קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF) היא מחלה תורשתית אוטו-אינפלמטורית שמאופיינת בהתקפי דלקתיות חוזרים המתבטאים בחום ובכאבים. למרות שתסמיני המחלה ניתנים לשליטה באמצעות תרופות, עבודות מעלות כי אצל רבים מהמאובחנים במחלה נמשכת הפעילות הדלקתית גם בתקופות ההפוגה בין ההתקפים, לעתים ללא מודעות מצד המטופל – מה שעלול להוביל להתפתחות עמילואידוזיס באיברים שונים, לרבות בכליות – מצב שעלול להוביל לאי ספיקת כליות.

הדלקתיות שמאפיינת את המחלה עשויה להתפתח לצד מחלות דלקתיות נוספות, ובעיקר דלקת מפרקים שגרונתית וזאבת אדמנתית מערכתית. עם זאת, בעוד שהקשר בין מחלות אוטואימוניות ומחלות דלקתיות רבות לבין מחלות לב וכלי דם התבסס ברבות השנים במחקרים רבים, הרי שהקשר בין קדחת ים תיכונית משפחתית למחלות לב עדיין לא נחקר דיו בספרות הרפואית ונותר מעורפל.

יותר עישון ולחץ דם גבוה

החוקרים מהמרכז הרפואי שיבא, מכון גרטנר, אוניברסיטאות תל אביב ובן גוריון ושירותי בריאות כללית ביקשו לבחון את הנושא במחקר שמבוסס על מאגר המבוטחים בקופת חולים כללית הגדולה בישראל. במאגר זוהו 7,670 איש שאובחנו עם קדחת ים תיכונית משפחתית, ולהם הוצמד מספר זהה של נבדקים בריאים ששימשו לקבוצת ביקורת.

במחקר תועדו גורמי סיכון שונים למחלות לב בשכיחות גבוהה יותר בקרב המאובחנים בקדחת ים תיכונית משפחתית, בהשוואה לנבדקים בריאים בקבוצת הביקורת: קרוב לשליש מהחולים היו מעשני סיגריות (31.3%) בהשוואה לקרוב לרבע בלבד בקבוצת הביקורת (26.9%), וכן 15.6% מהחולים אובחנו עם יתר לחץ דם בהשוואה ל-13.6% בלבד בקבוצת הביקורת, בעוד ששיעור החולים עם עודף שומנים בדם (כ-24%) ושיעור המאובחנים עם סוכרת (כ-8% עד 9%) היה דומה בין הקבוצות.

בהמשך התברר כי שיעור החולים המאובחנים עם מחלת לב איסכמית – כששריר הלב סובל ממחסור באספקת דם מחומצן על רקע טרשת עורקים ולעתים אף אי ספיקת לב, באופן שמעלה את הסיכון להתקפי לב – היה אף הוא גבוה יותר בקרב המאובחנים בקדחת ים תיכונית משפחתית (6.4%) בהשוואה לקבוצת הביקורת (4.89%).

ניתוח סטטיסטי העלה, כי אבחון בקדחת ים תיכונית משפחתית, בנטרול משתנים מתערבים, מעלה ב-44% את הסיכון למחלת לב איסכמית. כמו כן, לגברים היה סיכון גבוה פי 2.19 לפתח מחלת לב איסכמית ולאנשים מבוגרים בגילם היה סיכון גבוה ב-7% לאיסכמיה. כמו כן, במעקב שנמשך 15 שנים בממוצע, קדחת ים תיכונית משפחתית העלתה ב-29% את הסיכון לתמותה מכל הסיבות.

החוקרים מסכמים כי על רקע הממצאים, "אבחון וטיפול מוקדמים בקדחת ים תיכונית עשוי לשפר את תוחלת החיים של מטופלים ולהפחית את התחלואה הלבבית הנלווית".

במחקר השתתפו ד"ר עומר גנדלמן, ד"ר רז שפירא, ד"ר שמואל טיאוסנו, פרופ' אלון פרס, ד"ר דורון קומנשטר, פרופ' ארנון אפק ופרופ' האוורד עמיטל, וממצאיו מדווחים בגיליון ינואר 2020 של כתב העת International Journal of Clinical Practice.

קרוב למחצית מהחולים מדלגים על התרופות

ממצאי המחקר משיקים לעבודות נוספות מהשנים האחרונות שמצביעות על קשר אפשרי בין קדחת ים תיכונית משפחתית למחלות לב. כך, חוקרים מאיטליה דיווחו במארס 2006 בכתב העת Journal of Leukocyte Biology כי המוטציה M694V בגן MEFV שנקשרה לקדחת ים תיכונית משפחתית ומזוהה בקרב מעל ל-90% מהחולים ממוצא צפון אפריקאי – קשורה גם לסיכון מוגבר להתפתחות התקפי לב במדגם של תושבי סיציליה שלא אובחנו עם קדחת ים תיכונית. גם בתורכיה זיהה מחקר שפורסם בדצמבר 2017 בכתב העת International Journal of Rheumatic Diseases קשר בין מוטציות בגן MEFV הקשור בהתפתחות קדחת ים תיכונית משפחתית לבין מחלת לב כלילית, כשהתברר כי המוטציה מזוהה בקרב 40% מהנבדקים במדגם של צעירים שאובחנו עם מחלת לב כלילית (גברים מתחת לגיל 45 ונשים מתחת לגיל 40), בהשוואה ל-20% בקבוצת ביקורת.

מחקרים נוספים זיהו כי בקרב מאובחנים בקדחת ים תיכונית משפחתית ניתן לזהות מדדים רפואיים שונים בבדיקות אולטרה סאונד שמצביעים על סיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם, לרבות עובי חריג בדופן עורקי הצוואר (Intimal Media Thickness), הרחבה של עורקי הגוף ופגיעה בתפקוד כלי הדם הכליליים הקטנים. עם זאת, הקשר בין קדחת ים תיכונית משפחתית למחלות לב אינו מבוסס בספרות הרפואית ועדיין נחשב לשנוי במחלוקת, וזאת על רקע עבודות שהעלו ממצאים סותרים. כך, למשל, מחקר ישראלי נוסף שבוצע בשיבא ופורסם עוד בינואר 2001 בכתב העת IMAJ של ההסתדרות הרפואית, הצביע דווקא על שכיחות נמוכה של מחלות לב איסכמיות בקרב מטופלים בקדחת ים תיכונית משפחתית באמצעות התרופה קולכיצין בהשוואה לבני הזוג הבריאים ולנבדקים בריאים בקבוצת ביקורת.

החוקרים בעבודה הנוכחית משערים כי יתכן והטיפול בקולכיצין אכן מגן מפני התפתחות מחלת לב בקרב אנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית, כאשר סיכון מוגבר עשוי להעיד על היענות נמוכה לטיפול התרופתי. אכן, מחקרים שונים זיהו היענות נמוכה לטיפול בקולכיצין, כאשר אחד הדיווחים מישראל, שהופיע באביב 2009 בכתב העת Clinical and Experimental Rheumatology אף העלה כי מעל ל-40% מהחולים מדווחים על היענות חלקית בלבד לטיפול הכוללת דילוגים על תרופות, בהם אף 50% מהמאובחנים בקדחת ים תיכונית משפחתית שהם מושתלי כליה. גם במחקר נוסף מתורכיה שפורסם בספטמבר 2015 בכתב העת Pediatric Rheumatology נמצא כי 35% מהחולים בקדחת ים תיכונית אינם משתמשים בתרופות בקביעות. יש לציין כי בעבודה הנוכחית נכללו רק מאובחנים בקדחת ים תיכונית שטופלו בקולכיצין, והחוקרים לא אספו מידע על ההיענות לטיפול בתרופות, ומניחים כי שיעורי ההיענות דומים לאלה שתועדו במחקרים המוצגים.

בהיבט הביולוגי, החוקרים מציינים כי מנגנונים שונים של דלקתיות מוגברת עשויים להסביר את הסיכון המוגבר למחלת לב איסכמית אצל אנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית, לרבות עלייה בחלבון 'אינטרלוקין 1 בטא' אשר מעודד פעילות דלקתית באזורים שונים בגוף, לרבות בכלי הדם. במחקר בינלאומי בשם CANTOS שפורסם בספטמבר 2017 בכתב העת New England Journal of Medicine נמצא כי טיפול ביולוגי בקדחת ים תיכונית משפחתית מפחית ב-14% את הסיכון למחלות לב וכלי דם, לרבות התקפי לב ושבץ מוחי, וכן מפחית אשפוזים ותמותה ממחלות לב.

החוקרים במחקר הנוכחי ממליצים לשים יתר דגש על היענות גבוהה לטיפול בקולכיצין במטרה להפחית את הסיכון למחלות לב בקרב אנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית וכן להיות ערים לתסמינים שונים ולבחון את האפשרות לביצוע בדיקות כדי לזהות מבעוד מועד מטופלים בסיכון למחלת לב איסכמית.

International Journal of Clinical Practice,  DOI: 10.1111/ijcp.13473