קדחת ים תיכונית (FMF)
מנהלי קהילה
מובילי קהילה
על פוריות, היריון ולידה עם קדחת ים תיכונית
איך משפיעה קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF) על הפוריות של נשים וגברים? למי מומלץ להקפיא זרע? האם יש קשר בין תסמינים של FMF למחזור החודשי? מה ידוע על ההשפעות האפשריות לפוריות של התרופה קולכיצין? האם ממשיכים ליטול קולכיצין בהיריון? והאם יולדות עם FMF שמטופלות תרופתית יכולות להניק? מדריך
קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF) היא תסמונת דלקתית תורשתית שנפוצה במדינות הים התיכון ובעלת תסמינים אופייניים, ובעיקר התקפי חום וכאבי בטן, כאבי חזה ומפרקים ופריחה בעור שחולפים כעבור עד שלושה ימים.
FMF מאופיינת במספר סיבוכים אפשריים, לרבות פגיעה בפוריות של נשים וגברים. למרות זאת, עבודות קובעות כי המודעות למחלה עדיין נמוכה יחסית בקרב גינקולוגים ורופאי פריון.
המחזור החודשי והתקפים של FMF
מחקרים זיהו קשר בין התפרצות תסמינים של קדחת ים תיכונית בקרב נשים מסוימות לבין מועד הווסת. אצל רוב חולות קדחת ים תיכונית מופיעים התקפי המחלה באקראי, אולם אצל חלק מהחולות נצפית החמרה בהתקפים סביב ימי הווסת, שבאה לידי ביטוי בחום ופעמים רבות מלווה בכאבי בטן עזים, כאבים בבית החזה ודלקות מפרקים.
לפי מחקר ישראלי שבוצע על ידי חוקרים מבתי החולים הדסה עין-כרם ושערי צדק ופורסם באפריל 2001, מתוך 141 נשים עם קדחת ים תיכונית, ל-7% היו התקפי חום שהופיעו סביב הווסת. אחת ההשערות של חוקרים אודות התופעה גורסת כי שינויים הורמונאליים ובעיקר ירידה זמנית ברמות הורמון האסטרוגן הם הגורמים להתפרצות תסמיני המחלה בתקופת הווסת ובעיקר להתקפי החום. לפי היפותזה נוספת, הורמון האסטרוגן והתרופה קולכיצין המשמשת לטיפול בקדחת ים תיכונית משפחתית מפורקים שניהם על ידי אותו האנזים בכבד, ולכן כשיורדות רמות הורמון האסטרוגן בסמוך לווסת, כמות גדולה יותר של האנזים זמינה כדי לפרק את התרופה קולכיצין, וכך השפעת התרופה יורדת והסיכון להתקפי חום עולה.
מחקרים מצומצמים אף מצאו בשנים האחרונות כי גלולות למניעת היריון, המבוססות על מרכיב הורמונאלי, עשויות להפחית את תדירות התקפי המחלה בזמן הווסת.
פוריות אצל נשים עם קדחת ים תיכונית
הגורם הישיר להתפתחות בעיות פריון בקרב נשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית אינו ידוע לאשורו. בעשורים שעברו חוקרים העריכו כי הגורם העיקרי לתופעה היא התפתחות דלקת בצפק על רקע המחלה – הקרויה בלעז 'פריטוניטיס' (peritonitis), שמובילה בהמשך להידבקויות צפקיות. לפי הערכה נוספת שרווחה בעבר, המקור לתופעה היא 'אי ספיקה שחלתית' – מצב הגורם לאובדן הדרגתי של תפקוד השחלות. בשנים האחרונות עבודות מצביעות על כך שהתופעה קשורה לעתים להפרשת כמות קטנה מדי של דם בווסת – תופעה רפואית הקרויה 'אוליגומנוריאה' (Oligomenorrhea).
לדברי פרופ' מרב לידר, מנהלת היחידה הריאומטולוגית במרכז הרפואי שיבא, "המחלה עלולה לפגוע בפוריות גם מכאנית – בהידבקויות של איברי הרבייה המקשות על כניסה להיריון וגם הורמונאלית – כשהיום ההבנה שמדובר במחלה דלקתית לא מאוזנת שמשפיעה על מעבר הורמונים מההיפופיזה לשחלה".
פרופ' לידר-דרגיש מבהירה גם ש "הוכח כי ככל שהמחלה מאוזנת יותר טוב תרופתית – כך יורד הסיכון לבעיות פוריות".
פוריות אצל גברים עם קדחת ים תיכונית
פגיעה בפוריות מאפיינת קדחת ים תיכונית גם אצל גברים, ועם התקדמות המחלה – עבודות מצביעות על כך שהיא עלולה להוביל לפגיעה בתפקוד האשכים, ובהמשך לפגוע בספירת הזרע.
אצל גברים קיימות עדויות ברורות יותר בהשוואה לנשים כי התרופה קולכיצין שמשמשת קו ראשון לטיפול בקדחת ים תיכונית עלולה להזיק לפוריות, אם כי מדובר בסיבוך ששכיחותו המוערכת נמוכה ביותר. לפי מאמר בנושא שפורסם על ידי חוקרים ישראלים מבית החולים הדסה באוקטובר 2003 בכתב העת Annals of the Rheumatic Diseases, הטיפול בקולכיצין עלול לגרום לירידה בספירת זרע – תופעה הקרויה 'אוליגוספרמיה' (Oligospermia) או להעדר זרע – תופעה הקרויה 'אזוספרמיה' (Azoospermia), אם כי מדובר כאמור בסיכון נדיר של התרופה. מחקרים ראשונים על פגיעה בזרע דווחו עוד בשנות השבעים בקרב גברים שטופלו בקולכיצין למחלת גאוט. בדיקה של אותם החוקרים העלתה כי קולכיצין עלול לגרום גם לפגיעה בתנועתיות הזרע, אולם רק כשמינון התרופה גבוה פי 3,000 מהמינון הטיפולי המקובל.
מעבר לכך, ישנן עדויות על פגיעה בפוריות הגבר ובספירת הזרע גם בקרב גברים עם קדחת ים תיכונית שאינם מטופלים בקולכיצין. במאמר של החוקרים הישראלים דווח כי בדיקות ביופסיה שניטלו מהאשכים של אותם גברים העלו פגיעה ביכולת לייצר זרע (germ cell aplasia) או עצירה של תהליך ה'ספרמטוגנזה' (spermatogenesis) - ההבשלה של תאי הזרע באשכים, לצד שקיעה של חלבון העמילואיד בכלי הדם באשכים. עם זאת, נכון להיום לא ידוע עדיין האם חלבון העמילואיד מפריע למהלך הבשלת הזרעים באשכים או למנגנון ייצור הזרע.
על רקע ממצאי המחקרים, לגברים בגיל הפריון שמאובחנים עם קדחת ים תיכונית משפחתית ועמילואידוזיס באיבר כלשהו (לרבות הכליות) מומלץ על ביצוע ספירות זרע באופן קבוע, אם כי כיום בעידן הטיפול בקולכיצין הסיכון לפתח עמילואידוזיס מזערי.
לחולים אלה גם ניתן להמליץ על הקפאת נוזל הזרע בשלבים המוקדמים של המחלה, למקרה שיפתחו בעתיד העדר תאי זרע. בהקשר זה יש לציין כי כיום לא מקובל להמליץ על הקפאת נוזל זרע לכלל הגברים המאובחנים עם קדחת ים תיכונית לפני תחילת הטיפול בקולכיצין, גם מאחר והפגיעה בפוריות הגבר שמיוחסת לתרופה נחשבת לנדירה וגם מכיוון שגברים רבים מאובחנים במחלה ומתחילים טיפול בתרופה עוד לפני ההתבגרות המינית.
סוגיה נוספת הקשורה לפוריות של גברים עם קדחת ים תיכונית נוגעת לשאלה בדבר פגיעה באיכות הזרע של החולים שעשויה להעלות את הסיכון להפלות ולמומים מולדים, בעיקר כשהגבר נטל קולכיצין בתקופה בה נוצר העובר. במאמר של החוקרים הישראלים דווח כי במעקב שבוצע אחר 55 גברים עם קדחת ים תיכונית שנשואים לנשים בריאות, ובמעקב שבוצע ל-203 התינוקות, נמצא כי שיעור ההפלות והמומים המולדים היה דומה בקבוצה זו לשיעור שמקובל באוכלוסייה הכללית. בהשוואה נוספת גם לא נמצאו הבדלים בין גברים עם המחלה שטופלו בקולכיצין כשנוצר העובר (בתחילת ההיריון) לבין גברים שלא טופלו בתרופה.
היריון עם קדחת ים תיכונית
התקפי FMF בהיריון
מהלך ההיריון של נשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית משתנה. ככלל, רוב החולות ההרות מסוגלות לתפקד בהיריון. כשליש מהנשים עוברות היריון 'שקט' ונטול התקפי חום. עם זאת, כשליש חולות חוות התקפים חוזרים רבים בהיריון, ואלו נזקקות לעתים למינונים גבוהים יותר של התרופה קולכיצין, ובכשליש נוסף המחלה מלווה בהתקפים לפרקים בהיריון, בדומה למחלה רגילה, עם נטייה קלה להחמרות.
קולכיצין בהיריון
התקפים המאפיינים קדחת ים תיכונית מערבים סיכון נוסף מעבר לכאבים: התפתחות דלקת בצפק (פריטוניטיס) עלולה להוביל לצירים מוקדמים ולעתים גם להפלות. מחקרים שנערכו בשנות ה-70 של המאה ה-20, לפני עידן הקולכיצין, העלו כי שיעור ההפלות של נשים הרות עם קדחת ים תיכונית משפחתית עמד על 25% עד 30% והיה גבוה מהמקובל באוכלוסייה הכללית. כיום, כשמקובל השימוש בתרופה קולכיצין, שיעור ההפלות זהה לזה המקובל בקרב נשים בריאות, וידוע כי יש צורך להתייחס להתקפי המחלה תוך העלאת מינון התרופה על פי הצורך וניטור קבוע של ההיריון על סיבוכיו – כדי למנוע הפלות.
כיום המדיניות הנהוגה לנשים הרות עם קדחת ים תיכונית משפחתית היא להמשיך את הטיפול בקולכיצין. לפני עשרות שנים הועלו חששות כי התרופה קולכיצין המשמשת כקו טיפול ראשון לקדחת ים תיכונית משפחתית היא 'טרטוגנית', כלומר רעילה לנשים הרות, ורופאים נהגו להמליץ לנשים להפסיק ליטול את התרופה שלושה חודשים לפני התכנון להביא ילדים לעולם ובמשך כל ההיריון. אולם ברבות השנים התובנות השתנו, ועל רקע ממצאי עבודות שחלקן פורסמו עוד בשנות ה-70 – נמצא כי נטילת קולכיצין בטוחה בהיריון. מעבר לכך, יש אף ראיות שלפיהן קולכיצין מסייע לשלוט בהתקפי החום המאפיינים את המחלה במהלך ההיריון ובכך מונע הפלות. לפי המאמר בנושא שפורסם על ידי חוקרים ישראלים באוקטובר 2003 בכתב העת Annals of the Rheumatic Diseases, קולכיצין משפר את יכולת הפיריון של האישה ואת תוצאות ההיריון, ומפחית את הסיכון לעמילואידוזיס.
תרופות ביולוגיות בהיריון
התרופות הביולוגיות לקדחת ים תיכונית - אילאריס וקינרט - שניתנות בשנים האחרונות כקו טיפול שני במחלה עדיין נחשבות לחדשות ואין כיום די עדויות באשר להשפעתן האפשרית על מהלך ההיריון, ולכן לדברי פרופ' לידר-דרגיש, "מוקדם מדי לקבוע האם הן בטוחות בהיריון". גם בעלוני התרופות נקבע כי כיום אין מידע מספק כדי לקבוע האם הן בטוחות בהיריון ולנשים המטופלות בתרופות אלה על רקע קדחת ים תיכונית משפחתית המבקשות להיכנס להיריון מומלץ לפני כן להיוועץ ברופא המטפל ולבצע הערכה רפואית מקיפה.
מעבר לכך, בספרות הרפואית מדווחים באחרונה תיאורי מקרה ולפיהם הטיפול בתרופות הביולוגיות בהיריון בטוח. כך, למשל, בעבודה מתורכיה שכללה תיאורי מקרה של שש מטופלות עם קדחת ים תיכונית בהיריון, שהוצגה באוקטובר 2018 בכנס האיגוד האמריקאי לראומטולוגיה (ACR) שנערך בשיקגו, נקבע כי טיפול ביולוגי היה בטוח ולא השפיע על בריאות האם והיילוד, על משקל היילוד ואף ניתן היה להפסיקו בבטחה לאחר הלידה.
מעקב היריון בנשים עם FMF
רוב הנשים עם קדחת ים תיכונית שנכנסות להיריון יופנו למעקב במרפאת היריון בסיכון. לדברי פרופ' לידר-דרגיש, "בכל הקשור להריונות של חולות בקדחת ים תיכונית אין כיום די מחקרים בקנה מידה נרחב. כיום אין מדיניות גורפת להפנות כל חולה בקדחת ים תיכונית למרפאת היריון בסיכון. ככלל, אישה הרה עם מחלה כרונית בסיסית, לרבות יתר לחץ דם או סוכרת – מוטב שתהיה במעקב של מרפאת היריון בסיכון, אך כשמדובר בחולה שנכנסה להיריון בקלות ולא מפתחת תסמינים, יש מצבים בהם אין הכרח בהפניה להיריון בסיכון".
ישנם מחקרים הממליצים לבצע בדיקת מי שפיר אצל נשים הרות עם קדחת ים תיכונית כדי לבחון את הסיכון לתסמונת דאון. בספרות הרפואית קיימים מחקרים בודדים המעידים על סיכון מוגבר לתחלואה בתסמונת דאון בקרב תינוקות לנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית. באחת העבודות בנושא מישראל דווח בחורף 1992 בכתב העת AJRI כי במדגם של 116 נשים הרות עם קדחת ים תיכונית, שיעור התחלואה בתסמונת דאון שחושב בקרב התינוקות עמד על אחד ל-500 לידות, והיה גבוה מזה שהיה צפוי בקרב נשים בריאות בגילים דומים (אחד ל-909 לידות). עם זאת, לדברי פרופ' לידר-דרגיש, "ההמלצה לבצע מי שפיר עדיין אינה מבוססת דיה, וכיום אם בדיקות סקירת המערכות בהיריון תקינות, אין סיבה לבצע מי שפיר. הנושא עדיין נחקר". יש לציין שכיום יכולות נשים הרות עם קדחת ים תיכונית משפחתית לעבור בדיקת מי שפיר ללא תשלום, וביצוע הבדיקה יחד עם השבב הגנטי משפרת את היכולת לאתר הפרעות כרומוזומאליות בעובר שעלולות לגרום למומים מולדים.
היריון בנשים שפיתחו עמילואידוזיס
תשומת לב מיוחדת נדרשת לנשים הרות עם קדחת ים תיכונית שסובלות מעמילואידוזיס שפגע בכליות, מאחר ומצב זה מעלה את הסיכון להפלות ולידות מת. כמו כן, עמילואידוזיס בהיריון עלול להחמיר את הכשל הכלייתי. מחקר ישראלי מהמרכז הרפואי שיבא שפורסם בחורף 1992 בכתב העת AJRI בחן 29 הריונות בקרב 17 נשים עם קדחת ים תיכונית ועמילואידוזיס, ונמצא כי אצל 7 מתוכן הכשל הכלייתי הוחמר בהיריון. לכן מומלץ להנחות נשים שפיתחו כשל כלייתי על רקע קדחת ים תיכונית שלא להיכנס להיריון – לפחות עד השתלת כליה, אם כי קיימים גם דיווחים אופטימיים בספרות הרפואית על נשים עם קדחת ים תיכונית וכשל כלייתי שעברו הריונות מוצלחים. כיום בעידן הטיפול בקולכיצין – שיעור החולים שמפתחים עמילואידוזיס מזערי ביותר, ומדובר בסיבוך נדיר של המחלה.
לידה עם FMF
מהלך הלידה של נשים עם קדחת ים תיכונית לרוב בטוח, אם כי קיימים דיווחים בספרות הרפואית על סיכון מוגבר לפקיעת קרומים מוקדמת ולידות מוקדמות.
הנקה עם קדחת ים תיכונית
ברמה העקרונית, התרופה קולכיצין הניתנת לאנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית – לרבות לנשים לאחר הלידה – נושאת אזהרה לנוטלות אותה שלא להיניק בזמן הטיפול. עבודות שונות מצאו שרידים של התרופה בחלב שנשאב מיולדות חולות שטופלו בה. עם זאת, כיום ההבנה הרפואית כי כמות הקולכיצין שהתינוק יונק מאימו דרך חלב אם נמוכה, ולרוב מהווה פחות מעשירית מהמינון הטיפולי המקובל שניתן למבוגרים, ובהעדר עדויות לנזקים בקרב תינוקות לנשים עם קדחת ים תיכונית שהניקו תחת טיפול בקולכיצין – כיום ההמלצה המקובלת כי יולדות שמטופלות בתרופה למניעת תסמיני המחלה יכולות להניק את תינוקותיהן. גם האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים קבעה כי קולכיצין בטוחה בהנקה, וכיום התפיסה הרווחת כי יתרונות ההנקה לאם ולתינוק עולים על הסיכונים הפוטנציאליים.
לדברי פרופ' לידר-דרגיש, "יש תורה שבעלפה המומלצת לנשים מניקות ליטול את התרופה קולכיצין פעם ביום (ניתן ליטול עד שלושה כדורים של קולכיצין במועד אחד), ובהמשך מטעמי קפדנות לזרוק את המנה הראשונה של החלב לאחר נטילת התרופה".
באשר לתרופות הביולוגיות לקדחת ים תיכונית משפחתית, מאחר שמדובר בתרופות חדשות, נכון להיום אין די ראיות כדי לקבוע האם בטוח להיניק איתן, וההחלטה על המשך הנקה תחת הטיפול בתרופות אלה צריכה להיעשות בהיוועצות עם הרופא המטפל ולאחר הערכת סיכונים מקיפה. לדברי פרופ' לידר-דרגיש, "מאחר והחלבונים המצויים בתרופות הביולוגיות גדולים יחסית, הם אינם נוטים להיות מופרשים בחלב האם, כך שלא צפויה להיות בעיה של העברת החומר הפעיל בתרופות ליילוד, אך אין כיום מידע ודאי בנושא והוא עדיין נחקר".
תורשה של FMF
אם שני ההורים נשאים של מוטציה בגן MEFV – הסיכוי ללידת ילד עם שתי מוטציות שיפתח את המחלה עומד על 25%. אם הורה אחד בלבד נושא מוטציה אחת בגן – הסיכוי שיעבירה לתינוק עומד על 50%, אך רוב האנשים שנושאים מוטציה אחת בגן לא יפתחו את המחלה בחייהם.
בשנת 2018 קבע איגוד הגנטיקאים כי אין מקום לבצע בדיקות גנטיות לנוכחות קדחת ים תיכונית בעובר במסגרת בדיקות הסקר הגנטיות בהיריון, מאחר וקדחת ים תיכונית אינה נחשבת למחלה חשוכת מרפא ויש כנגדה טיפולים תרופתיים יעילים ברוב המקרים, ואין צידוק אתי לשקול הפלה במקרה ויזוהה עובר נשא המוטציה.
אף לאחר הלידה, הבדיקה למחלות גנטיות המבוצעת לתינוקות בימים הראשונים לאחר הלידה בבית החולים תוך נטילת דגימת דם מהעקב אינה כוללת בדיקה למוטציות בגן MEFV, וזאת מאחר וברוב המקרים – גם זיהוי נשאות של מוטציות לא תוביל בהכרח למחלה. לדברי פרופ' לידר-דרגיש, "כיום מקובל לבצע בדיקות גנטיות לקדחת ים תיכונית משפחתית רק במצבים בהם מתפתחים תסמינים שמעלים חשד למחלה. זיהוי מוטציות ללא תסמינים עלול להוביל למתן טיפול תרופתי מיותר להרבה אנשים שאינו מוצדק מבחינת בריאות הציבור".
בהכנת הכתבה סייעה פרופ' מרב לידר, מנהלת היחידה הריאומטולוגית במרכז הרפואי שיבא
עדכון אחרון: נובמבר 2018