מחלות לב
מנהלי קהילה
מובילי קהילה
עשירית מהמטופלים בסטטינים מתלוננים על תופעות לוואי
מחקרים חדשים מזהים תופעה נרחבת של התפתחות תופעות לוואי לנטילת סטטינים אצל כעשירית מהמשתמשים. האם אלו באמת הסטטינים שגורמים לתופעות הלוואי? ומה עושים במקרה של אי סבילות לסטטינים?
בשנים האחרונות הפכו התרופות להורדת כולסטרול מקבוצת הסטטינים לפופולאריות מאוד, והן מוכתרות כיום כאחת מקבוצות תרופות המרשם בשימוש השכיח ביותר.
במחקרים רבים הודגם יתרונם של הסטטינים בהורדת רמות הכולסטרול הרע LDL בדם – ובכך בהפחתת הסיכון למחלות לב וכלי דם, מחלות עם בסיס דלקתי ואפילו סרטן. עם זאת, ככל שהשימוש בתרופות אלה רווח יותר – כך מצטברים הדיווחים על תופעות לוואי וסיבוכים אצל רבים מנוטלי הסטטינים.
אי סבילות לסטטינים היא חוסר יכולת ליטול סטטינים במינון הנדרש על פי ההמלצות המקובלות לצורך הורדת כולסטרול ומניעת מחלות לב וכלי דם. התופעה נגרמת על רקע התפתחות תופעות לוואי וסיבוכים שונים, ובעיקר תסמינים בשרירים - כאבים בשרירי הגוף, דאבת שרירים וחולשה, וכן כאבי ראש, הפרעות שינה, תחושות כאב ואי נוחות בבטן העליונה, בחילות, פריחה, נשירת שיער, הפרעות בתפקוד המיני, הגדלה חריגה של השד (גינקומסטיה) ו/או דלקות מפרקים.
מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) מגדיר אי סבילות לסטטינים כ"חוסר יכולת לסבול לפחות שני סטטינים במינון הנמוך ביותר המומלץ על רקע תסמינים בשלד ובשרירים", אולם לפי עבודות – תופעות הלוואי והסיבוכים שנקשרים לסטטינים נרחבים יותר.
בכנס הקונגרס השנתי הבינלאומי לקרדיולוגיה שנערך החודש במקסיקו – כנס CADECI 2023, התריע ד"ר פרנסיסקו לופז-ג'ימנז מהמחלקה לקרדיולוגיה במרכז הרפואי 'מאיו קליניק' במינסוטה שבארה"ב כי היקף התופעה של אי סבילות לסטטינים נרחבת משהוערך בעבר, ועל רקע ההיקף הנרחב של המשתמשים והחשיבות של תרופות אלה במניעת מחלות לב וכלי דם – תופעה זו דורשת פיתוח כלים חדשים להתמודדות עם הבעיה. במקביל, מחקר חדש שמתפרסם החודש מציג חלופה תרופתית אפשרית.
היקף נרחב
בכנס המדעי הוצגו נתונים שפורסמו לאחרונה בספטמבר 2022 בכתב העת European Heart Journal אודות מטה אנליזה מקיפה שבוצעה על ידי צוות חוקרים מרחבי העולם, כולל ארה"ב, בריטניה, שבדיה, פולין, סלובקיה, קרואטיה, פרו ואיראן, ובחנה נתונים על היקף אי סבילות לסטטינים (SI – קיצור של Statins Intolerance). הנתונים נאספו ב-64 מחקרי מעקב שפורסמו עד מאי 2021 בהשתתפות 4,143,517 נבדקים. בעיבוד כלל המחקרים התברר כי קרוב לעשירית מהנבדקים – 9.1% מתוכם – הציגו חוסר יכולת ליטול סטטינים בקביעות עקב תופעות לוואי. מאחר ולתופעה הגדרות שונות של ארגונים רפואיים שונים, גם בהגדרות מחמירות שכללו אי סבילות למספר סטטינים – התופעה הייתה נרחבת, ונצפתה אצל 5.9% עד 7% מהנבדקים. במחקרים שבהם נותחו נתונים על שימוש בסטטינים הן למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם אצל בריאים והן למניעה שניונית אצל מי שכבר אובחנו עם מחלת לב – היקף אי סבילות לסטטינים הגיע לקרוב לחמישית מהנבדקים – 18% מתוכם.
לסוג הסטטין לא הייתה בעבודה זו השפעה על היקף התופעה של אי סבילות לסטטינים, אם כי התופעה נקשרה לעלייה במינון הסטטין שנצרך. מעבר לכך, הניתוח זיהה מספר גורמי סיכון לתופעה, ובהם גיל מבוגר (עליה של 31% בסיכון לתופעה מעל גיל 65), נשים לעומת גברים (עלייה של 47% בסיכון), השמנה (סיכון גבוה ב-30% לתופעה), סוכרת (עלייה של 26%), תת פעילות של בלוטת התריס – היפותירואידיזם (עלייה של 37% בסיכון), וכן מחלות כרוניות של הכבד והכליות.
במחקר נמצאו גם גורמי סיכון התנהגותיים לאי סבילות לסטטינים. למרות שעישון סיגריות לא הוכח כגורם סיכון להתפתחות תופעות לוואי לסטטינים, הרי ששתיית אלכוהול בקביעות העלתה ב-22% את הסיכון לתופעה, וביצוע פעילות גופנית בקביעות העלה ב-23% את הסיכוי לתופעה. החוקרים השותפים למטה אנליזה הבהירו כי בחנו את התופעה באופן עצמאי וללא מעורבות או תמיכה של חברות תרופות.
ההיקף של תופעת אי סבילות לסטטינים הולך ומתרחב לאחרונה בדיווחים, בשונה מהיקף זעום שהוערך לתופעה כשהתרופות הללו נכנסו לשוק לפני מספר עשורים. בתחילת השימוש בסטטינים היו אף רופאים בכירים שקראו להרבות בנטילתם למניעה ראשונית של מחלות לב בציבור הרחב, ואף שהמליצו להחדיר אותם למי השתייה. לפי ד"ר לופז-ג'ימנז, "לא היה מקובל בעבר לקשור בין תופעות רפואיות כלשהן לבין נטילה של סטטינים".
אפקט ה"נוצבו"
עם זאת, לצד דיווחים על עלייה בהיקף אי סבילות לסטטינים, מחקרים חדשים מדגימים כי בחלק משמעותי מהמקרים מקור התופעה אינו בהשפעות של הסטטינים עצמם, אלא בחשש של מטופלים מפניהם אשר מעורר התפתחות תופעות לוואי במנגנון אשר במצבים רבים "לא מודע" – מנגנון שמכונה בשפת המדע "נוצבו" (Nocebo).
בין המחקרים שהדגימו את הבעיה היה מחקר בריטי בשם ASCOT-LAA שממצאיו פורסמו ביוני 2017 בכתב העת Lancet. במחקר שעקב אחר 10,180 נבדקים למשך שלוש שנים, נמצא כי היקף תופעות הלוואי של סטטינים דומה לזה של קבוצת ביקורת שמטופלת בתרופת דמה מבלי לדעת על כך, אולם הוא גבוה ב-41% במחקר "פתוח" שבו המטופלים מודעים לאיזו תרופה הם לוקחים – מה שעשוי להצביע על כך שייתכן וקיים מנגנון נפשי לא מודע אשר מוביל לכך שאנשים שמטופלים בסטטינים יפחדו מהתרופה ויפתחו כנגדה תופעות לוואי. מחקרים נוספים בשנים האחרונות העלו ממצאים דומים.
עם התבססות ההכרה בתופעת אי סבילות לסטטינים, ביולי 2022 פרסם האיגוד הלאומי האמריקאי לחוקרי שומנים (NLA) נייר עמדה מדעי בכתב העת Journal of Clinical Lipodology, אשר קובע מספר אסטרטגיות להתמודדות עם התופעה, כדי לאפשר למטופלים שנזקקים לסטטינים להישאר לפרקי זמן ממושכים יותר תחת הטיפול התרופתי.
בהצהרה זו, בה נקבע כי לפי עבודות היקף אי סבילות לסטטינים נע בין 5% ל-30% מנוטלי התרופות הללו, וכי ייתכן ובחלק גדול מהמקרים מדובר בתופעות שמקורן בהשפעה הנפשית של מנגנון ה"נוצבו" (Nocebo). עם זאת, ההנחיות מורות לרופאים לגלות גמישות רבה מול המטופלים בבחירת הסטטינים ובהתאמת המינונים הראשוניים והן בהמלצות לתדירות נטילת התרופה – בניסיון להפחית דיווחים על תופעות לוואי ולקבוע אי סבילות לסטטינים רק לאחר ניסיון עם שני סטטינים שונים – כשלפחות אחד מהם ניתן במינון הנמוך ביותר המאושר לשימוש. במקרה של אי סבילות לסטטינים, מבהירות ההנחיות כי חשוב לחדד את חשיבות ההמלצות לשמירה על אורח חיים בריא להפחתת הסיכון למחלות לב וכלי דם. עם זאת, בקבוצות סיכון עם סיכון יתר לטרשת עורקים חשוב להמשיך ולנסות מתן של סטטינים מסוגים שונים ככל שניתן ואף במינון המאושר הנמוך ביותר – כדי להביא להורדה המשמעותית ביותר ברמות הכולסטרול הרע בדם ולמנוע אירועי לב.
כשפורסמו ההמלצות, נמתחה עליהן ביקורת בקהילה הרפואית בהיותן חד משמעיות מדי בקריאה להוריד מינוני סטטינים לכלל המטופלים שמתלוננים על תופעות לוואי. אחד המבקרים, הקרדיולוג הבריטי ד"ר גיימס הווארדס מאוניברסיטת 'אימפריאל קולג' בלונדון, אמר כי "אמנם אלו חדשות טובות שתופעת ה'נוצבו' בנטילת סטטינים צוברת הכרה ומוטמעת בהנחיות רפואיות, אך רופאים צריכים לנקוט בזהירות רבה יותר כשהם ממליצים למטופלים שמדווחים על תופעות לוואי לסטטינים להוריד את התרופה למינונים מינימאליים. מחקרים מראים כיום כי רוב תופעות הלוואי שמדווחות על סטטינים לא נגרמות על ידי המולקולות עצמן, אלא על ידי אפקט ה'נוצבו' או כתוצאה מתסמינים שהיו קיימים בעבר ומקושרים בצורה שגויה לסטטינים. הורדת מינון הסטטינים למינון המינימאלי כל אימת שמטופלים מדווחים על תופעות לוואי עלולה להנציח תפיסה שאכן מדובר בתופעות לוואי שקשורות ישירות לתרופות", התריע הווארד. לדבריו, חשוב להסביר למטופלים על השפעות "אפקט נוצבו" ולעודד אותם לנסות שוב נטילת סטטינים באותו המינון – גם אם חוו תופעות לוואי. "אם זה לא עוזר, תיעוד של תסמיני המטופל ביומן עשוי לסייע באיתור מקור התסמינים, ואולי יפיג את החשש מהסטטינים", אמר הווארד. קרדיולוגים בכירים נוספים הצטרפו לעמדה זו.
על רקע הדיון שהתפתח בנושא, חוקרים קוראים לאחרונה לביצוע מחקרים נוספים במטרה לאמוד את היקף הרגישות לסטטינים והתפתחות תופעות לוואי באמצעות עבודות שיבחנו את השפעות התרופה אצל מטופלים שמקבלים סטטינים ותרופות דמה במחזורים שונים לאורך תקופה ממושכת. עם זאת, מחקרים שכאלה עשויים להיות מורכבים לביצוע – וצפוי כי יחסרו בתמיכה מספקת למימונם.
חדשות מעודדות
בדבריו בכנס החודש הדגיש ד"ר לופז-ג'ימנז כי תרופות נוספות להורדת כולסטרול אינן נושאות בהכרח יתרונות להתמודדות עם אי סבילות לסטטינים – כמו למשל התרופות מקבוצת 'מעכבי PCSK9' אשר חוסמות את פעילותו של חלבון PCSK9 בכבד, שאושרו בשנים האחרונות בסל הבריאות הממלכתי בהתוויות מצומצמות. הסיבה היא כי תרופות אלה יקרות, ולכן אינן נגישות לאוכלוסיות נרחבות כמו הסטטינים, והן גם ניתנות בהזרקה ולא בכדורים.
תרופה נוספת להורדת כולסטרול המאושרת מזה שני עשורים המכילה את החומר הפעיל אזטימיב (איזיטרול) אף היא, לדבריו, הוכיחה יעילות מצומצמת ביותר להורדת כולסטרול רע ואינה מהווה תחליף לסטטינים עבור רוב המטופלים, וברוב ההנחיות הרפואיות מומלץ ליטול אותה בשילוב סטטינים.
אחד הדיווחים העדכניים והמעודדים בהקשר הזה מגיע ממחקר המכונה CLEAR, שממצאיו פורסמו בתחילת החודש בכנס האיגוד האמריקאי לקרדיולוגיה (ACC) שנערך בניו אורלינס. הממצאים שדווחו במקביל בכתב העת New England Journal of Medicine מצביעים על יעילותה של תרופה בשם "חומצה במפדואית" (Bempedoic Acid) – בהורדת כולסטרול רע אצל מי שרגישים לסטטינים. התרופה אושרה כבר בפברואר 2020 להורדת כולסטרול על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA), והיא משווקת בארה"ב בשם 'נקסלטול' (Nexletol), ועדיין אינה רשומה בישראל.
במחקר שכלל 13,970 נבדקים, נמצא כי תוך חצי שנה התרופה הובילה לירידה של 21.1% ברמות הכולסטרול הרע בדם בהשוואה לטיפול בתרופת דמה – שיעור נאה, אם כי לא זה שמשתווה לסטטינים החזקים אשר עשויים להוריד עד 50% מרמות הכולסטרול הרע. כמו כן, התרופה הביאה לירידה של 15% בסיכון למחלות לב וכלי דם שאינן קטלניות, לירידה של 23% בסיכון להתקפי לב ולירידה של 19% בצורך להידרש לצנתורים לפתיחת העורקים הכליליים. לפי המחקר, התרופה לא הייתה מלווה בתופעות לוואי משמעותיות ולא דווחו כאבי שרירים אצל המשתמשים – מה שהוביל לכך שרופאים מסוימים קוראים החודש לבחון אותה כחלופה נוספת למי שמדווחים על רגישות ותופעות לוואי לסטטינים.