סרטן שד שלילי לשלושת הסמנים – או בלועזית סרטן שד "טריפל נגטיב" (TNBC, קיצור של Triple Negative Breast Cancer) – הוא סרטן המאובחן בבדיקה הפתולוגית כשלילי לשלושה סוגי קולטנים – ללא ביטוי יתר של קולטנים לאסטרוגן (ER-), ללא ביטוי יתר של קולטנים לפרוגסטרון (PR-) וללא ביטוי יתר של קולטנים לחלבון HER-2 (HER2-).

גידולי סרטן שד 'טריפל גנטיב' מהווים כ-10% עד 20% מכלל סוגי סרטן השד החודרני. גידולים אלה מאופיינים בקצב מהיר של התחלקות התאים הסרטניים ונחשבים אגרסיביים יותר בהשוואה לסוגים אחרים של סרטן השד, עם סיכון גבוה יותר לחזרה של הגידול בתום הטיפול ולהתפתחות גרורות, והם לרוב מאובחנים בשלבים מתקדמים. עם זאת, בשנים האחרונות מפותחים ונבדקים טיפולים תרופתיים חדשניים עבור חולות שאובחנו עם סוג זה של סרטן השד, שעשויים לשפר את סיכוייהן.

למרות שבפתולוגיה הקלאסית כל גידולי "טריפל-נגטיב" מסווגים באותה צורה, הניסיון בשטח מראה שמדובר בקבוצה הטרוגנית של גידולים בעלי אופי והתנהגות שונים.

גורמי סיכון לסרטן שד מסוג טריפל נגטיב

בשנים האחרונות עולה המודעות למוטציות גנטיות שמעלות את הסיכון לסרטן השד, ובעיקר נוכחות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2. מחקרים העלו כי אחוז משמעותי מהגידולים הסרטניים בשד שמסווגים כ"טריפל נגטיב" מתפתחים אצל חולות נשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 או BRCA2.

מחקרים העלו כי סרטן שד טריפל נגטיב שכיח יותר בקרב נשים צעירות, ובהם מחקר שנערך במרכז הרפואי רמב"ם ופורסם במארס 2015, בו נמצא כי סרטן שד טריפל נגטיב אופייני יותר בקרב נשים צעירות ופורץ בסביבות גיל 54-50. 

במחקר אמריקאי בשם 'מחקר סרטן השד של קרוליינה', שממצאיו פורסמו ביוני 2006 בכתב העת JAMA, נמצא כי הסיכון לפתח סרטן שד טריפל נגטיב גבוה יותר בקרב נשים עם גיל מעבר מוקדם, הריון מלא בגיל צעיר, משך הנקה קצר יותר, מדד השמנה BMI גבוה יותר ויחס 'מותן-ירך' גבוה יותר (יחס שמדגים את פיזור השומנים בגוף). 

מאפיינים של סרטן שד טריפל נגטיב

סרטן שד "טריפל נגטיב" מתאפיין כאמור במהלך אגרסיבי יותר בהשוואה לסוגים אחרים של סרטן השד: הוא נוטה להיות גדול יותר במימדיו באבחנה בהשוואה לגידולים סרטניים אחרים בשד. הוא גם מאופיין בשיעורים גבוהים יותר של בלוטות לימפה נגועות, מתפתח במהירות רבה יותר ושולח גרורות בשכיחות גבוהה יותר - עם שיעורים גבוהים יותר של גרורות לריאות ולמוח ופחות לעצמות.

גם הפרוגנוזה נוטה להיות פחות טובה: לסרטן השד מסוג "טריפל נגטיב" סיכויי חזרה גבוהים יותר בתום הטיפול וגם שיעורי ההחלמה / ההישרדות אחרי חזרת מחלה נוטים להיות נמוכים יותר בהשוואה לסוגים אחרים של סרטן השד.

הטיפול בסרטן שד טריפל נגטיב

כיוון שבגידול סרטני מסוג טריפל נגטיב אין ביטוי יתר של קולטנים לאסטרוגן ופרוגסטרון ו-HER-2, לא ניתן לטפל בו בטיפולים הורמונליים (דוגמת טמוקסיפן או מעכבי ארומטאז) או בתרופות ביולוגיות המכוונות ל-HER-2 (דוגמת הרצפטין), ולכן עד לאחרונה הטיפול בנשים עם סרטן שד טריפל נגטיב היה מבוסס על טיפולים כימיים. 

בשנים האחרונות תרופות ביולוגיות לסרטן השד הראו יעילות בתת-קבוצות מסוימות של חולות – ביניהם טיפולים המשפעלים את מערכת החיסון (אימונותרפיה(, תרופות מקבוצת מעכבי PARP ואחרות. כמו כן, קבוצות חדשות של תרופות נמצאות בשלבי מחקר. 

טיפול הורמונאלי יעודי

באוגוסט 2022 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי טיפול בתרופה אינהרטו (Enhertu), שהייתה מאושרת בעבר לחולות עם גידולים עם ביטוי יתר לחלבון HER-2, גם עבור קטגוריה חדשה של חולות עם ביטוי נמוך לחלבוני HER-2 ברקמת הגידול. בקטגוריה זו נכללות גם חלק מהחולות עם סרטן שד מסוג טריפל נגטיב שהסרטן שלהן חזר במשך ששת החודשים של טיפול כימותרפי משלים לאחר הניתוח. התרופה בהתוויה זו עדיין איננה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל.

כימותרפיה

לגידולים סרטניים מסוג טריפל נגטיב שיעורי תגובה גבוהים יחסית לטיפולים כימיים סטנדרטיים. מחקרים העלו כי סרטן שד טריפל נגטיב אצל חולות נשאיות מוטציה בגן BRCA1 לרוב מגיב טוב יותר לטיפול כימותרפי מבוסס פלטינום שגורם נזק למטען הגנטי של תאי הגידול – למשל בתרופות הכימותרפיות ציספלטין וקרבופלטין. התוצאות בנשים שאינן נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 אינן עקביות במחקרים השונים, לכן נכון להיום, טיפולים בכימותרפיה מבוססת פלטינום אינם מוצעים באופן סדיר לכלל החולות עם סרטן שד "טריפל נגטיב".

למטופלות שקיבלו טיפול כימותרפי טרום ניתוחי (נאואדג'ובנטי) ובהמשך לאחר הניתוח אובחנו בביופסיה עם שארית הגידול (שליליות למדד PCR, קיצור של Complete Pathological Response) - ניתן כיום להמליץ על טיפול כימותרפי משלים בתרופה קסלודה (קפציטבין) שניתנת בכדורים. אם המטופלת הוגדרה לאחר הניתוח ללא שארית הגידול (חיובית למדד PCR) – ניתן שלא לחשוף אותה לטיפול תרופתי נוסף ולהותירה במעקב בלבד.

אימונותרפיה

הטיפול בגידולים סרטניים באימונותרפיה צובר בשנים האחרונות תאוצה בעיקר בגידולי סרטן העור מסוג מלנומה, סרטן ראש-צוואר, סרטן הכליה, סרטן שלפוחית השתן וסרטן הריאות, ובשנים האחרונות גם בסרטן השד בשלב הגרורתי, לרבות בגידולים מסוג טריפל נגטיב.

נכון לשנת 2024, שתי תרופות אימונותרפיות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסרטן שד טריפל נגטיב: טסנטריק (אטזוליזומאב) הפועלת לחסימת חלבוני PD-L1 המצויים על גבי הגידול הסרטני וקיטרודה (פמברוליזומאב) החוסמת את קולטני PD-1 המצויים על תאי T של המערכת החיסונית. שתי התרופות, הניתנות למטופלות שהגידול מציג ביטוי יתר של חלבוני PD-L1, חוסמות למעשה את הקישור של תאי המערכת החיסונית לתאי הגידול, ובכך מונעות את התפשטות הגידול.

שתי התרופות כלולות בסל לטיפול בחולות עם סרטן שד טריפל נגטיב שמאובחן בשלב מתקדם לא נתיח (למשל סרטן חוזר) או בשלב גרורותי, והתרופה קיטרודה כלולה בסל גם לחולות עם סרטן שד טריפל נגטיב שאובחן בשלב מוקדם – כטיפול טרום ניתוחי בשילוב כימותרפיה ו/או טיפול יחיד לאחר ניתוח, בהתוויות ספציפיות.

מעכבי PARP

התרופות מקבוצת מעכבי PARP אושרו בשנים האחרונות לסרטן השחלות ולסרטן שד על רקע תורשתי – ומיועדות לחולות נשאיות המוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2. המוטציות הגנטיות הללו למעשה מפעילות חלבון המסומן באותיות PARP, שיש לו תפקיד בתיקון הנזק למטען הגנטי של תאים שמתרבים במהירות, כלומר של תאי סרטן.

התרופות בקבוצת 'מעכבי PARP' חוסמות את פעילות החלבון וכך למעשה "משקיטות" את המוטציה הגנטית, וגורמות לכך שהנזק למטען הגנטי של תאי הסרטן אינו מתוקן, מה שמוביל את התאים הסרטניים להשמדה עצמית (אפופטוזיס).

מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) אישר עד כה שתי תרופות מקבוצה זו – אולפריב (לינפרזה) וטלזופריב (טלזנה) לטיפול בנשים נשאיות של מוטציות ב-BRCA1/2 עם סרטן שד גרורתי שקיבלו פחות מ-3 קווי טיפול קודמים. אישורים אלה ניתנו על בסיס שני מחקרים מבוקרים שהראו שיפור בזמן עד התקדמות מחלה על טיפולים אלה לעומת טיפול כימותרפי סטנדרטי.

אנטי-אנגיוגנים

טיפולים תרופתיים שפועלים כנגד כלי הדם שמזינים גידולים סרטניים זכו לשם הכולל 'אנטי-אנגיוגנים' (Antiangiogenic agents). שני מחקרים שבדקו טיפול בסרטן שד גרורתי בתרופה אווסטין (בווציזומאב) – כתוספת לכימותרפיה 'פקליטקסל' או קסלודה מול טיפול כימי לבד הראו שיפור בזמן עד להתקדמות מחלה בטיפול המשולב לעומת טיפול כימי לבד בכל סוגי הסרטן, כולל בגידולי טריפל נגטיב, אך ללא שיפור בתוחלת החיים. התרופה לא מאושרת להתוויה זו בארה"ב, אך מאושרת באירופה (אינה בסל בארץ), ויש הנוטים להציע אותה לטיפול בגידולים אגרסיביים, בפרט טריפל נגטיב.

תרופות ביולוגיות נוספות

מספר תרופות ביולוגיות כלולות בסל להתוויות ספציפיות למאובחנות עם סרטן שד מסוג טריפל נגטיב. כך, למשל, התרופה לינפארזה המיועדת לחולות עם סרטן שד תורשתי – כלולה נכון לשנת 2024 בסל הבריאות הממלכתי לנשאיות מוטציה מולדת בגן BRCA, שהגידול שלהן שלילי לחלבון HER-2, אשר אובחנו עם סרטן שד מוקדם מסוג טריפל נגטיב וטופלו בכימותרפיה לפני ניתוח, אך נותרו לאחר הניתוח עם מחלה שאריתית (non pCR) או שטופלו בכימותרפיה לאחר ניתוח ועדיין מתמודדות עם גידול בגודל של 2 ס"מ ומעלה או עם בלוטות לימפה מעורבות.

באפריל 2020 אושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (הFDA) התרופה טרודלבי (סאקיטוזומאב גוביטקאן) לטיפול בסרטן שד טריפל נגטיב גרורתי כקו טיפול שלישי, לאחר שני קווי טיפול קודמים במחלה הגרורתית. התרופה פועלת במשולב הן כנוגדן נגד חלבון בגוף המסומן באותיות Trop-2 (וכן באותיות TACSTD2) וכן כמעכבת לפעילותם של אנזימים מסוג טופואיסומראז שמשתתף בתהליך שכפול המטען הגנטי של תאים ממאירים. שילוב שני המנגנונים יחד מכוון להוביל להשמדה עצמית של תאי הגידול הסרטני. נכון לשנת 2024, התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל למטופלות עם סרטן שד טריפל נגטיב לא נתיח או גרורתי לאחר לפחות שני קווי טיפול סיסטמיים, שאחד מהם לפחות ניתן בשלב המתקדם של המחלה.

* ד"ר רינת ברנשטיין מולכו היא מומחית באונקולוגיה ובגנטיקה רפואית, רופאה בכירה במכון לגידולי שד במרכז הרפואי שיבא וממנהלות קהילת סרטן השד ב"כמוני"

עדכון אחרון: פברואר 2024