצל חולים עם מחלות מעי דלקתיות באופן שעשוי להוביל להפחתת התגובה הדלקתית, אם כי חוקרים רבים עדיין מסתייגים מהממצאים ומתייחסים אליהם כראשוניים.

לדברי פרופ' גופנא, "התכשירים הפרוביוטיים הוכיחו יעילות בעיקר במניעת התלקחויות ופחות בטיפול בהתלקחויות פעילות, והם נבחנו במחקרים קליניים קטנים יחסית, ולרוב החולים ככל הנראה הם אינם מועילים במידה רבה".

פרה ביוטיקה

יש חוקרים שמתריעים כי השינוי במיקרוביום בעקבות צריכת מזונות ותוספים פרוביוטיים לבדם אינו נשמר לאורך זמן, וכדי לחולל שינוי משמעותי בהרכב החיידקים במעי – יש להתמקד בעיקר שינויים תזונתיים. לשם כך מתפתח בשנים האחרונות ענף מחקרי חדש של 'פרה ביוטיקה' (Prebiotics) – הכולל רכיבים תזונתיים אשר בשילוב עם החיידקים הידידותיים במעי מחולל שינויים שמיטיבים עם הבריאות. בין הרכיבים שהוכחו כפרה ביוטיקה נכללים סיבים תזונתיים המצויים בפירות וירקות ונמכרים כתוספי תזונה, וכן אוליגוסכרידים וסוכרים כוהליים.

לדברי פרופ' גופנא, "גם אם בהתבסס על ה'פרה ביוטיקה' – באופן תיאורטי דיאטה עשירה בסיבים תזונתיים עשויה להועיל לאנשים עם מחלות מעי דלקתיות, הרי שלרוב האנשים עם מחלות מעי דלקתיות דיאטה עתירת סיבים אינה נסבלת והם אינם יכולים להתמיד בה לאורך זמן עקב רגישויות במערכת העיכול".

בדיקת המיקרוביום

בעשורים האחרונים עם העלייה בעניין סביב המיקרוביום פותחו שיטות שונות לבחינת הרכב החיידקים במעי, במטרה לאמוד את תפקידו בהתפתחות פעילות דלקתית במערכת העיכול.

בדיקות להרכב המיקרוביום הן בדיקות צואה אשר מבוצעות כיום בעיקר במסגרת מחקרים קליניים ולא מבוצעות באופן שגרתי עבור חולים במחלות מעי דלקתיות, בעיקר מאחר ואין להן כיום תועלת יישומית כלשהי. בבדיקות אלה ניתן להפיק מהצואה מטען גנטי (די.אנ.איי) ולבחון בה את ההרכב הגנומי של כלל החיידקים הקיימים במיקרוביום.

לדברי פרופ' גופנא, "אנחנו עדיין לא נמצאים במצב שבו ניתן יהיה לעבור בדיקת מעבדה אישית להרכב המיקרוביום ועל פי הממצאים שלה להתאים למטופל עם מחלות מעי דלקתיות מזונות ספציפיים שישפרו את הרכב המיקרוביום ויובילו להפוגה במחלה".

אמנם כיום כבר יש חברות שמציעות דיאטות בהתאמה אישית למטופלים עם סוכרת המבוססות בין השאר על הרכב המיקרוביום, אך לדברי פרופ' גופנא, "בסוכרת ניתן למדוד במהירות את התגובה של מזונות על רמות הסוכר בדם, ולכן קל לזהות מזונות שמשפיעים לטובה על הרכב המיקרוביום. לעומת זאת, כשמדובר בתהליכים ארוכי טווח, כשהמטרה לבחון איך תזונה משפיעה לאורך ימים או שבועות על תהליך דלקתי כרוני ממושך שמאפיין קרוהן וקוליטיס כיבית – עוד אין לנו מספיק מידע כדי לפתח דיאטות בהתאמה אישית למחלות שכאלה".

פרופ' אורי גופנא הוא מיקרוביולוג מבית הספר ע"ש שמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן באוניברסיטת תל אביב

עדכון אחרון: דצמבר 2021