סטטינים הם קבוצת תרופות פופולארית להורדת כולסטרול רע (LDL) בדם, שחוללו מהפכה בעולם הרפואה מאז אושר הסטטין הראשון לשיווק בשנת 1980. לפי מחקרים, סטטינים מפחיתים בממוצע ב-21% את הסיכון לתחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

ברבות השנים רופאים רבים יצאו בקריאה להשתמש בסטטינים בהיקפים נרחבים של האוכלוסייה כתרופות למניעת מחלות לב וכלי דם, ובמקביל מחקרים ייחסו לסטטינים תועלות רפואיות רבות נוספות, לרבות מניעת מחלות דלקתיות וסרטן. עם זאת, דיווחים על סטטינים מלווים כל העת בחשש בציבור מפני תופעות לוואי וסיכונים שעלולים להקשות על טיפול ממושך.

בעשורים האחרונים מפרסמים ארגונים רפואיים ברחבי העולם המלצות המתעדכנות באופן תדיר באשר לרמת הכולסטרול הרע המקסימאלית המומלצת באוכלוסיות שונות לצורך מניעה ראשונית ושניונית של מחלות לב וכלי דם, והמלצות אלו הובילו לעלייה משמעותית בשימוש בסטטינים.

מהם סטטינים וכיצד הם פועלים?

הכולסטרול הרע (LDL) שבזרם הדם נוטה לשקוע בדפנות כלי הדם ולהוביל להצטברות טרשת עורקים ולחסימת כלי דם. סטטינים הם קבוצה של מולקולות כימיות הגורמות להורדה ברמת הכולסטרול הרע על ידי עיכוב בפעולתו של אנזים המצוי בכבד ואחראי על קצב ייצור הכולסטרול בגוף ושמו HMG-CoA רדוקטז (HMG-CoA Reductase). מולקולות הסטטינים השונים דומות במבניהן לליגנד שעליו מתיישב האנזים באופן נורמאלי, וכשנקשר הליגנד לסטטין, פעולתו נחסמת. עיכוב האנזים מוביל גם להורדה ישירה ברמות הכולסטרול בגוף ובמקביל לעלייה בקולטנים המפנים את הכולסטרול הרע (LDL) מהדם.

לדברי פרופ' מיכאל שכטר, מנהל היחידה למחקרים קליניים במרכז הלב במרכז הרפואי שיבא ויו"ר החוג לפרמקולוגיה קרדיווסקולרית ולטיפול תרופתי באיגוד הקרדיולוגי בישראל, "כל הסטטינים פועלים באותה הצורה, ולרוב ניתן לצפות בירידה בכולסטרול הרע בקרב המשתמשים במהירות יחסית – תוך 3-2 שבועות. עם זאת, יש צורך לטפל באנזימים לאורך זמן, לעתים כל החיים, כי ברגע שמפסיקים, האנזים שנחסם בכבד חוזר לפעולה, והכולסטרול יעלה מחדש".

מעבר לפעילותם הישירה על אנזימים בכבד, מחקרים העלו כי לסטטינים השפעות פיזיולוגיות נוספות שמועילות לבריאות, וההערכות בקהילה הרפואית והמדעית כי עד היום לא ידוע על כלל השפעות הסטטינים. ברבות השנים התברר כי לסטטינים השפעה גם על תפקוד האנדותל – השכבה הפנימית של כלי הדם, ויחד עם השפעתו להורדת הכולסטרול הרע – אלו מובילים לירידה משמעותית בסיכון למחלות לב וכלי דם בקרב המשתמשים. במחקרים נמצא כי נטילת סטטינים מובילה לירידה בהיווצרות משקעי כולסטרול בדפנות כלי הדם, ולירידה של עד ל-60% בסיכון למוות מהתקף לב פתאומי וירידה של 17% בסיכון לשבץ מוחי.

מחקרי מטה-אנליזה שבוחנים מסדי נתונים נרחבים על סטטינים מצביעים על ירידה של 25% עד 30% בתחלואה ותמותה ממגוון רב של מחלות כלי דם טרשתיות כתוצאה מטיפול בתרופות אלה – הן כמניעה ראשונית והן כמניעה שניונית של מחלות לב וכלי דם.

מאחר וייצור הכולסטרול בכבד נעשה לרוב במשך הלילה, מומלץ ליטול סטטינים בשעות הערב, כדי למקסם את השפעתם.

אילו סוגים של סטטינים קיימים?

קיימים סוגים שונים של מולקולות מסוג סטטינים, שכולן פועלות כאמור באופן דומה, והן מסווגות על פי מספר חלוקות, שיפורטו בהמשך, כשהעיקרית שבהן מסווגת סטטינים לחזקים וחלשים יותר, על פי השפעתם בהורדת הכולסטרול הרע. חלוקה נוספת מסווגת אותם לסטטינים סינטטיים וסטטינים טבעיים המיוצרים בתהליך של תסיסה – אולם לדברי פרופ' שכטר, "חלוקה זו אינה משמעותית בבחירת סוג הסטטין".

כיום כשפג הפטנט על כל הסטטינים, כל הסטטינים המשווקים בישראל כלולים בסל הבריאות הממלכתי, וניתנים לרישום על ידי רופאי משפחה, פנימאים וקרדיולוגים.

אטורבסטטין

אטורבסטטין (Atorvastatin) הוא סטטין סינטטי חזק המוגדר כיום הפופולארי ביותר בעולם, והיה מהפכני כשכבש לפני למעלה מעשור את השוק בתרופת הפטנט 'ליפיטור' של חברת פייזר. משנת 2010 פג הפטנט על התרופה במדינות המערב והיא משווקת כיום בגרסאות גנריות (העתק) רבות, ובישראל בשמות המסחריים: אטורבה-דקס, אטורבה-טבע, אטורבסטטין טבע, אטוזט, ליפיטור, ליטורבה ותוריד. התרופות ניתנות במינון של 80-10 מ"ג פעם ביום ולפי מחקרים מובילות במינונים גבוהים ובשימוש ממושך לירידה של עד 52% ברמות הכולסטרול הרע בדם.

לפי הגדרות החברה הישראלית לחקר, מניעה וטיפול בטרשת עורקים, עוצמת הפעילות של אטורבסטטין בהורדת כולסטרול רע מוגדרת כבינונית במינונים של 20-10 מ"ג וחזקה במינונים של 80-40 מ"ג.

רוזובסטטין

רוזובסטטין (Rosuvastatin) הוא סטטין סינטטי חזק שהיה בעשורים האחרונים אחד המתחרים לליפיטור וכיום נמכר אף הוא בכמה גרסאות גנריות, בשמות המסחריים: קרסטור, רוזובסטטין-טבע וסטטור. התרופה ניתנת במינון של 40-5 מ"ג פעם ביום ולפי מחקרים מובילה בשימוש ממושך לירידה של עד 55% ברמות הכולסטרול הרע בדם.

לפי הגדרות החברה הישראלית לחקר, מניעה וטיפול בטרשת עורקים, עוצמת הפעילות של רוזובסטטין בהורדת כולסטרול רע מוגדרת כבינונית במינונים של 10-5 מ"ג וחזקה במינונים של 40-20 מ"ג.

סימבסטטין

סימבסטטין (Simvastatin) הוא סטטין טבעי שמסווג כיום כחלש יותר, שהיה בעבר הנפוץ בישראל, עד לעלייה בשימוש באטורבסטטין. הסטטין נמכר בשמות המסחריים סימוביל, סימבקור, סימבקסון, סימבסטטין טבע ואינג'י, וניתן פעם ביום במינון של 80-20 מ"ג. מחקרים מצביעים כי בשימוש ממושך הוא מוביל לירידה של 41% ברמות הכולסטרול הרע בדם.

לפי הגדרות החברה הישראלית לחקר, מניעה וטיפול בטרשת עורקים, עוצמת הפעילות של סימבסטטין בהורדת כולסטרול רע מוגדרת כנמוכה במינון של 10 מ"ג ובינונית במינונים של 40-20 מ"ג. בעבר היה מקובל לטפל גם בסימבסטטין במינון של 80 מ"ג, אולם השימוש במינון זה הופסק על רקע תופעות לוואי.

פרבסטטין

פרבסטטין (Pravastatin) מוכר כסטטין טבעי חלש. הוא נמכר בישראל בשמות המסחריים פרבליפ ופרבסטטין-טבע. התרופה ניתנת במינון של 40-20 מ"ג פעם ביום ומובילה לפי מחקרים בשימוש ממושך לירידה של עד 30% ברמות הכולסטרול הרע בדם.

לפי הגדרות החברה הישראלית לחקר, מניעה וטיפול בטרשת עורקים, עוצמת הפעילות של פרבסטטין בהורדת כולסטרול רע מוגדרת כנמוכה במינונים של 20-10 מ"ג ובינונית במינונים של 80-40 מ"ג.

סטטינים נוספים

שתי קבוצות נוספות של סטטינים: פלובסטטין (Fluvastatin) ולובהסטטין (Lovastatin) נמכרות בעולם, אולם בישראל שיווקן הופסק לפני למעלה מעשור.

קבוצה נוספת – סריווסטטין (Cerivastatin) שווקה בסוף שנות ה-90, אולם הורדה מהמדפים בשנת 2001 על רקע דיווחים על תופעות לוואי של 'רבדומיוליזיס' – הרס של תאי השריר בגוף.

הידרופילים או ליפופילים

חלוקה נוספות מסווגת סטטינים לפי אופן הפינוי שלהם מהכבד והחדירות שלהם בגוף כמסיסי מים (הידרופילים) או מסיסי שומן (ליפופילים). רוב הסטטינים נחשבים למסיסים בשומן (ליפופילים) ומתפנים מהגוף דרך מערכת אנזימטית המפרקת תרופות שקרויה 'ציטוכרום p450' שבכבד ובדופן המעי. במצבים בהם מתפתחות תופעות לוואי לסטטינים על רקע הפעלת מערכת זו, נהוג לעבור לסטטינים מסיסים במים (הידרופילים) שמתפנים דרך מערכות אחרות – רוזובסטטין ופרבסטטין. מאחר ותרופות נוספות מתפנות מהכבד על ידי מערכת 'ציטוכרום p450' או לחילופין חוסמות את פעילותה, גם למטופלים הנוטלים תרופות נוספות למחלות כרוניות מומלץ לעתים על רוזובסטטין ופרבסטטין המתפנים מהכבד בדרכים אחרות. כך, למשל, למטופלים בסטטינים בשילוב עם תרופות להורדת כולסטרול מסוג פיברטים – מומלץ על סטטינים הידרופילים שפחות נוטים להרס רקמות שריר ואי ספיקת כליות. פרבסטטין גם נמצא במחקרים כמשפר את רגישות הגוף להורמון האינסולין.

כמה ישראלים מטופלים בסטטינים? 

כיום מוערך כי 725 אלף ישראלים מטופלים בסטטינים באופן קבוע. לפי נתוני דו"ח מדדי האיכות של המכון הלאומי לחקר מדיניות בריאות לשנים 2018-2016, בין נוטלי הסטטינים 82% מכלל 67,745 חולי לב בישראל לאחר צנתור לב או ניתוח מעקפים בגילי 80-35.

שיעור החולים שהגיעו ליעד האיזון של רמת כולסטרול רע LDL נמוכה (עד 70 מ"ג/ד"צ) בטיפול בסטטינים עלה מ-57.2% בשנת 2014 ל-67.9% בשנת 2018, ושיעור זה היה גבוה בקרב גברים (69.7%) יותר מאשר בקרב נשים (60.4%).

לפי נתונים שנאספו במסגרת מחקר שהתבסס על מבוטחי קופת חולים מכבי, צריכת הסטטינים זינקה ב-249% בין 2003 ל-2010, ובמקביל גם ירדה התחלואה הלבבית. שיעור התקפי הלב בקבוצת הגיל 65 עד 74, שהיא הנוטה ביותר לסיכון לבבי, עמד בשנת 1999 בגברים על 8.5 לאלף מבוטחים, וירד ל-6 לאלף בשנת 2007, ואילו בנשים ירד באותן השנים מ-5 לאלף ל-3 לאלף. לפי הערכות הנסמכות על נתונים אלה, נמכרות כיום בישראל למעלה מחמישה מיליון אריזות חודשיות של סטטינים בשנה.

האם סטטינים הם הטיפול היחיד להפחתת כולסטרול?  

סטטינים מהווים את קבוצת התרופות הפופולארית ובשימוש הנרחב ביותר להורדת כולסטרול רע בדם, לצד תרופות נוספות לטיפול בעודפי שומנים בדם מסוג פיברטים, רזינים ומעכבים ספציפיים של ספיגת הכולסטרול במעי – כמו אזטימיב (המשווק בישראל בתרופות אזטרול, אזטימיב-טבע, אזקור, אטוזט) וניאצין.

לאחרונה החל שיווקן של תרופות חדישות להורדת כולסטרול רע בדם הנחשבות ליעילות מסטטינים. המדובר בתרופות ביולוגיות הפועלות במנגנון אחר של חסימת פעולתו של חלבון בשם PCSK9 המצוי בכבד. בעוד החלבון מפחית את כמות הקולטנים בכבד שאחראים לסילוק הכולסטרול מהגוף, עיכוב החלבון מאפשר את הגדלת הקולטנים ואת הפעלתו של מנגנון טבעי לסילוק כולסטרול רע מהדם דרך הכבד, באופן שנמצא יעיל במיוחד בהשוואה לסטטינים, לרבות סטטינים מהדור החדש, ואף יעיל יותר משילוב סטטינים ותרופה ממשפחה נוספת של תרופות שמעכבות את ספיגת הכולסטרול במעי. אחת התרופות, שאושרה על ידי המינהל האמריקאי באוגוסט 2015, הצליחה תוך שלושה חודשים להביא לירידה של 60% ברמות הכולסטרול הרע בדם, בהשוואה לקבוצת ביקורת שטופלה בתרופת דמה.

עם זאת, מדובר בתרופות פטנט יקרות בהרבה, שעדיין מאושרות במשורה. תרופות אלה כלולות כיום בישראל בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם עודף כולסטרול קיצוני (היפרכולסטרולמיה) על רקע משפחתי לאחר מיצוי הטיפול בסטטינים ואזטימיב ולמניעה שניונית של אירועים קרדיו וסקולאריים בחולים שעברו התקף לב או שבץ מוחי איסכמי וערכי הכולסטרול הרע LDL שלהם נותרו גבוהים מעל 100 מ"ג/ד"צ חרף טיפול מירבי בסטטינים ואזטימיב.

מתי מומלץ הטיפול בסטטינים?

לאורך השנים פורסמו המלצות מטעם ארגונים רפואיים רבים הנוגעות לרמות היעד של הכולסטרול הרע  (LDL)בדם לפי קבוצות אוכלוסייה שונות, למניעה ראשונית ושניונית של מחלות לב וכלי דם, ואלו הובילו לעלייה משמעותית בטיפול בסטטינים.

בעולם שולטות כיום שתי גישות להורדת הכולסטרול הרע וטיפול בסטטינים: הגישה האמריקאית מסווגת ארבע קבוצות שדורשות טיפול בסטטינים: חולים עם אירועי לב, סוכרתיים, מטופלים עם רמות כולסטרול רע גבוהות מ-190 מ"ג/ד"צ וכן חולים עם גורמי סיכון שבנוסחה מיוחדת מגיעים לרמה של 7.5 נקודות. לצדה הגישה האירופית שמתבססת על מחשבון SCORE להערכת הסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולארית תוך שקלול משתני גיל, מין, סך כולסטרול, יחס בין הכולסטרול הטוב HDL לבין לחץ הדם הסיסטולי ועישון סיגריות.

בינואר 2021 עודכנו בישראל ההנחיות לטיפול בהפרעות ברמות השומנים בדם (דיסליפידמיה). ההנחיות חוברו על ידי ועדה בהסתדרות הרפואית מטעם מספר רב של איגודים רפואיים שעוסקים בחשיבות ניטור השומנים בדם: החברה לחקר, מניעה וטיפול בטרשת העורקים, האיגוד הקרדיולוגי, האיגוד הישראלי לרפואה פנימית, האיגוד הנוירולוגי, איגוד רופאי המשפחה והעמותה למאבק ביתר כולסטרול משפחתי, ובשיתוף נציגי האגודה הישראלית לסוכרת, האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, האיגוד הגריאטרי, האיגוד הישראלי למדעי המעבדות הרפואיות, האיגוד הישראלי לרפואת ילדים ומשרד הבריאות.

ההנחיות מאמצות את ההגדרות האירופיות לארבע קבוצות סיכון למחלות לב וכלי דם, ובהתאם להן נקבעות הרמות המומלצות של כולסטרול רע LDL בדם וערכי הכולסטרול שדורשים טיפול תרופתי.

מטופלים בסיכון גבוה מאוד

בהגדרה של מטופלים 'בסיכון גבוה מאוד' לתחלואה לבבית נכללות קבוצות המטופלים הבאות: 

• אנשים עם מחלת לב כלילית ו/או מחלת כלי דם היקפית ידועה, שהיא משנית לטרשת עורקים (למשל שבץ מוחי איסכמי או מחלת כלי דם עורקית היקפית) ועדות לטרשת עורקים תת-קלינית משמעותית בבדיקות הדמיה.

• חולי סוכרת עם סיבוכי המחלה (מיקרואלבומינוריה, נוירופטיה, רטינופטיה) ו/או שלושה גורמי סיכון לטרשת עורקים, או חולי סוכרת סוג 1 שאובחנה לפני עשרים שנים ומעלה.

• מטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית וגורם סיכון נוסף.

• מטופלים שזוהו במחשבון ניבוי לתחלואה לבבית במדד SCORE בסיכון של 10% ומעלה לתמותה ממחלות לב וכלי דם בעשר השנים הבאות.

מטופלים בסיכון גבוה 

בהגדרה של אנשים 'בסיכון גבוה' לתחלואה לבבית נכללות קבוצות המטופלים הבאות: 

• חולי סוכרת ללא פגיעה באיברי מטרה, אך עם לפחות גורם סיכון אחד נוסף, או עם משך סוכרת של עשר שנים ומעלה.

• אנשים עם גורם סיכון אחד בערכים קיצוניים, למשל רמות של כולסטרול רע LDL בדם מעל 190 מ"ג/ד"צ או ערכים קיצוניים בלחץ הדם.

• מטופלים עם מחלת כליות כרונית בדרגה 3.

• מטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית ללא גורם סיכון נוסף.

• מטופלים שזוהו במחשבון ניבוי לתחלואה לבבית במדד SCORE בסיכון של 5% עד 10% לתמותה ממחלות לב וכלי דם בעשר השנים הבאות.

מטופלים בסיכון בינוני

בהגדרה של אנשים 'בסיכון בינוני' לתחלואה לבבית נכללות קבוצות המטופלים הבאות:

• חולי סוכרת צעירים – חולי סוכרת סוג 1 מתחת לגיל 35 וחולי סוכרת סוג 2 מתחת לגיל 50, שמשך הסוכרת שלהם עד עשר שנים וללא גורמי סיכון נוספים.

• מטופלים שזוהו במחשבון ניבוי לתחלואה לבבית במדד SCORE בסיכון של 1% עד 5% לתמותה ממחלות לב וכלי דם בעשר השנים הבאות.

מטופלים בסיכון נמוך

בהגדרה של אנשים 'בסיכון נמוך' לתחלואה לבבית נכללים מטופלים שזוהו במחשבון ניבוי לתחלואה לבבית במדד SCORE בסיכון של עד 1% לתמותה ממחלות לב וכלי דם בעשר השנים הבאות.

לפי ההמלצות, חולים עם מחלת כלי דם טרשתית מוכחת, סוכרת, מחלת כליות כרונית דרגה 3 ומעלה, היפרכולסטרולמיה משפחתית, יתר לחץ דם לא  מאוזן (מעל 180/110 מ"מ כספית) ועם רמת שומנים בדם מסוג ליפופרוטאין a מעל 180 מ"ג/ד"צ מוגדרים כבעלי סיכון גבוה ומעלה, ולא זקוקים לחישוב הסיכון על-ידי מחשבוני סיכון.

מעבר לבדיקות הדם, לפי ההנחיות החדשות, למטופלים ללא תסמינים בסיכון נמוך ובינוני המועמדים לטיפול בסטטינים, בדיקות הדמיה לאבחון טרשת תת-קלינית עשויות לסייע להחלטה לגבי התחלת הטיפול. בדיקות ההדמיה העיקריות בהקשר זה הן סי.טי לב עם חומר ניגוד – בדיקה המכונה גם 'צנתור וירטואלי' להערכת הסיכון לטרשת בעורקים הכליליים, וכן בדיקת אולטרה-סאונד דופלר של עורקי הצוואר (עורקי התרדמה) לבחינת זרימת הדם בעורקים האלה והסיכון לשבץ מוחי.

בהמשך, בהתאם לדרגת הסיכון שנקבעה המטופל – מותאמות הרמות המומלצות לכולסטרול רע LDL בדם:

מטופלים בסיכון נמוך: כשערכי הכולסטרול הרע בדם הם עד 140 מ"ג/ד"צ ניתן לייעץ לאורח חיים בריא בלבד; בערכים של 190-141 מ"ג/ד"צ יש להתערב באורח החיים ולדון עם המטופל על האפשרות של טיפול תרופתי במידה ולא חל שיפור בפרופיל השומנים בדם כעבור מספר חודשים; ובערכים של מעל ל-190 מ"ג/ד"צ יש להתחיל לטפל תרופתי לצד שילוב אורח חיים בריא. יעד הטיפול הוא הורדה של רמות הכולסטרול הרע לערכים של עד 140 מ"ג/ד"צ.

מטופלים בסיכון בינוני: כשערכי הכולסטרול הרע בדם הם עד 100 מ"ג/ד"צ ניתן לייעץ לאורח חיים בריא בלבד; בערכים של 190-101 מ"ג/ד"צ יש להתערב באורח החיים ולדון עם המטופל על האפשרות של טיפול תרופתי במידה ולא חל שיפור בפרופיל השומנים בדם כעבור מספר חודשים; ובערכים של מעל ל-190 מ"ג/ד"צ יש להתחיל לטפל תרופתית לצד שילוב אורח חיים בריא. יעד הטיפול הוא הורדה של רמות הכולסטרול הרע לערכים של עד 100 מ"ג/ד"צ.

מטופלים בסיכון גבוה: כשערכי הכולסטרול הרע בדם הם עד 70 מ"ג/ד"צ ניתן לייעץ לאורח חיים בריא בלבד; בערכים של 100-71 מ"ג/ד"צ יש להתערב באורח החיים ולדון עם המטופל על האפשרות של טיפול תרופתי במידה ולא חל שיפור בפרופיל השומנים בדם כעבור מספר חודשים; ובערכים של מעל ל-100 מ"ג/ד"צ יש להתחיל לטפל תרופתית לצד שילוב אורח חיים בריא. יעד הטיפול הוא הורדה של רמות הכולסטרול הרע במעל ל-50% לערכים של עד 70 מ"ג/ד"צ.

מטופלים בסיכון גבוה מאוד: כשערכי הכולסטרול הרע בדם הם עד 55 מ"ג/ד"צ ניתן לייעץ לאורח חיים בריא בלבד; בערכים של 70-55 מ"ג/ד"צ יש להתערב באורח החיים ולדון עם המטופל על האפשרות של טיפול תרופתי במידה ולא חל שיפור בפרופיל השומנים בדם כעבור מספר חודשים; ובערכים של מעל ל-70 מ"ג/ד"צ יש להתחיל לטפל תרופתית לצד שילוב אורח חיים בריא. יעד הטיפול הוא הורדה של רמות הכולסטרול הרע במעל ל-50% לערכים של עד 70-55 מ"ג/ד"צ.

בהמשך לאחר השגת יעדי הכולסטרול הרע ממליצות ההנחיות להתייחס לשני ערכים נוספים לשומנים בדם שנמדדים בבדיקות דם כדי להחליט האם להוסיף טיפול תרופתי:

* רמות כולסטרול non HDL – שבודקות את כל הכולסטרול שאינו טוב בדם, כלומר סך הכולסטרול פחות הכולסטרול הטוב HSDL. הרמות המומלצות הן 30 מ"ג/ד"צ מעל ליעד הכולסטרול הרע LDL של המטופל (שנקבע בהתאם לקבוצת הסיכון לה הוא שייך).

* רמת השומן 'אפוליפרוטאין B' המסומן apo B, כאשר הרמות המומלצות הן עד 100 מ"ג/ד"צ למטופלים בסיכון בינוני, עד 80 מ"ג/ד"צ למטופלים בדרגת סיכון גבוהה ועד 65 מ"ג/ד"צ למטופלים בדרגת סיכון נמוכה.

אילו סגולות רפואיות נוספות נקשרו לסטטינים?

לצד התועלת המוכחת של סטטינים בהפחתת הסיכון למחלות לב וכלי דם, ברבות השנים נקשרו הסטטינים בתועלות רפואיות נוספות – השפעתם מעבר להורדת הכולסטרול הרע מכונה בעגה המקצועית בשם 'אפקטים פלאוטרופיים'. בין השאר יוחסו להם במחקרים שונים סגולות של מניעת מחלות דלקתיות, סרטן ואף פעילות המגינה על כלי הדם מפני סיבוכים לאחר ניתוחים – שאינם ניתוחי לב בהכרח.

מחקר מעקב ישראלי, שבוצע במחוז צפון של קופת חולים כללית וממצאיו מדווחים בגיליון אוקטובר 2019 של כתב העת Journal of American Geriatrics Society, מעלה כי היענות לטיפול בסטטינים למשך עשר שנים מובילה לירידה של 34% בסיכון הכולל לתמותה מכל הסיבות.

בספטמבר 2013 דיווחו חוקרים ישראלים מהמרכז הרפואי כרמל בכתב העת Gynecologic Oncology על סמך מדגם מקרב 341 תושבות חיפה, כי שימוש בסטטינים שנה אחת לפחות הוביל לירידה של 44% בסיכון לפתח סרטן השחלות ולירידה של 41% בסיכון לסרטן הרחם. גם בקרב נשים שהחלו ליטול סטטינים רק לאחר שאובחנו עם גידולים סרטניים באיברי המין, נמצא כי התרופות שיפרו את מהלך המחלה, ולנשים אלו היו סיכויים גבוהים יותר להחלמה מהסרטן, כלומר להישרדות כעבור חמש שנים.

במארס 2011 דיווחו בכנס איגוד רופאי המשפחה חוקרים ישראלים מאוניברסיטת תל-אביב ומחוז מרכז בקופת חולים כללית, כי נטילה קבועה של סטטינים בקרב גברים מפחיתה את הסיכון להתפתחות סרטן הערמונית. התברר כי שימוש קבוע בסטטינים שנמשך חמש שנים הוביל לירידה משמעותית של 67% בסיכון למחלה. מחקרים נוספים זיהו כי סטטינים יעילים גם למניעת סרטן המעי הגס וסרטן העור מסוג מלנומה. הערכות חוקרים כי מנגנון פעולת הסטטינים על תאי הכולסטרול הרע מאפשר פיקוח על פעילות כלל תאי הגוף ואופן חלוקתם, באופן המונע חלוקה מסוכנת של תאים שמובילה להתפתחות גידולים סרטניים.

סטטינים גם נקשרו למניעת מחלות אוטואימוניות-דלקתיות. מחקר ישראלי שנערך בקופת חולים מכבי ופורסם בספטמבר 2010 בכתב העת PLoS Medicine העלה כי סטטינים יעילים במניעת התפרצות דלקת מפרקים שגרונתית. במחקר שנמשך לאורך עשור, התברר כי הסיכון להתפרצות דלקת מפרקים היה גבוה ב-51% בקרב מבוטחי מכבי שלא טופלו בסטטינים, בהשוואה למטופלים שטופלו בקביעות בתרופה. באפריל 2015 דיווחו חוקרים ישראלים מקופת חולים מכבי כי נטילת סטטינים לתקופה קצובה עשויה למנוע התפרצות מחלת עור דלקתית מסוג פסוריאזיס. מחקרים אחרים קשרו סטטינים להפחתת סיכון לזיהומים. 

ביולי 2015 דיווחו חוקרים ישראלים ואמריקאים כי סטטינים עשויים לשפר את מצבם הקוגניטיבי של חולי סוכרת סוג 2, ולהוביל בין השאר לעלייה בציונים במבדקי זיכרון.

בשנים האחרונות מצטברות עדויות כי סטטינים גם עשויים לשפר את התגובה החיסונית של הגוף כנגד זיהומים. מחקר אמריקאי שפורסם בקיץ 2016 מצא כי טיפול בסטטינים מלווה בירידה של 58% בסיכון לזיהומים בקרב מאושפזים בבית חולים לאחר שבץ מוחי. מחקר ישראלי מהמרכז הרפואי כרמל שממצאיו פורסמו באוקטובר 2014 בכתב העת Clinical Microbiology and Infection מצא כי טיפול בסטטינים מגן מפני זיהום בחיידק 'קלוסטרידיום דיפיצילה' המחולל סיבוכים במעי, כשכל עלייה במינון מובילה לירידה של עשרות אחוזים בסיכון לתמותה מהזיהום. בשנת 2020 דיווחו מספר קבוצות חוקרים על יעילותם של סטטינים גם כנגד זיהום בנגיף מחולל הקורונה על רקע התפרצות מגפת הקורונה העולמית. במחקר ישראלי שבוצע במסגרת קופת חולים כללית ואוניברסיטאות בן גוריון והטכניון בשיתוף חוקרים מהמכון הלאומי לבריאות בארה"ב (NIH), שממצאיו מדווחים בגיליון אוקטובר 2020 של כתב העת medRxiv, נמצא כי מתן רוזובסטטין למאושפזים עם קורונה מוביל לירידה של 26% בחומרת המחלה וכן התרופה אזטימיב המשמשת אף היא להורדת כולסטרול מפחיתה ב-49% את חומרת המחלה.

מהן תופעות הלוואי והסיכונים של סטטינים?

ההיענות לטיפול בסטטינים מהווה בשנים האחרונות מקור לדאגה בקהילה הרפואית. מחקר ישראלי שנערך בקופת חולים מכבי על בקרב 230 אלף מטופלים, מצביע על התמדה נמוכה למדי בטיפול בתרופות אלה. לפי הממצאים, במעקב שנמשך משנת 2001 עד 2010, רכשו מטופלים שצוידו במרשמים לסטטינים רק חצי מכמות התרופות שנתבקשו לרכוש, ושלושה מכל ארבעה מטופלים (75%) הפסיקו את רצף הטיפול לפחות פעם אחת במהלך שנתיים מיום תחילתו. ההתמדה בטיפול הייתה נמוכה במיוחד בקרב חולים ללא היסטוריה של מחלות לב או מחלות כרוניות אחרות, כמו סוכרת ויתר לחץ דם, וכן בקרב צעירים ונשים.

לפי ההנחיות העדכניות של האיגודים המקצועיים בהסתדרות הרפואית מינואר 2021, החשש בציבור מתופעות הלוואי של הסטטינים מועצם על ידי התקשורת, ומוביל לקשיים במאבק בדיסליפידמיה – הפרעות ברמות השומנים בדם שמעלות את הסיכון לתחלואה. מחקרים בדנמרק ובבריטניה המצוטטים במסמך ההנחיות מדגימים כי קיים קשר ברור בין כתבות שליליות על סטטינים לבין הפסקה מוקדמת של תרופות אלו בקרב מטופלים, כמו גם קשר בין הפסקת הטיפול בסטטינים לעלייה בתחלואה ותמותה מאירועי כלי דם טרשתיים. האיגודים ממליצים לרשויות הבריאות במדינה להנגיש לציבור מידע על תועלות הסטטינים ולפרסם תגובות לכתבות שמציגות מידע כוזב אשר עלול לגרום למטופלים בסטטינים להימנע מהטיפול שהם זקוקים לו.

בנובמבר 2016, על רקע דיווחים המערערים על יעילות הטיפול התרופתי בסטטינים, פרסם האיגוד הקרדיולוגי נייר עמדה מיוחד, ובו נקבע כי "סטטינים מהווים מזה שנים רבות אבן יסוד בטיפול בטרשת עורקים שהיא אחד מגורמי המוות העיקריים בעולם המערבי ובישראל. יש מעט מאוד תרופות בהיסטוריה של הרפואה שזכו בכל כך הרבה מחקרים תומכים וכל כך הרבה הוכחות ליעילותן". לפי איגוד הקרדיולוגים, שיעור התמותה ממחלות לב בישראל ירד במעל 50% ב-15 שנים האחרונות והתמותה ממחלות לב בארץ הינה מהנמוכות בעולם כיום, ולפחות מחיצתה מיוחסת למניעה ראשונית ושניונית, בין השאר באמצעות סטטינים. באיגוד מתריעים כי "קיימים מחקרים בספרות ממספר מדינות באירופה שמראים בברור כי הפסקת טיפול תרופתי בסטטינים עקב השפעתן של כתבות בתקשורת כנגדם גורם להפסקת טיפול על ידי חולים ולעלייה בשיעור התקפי הלב ובמוות. יצירת חשש ואי אמון לא מבוססים בקרב מטופלים עלולה להוות סכנה לבריאותם. האיגוד הקרדיולוגי קורא לכל המטופלים בסטטינים שלא לשנות שום טיפול ללא התייעצות עם רופאיהם, ומזהירים אותם מפני ההשלכות של שינוי טיפול בעקבות מצג מסוים".

לדברי פרופ' שכטר, "יש תחושת עליהום בציבור נגד סטטינים, אבל כשלא מתייחסים למה שמספר פלוני או אלמוני, אלא למחקרים גדולים ארוכי טווח וכפולי סמיות שבוחנים את הסטטינים למול קבוצות ביקורת, אין הבדלים בין סטטינים לתרופות דמה מבחינת תופעת הלוואי, ושיעור המטופלים הסובלים מהן דומה: 3-2 אחוז מהמשתמשים".

ברבות השנים יוחסו לסטטינים מספר תופעות לוואי ובעיקר שתיים שהוכחו בספרות הרפואית כנדירות יחסית, אך מעוררות חששות כבדים: הפרעות בתפקודי כבד וכאבי שרירים. תופעות לוואי אחרות נחשבות לקלות, וכוללות כאבי ראש, סחרחורות והקאות, פריחה וחולשה.

הפרעות בתפקודי כבד

סטטינים בעיקר במינונים גבוהים עלולים לגרום לעלייה קלה של אנזימי כבד, ולדברי פרופ' שכטר, "עלייה זו מסמנת דווקא כי התרופות פועלות". אצל פחות מ-1% מהמטופלים מתועדת עלייה מסוכנת באנזימי כבד מעל פי 3 מהגבול העליון של הנורמה, שעלולה להוביל לאי ספיקת כבד.

כיום אין המלצה לחולי כבד להימנע משימוש בסטטינים, ואף להיפך – בקרב חולים עם כבד שומני שנמצאים בסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם יש חשיבות רבה לטיפול בתרופות אלה במקרה של רמות גבוהות של כולסטרול רע בדם.

ביולי 2010 פרסמה החברה הישראלית לחקר מחלות כבד הנחיה הקוראת לבצע בדיקות דם תקופתיות לתפקודי כבד בקרב מטופלים קבועים בסטטינים, אולם בהמשך עדכנה את ההמלצות, וכיום נקראים לביצוע בדיקות קבועות רק מטופלים בסטטינים חזקים ו/או במינונים גבוהים.

לפי נייר העמדה העדכני של החברה לחקר מחלות כבד, "הפרעה קשה באנזימי כבד בעקבות שימוש בסטטינים היא נדירה ביותר, קשורה למינונים גבוהים, הפיכה עם הפסקת הטיפול ולעתים חולפת למרות המשך השימוש בסטטין".

לפי ההמלצות:

• שימוש בסטטינים בחולים עם הפרעה בשומני הדם הסובלים מהפרעה בתפקודי כבד או משחמת הכבד מותר בהתאם להתוויות המקובלות לטיפול בסטטינים.

• ניטור לתפקודי כבד במטופלים עם סטטינים במינונים נמוכים ובינוניים (לדוגמא סימבסטטין במינון עד 20 מ"ג או פרבסטטין במינון עד 40 מ"ג) אינו נדרש יותר, אך מומלץ במינונים גבוהים יותר.

• למטופלים בסטטינים במינונים גבוהים מומלץ על בדיקות דם לתפקודי כבד בטרם תחילת הטיפול, כעבור 12 שבועות ובהמשך פעמיים בכל שנה.

• אם מופיעה בבדיקות עלייה באנזימי כבד עד פי 3 מעל הנורמה במהלך הטיפול בסטטינים, אין מקום לשינוי בטיפול או במינון התרופתי של הסטטין. אם העלייה באנזימי כבד הגבוהה מפי 3 מהנורמה ורמת הבילירובין תקינה, יש לחזור על הבדיקה לאחר שבוע, לשלול סיבות אחרות להפרעה באנזימי כבד, כולל השפעה של תרופות אחרות, ואם ההפרעה נמשכת יש לשקול הפסקה זמנית של הטיפול, הורדת מינון התרופה (הרופאים מורידים במחצית לרוב) או החלפה לתרופה אחרת מאותה משפחה.

נזק לשרירים

אחת מתופעות הלוואי השכיחות שמדווחות בהקשר לסטטינים הם כאבי שרירים, ומאמר סקירה שפורסם בשנת 2014 קבע כי 10 עד 25 אחוז מהמטופלים בסטטינים מתלוננים על בעיות בשרירים, אולם כאבי שרירים מסטטינים מוגדרים בספרות הרפואית כתופעה נדירה, ולדברי פרופ' שכטר, "תופעה זו אינה שונה במחקרים בקרב מטופלים בסטטינים ומטופלים בתרופות דמה, ומופיעה בקרב 3-2 אחוז מאלו שנוטלים את התרופות".

במאמר הסקירה נטען כי מחקרים עשויים למצוא יותר בעיות שרירים בקרב נוטלי סטטינים, אם יעשו עבודה טובה יותר בהגדרה של בעיות שרירים ובשאלות על בעיות שרירים. ב-26% מהמחקרים שנכללו בסקירה דיווחו הנבדקים על בעיות שרירים כמו כאבי שרירים, חולשה והתכווצויות, אך רק במחקר אחד הם נשאלו באופן ספציפי על בעיות שרירים.

תופעה נדירה עוד יותר וזו שמעוררת את החשש הגדול ביותר בקהילה הרפואית מתבטאת בפירוק וניוון והרס של תאי השריר בגוף, וקרויה ברפואה 'רבדומיולוזיס' (ובעברית: תמס שריר), וכשהיא מחמירה עלולה להוביל לאי ספיקת כליות חריפה ולתמותה. רבדומיולוזיס מתועדת בקרב חצי אחוז מהמשתמשים בסטטינים, ומתבטאת לדברי פרופ' שכטר ב"כאבי שרירים ושתן כהה עד שחור, ומהווה מצב חירום רפואי שדורש הפסקה מיידית של סטטינים, מתן נוזלים, ולעתים גם צורך בדיאליזה, ולאור תופעה זו מתבצע מעקב אחר המטופלים בסטטינים".

באוגוסט 2001 הורד מהמדפים הסטטין "בייקול" (Baycol) מסוג סריווסטטין בהוראת מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) על רקע דיווחים על אירועי 'רבדומיולוזיס'. מאז אושרה התרופה בארה"ב בשנת 1997 דווח ל-FDA על 31 מקרי תמותה מתופעה זו, שנקשרה לשימוש ב"בייקול". 

כאבי שרירים כתוצאה משימוש בסטטינים מלווים לרוב בעלייה של האנזים CPK (הקרוי לעתים גם CK) בדם, אולם כיום אין המלצה לעקוב אחר כלל המטופלים בסטטינים על רמות האנזים, אלא רק במידה ומדווחים כאבי שרירים משמעותיים שלא נמצא להם מקור אחר. במידה וכאבי השרירים בלתי נסבלים, ההמלצות הרפואיות כיום מורות להפסיק את הסטטין ולאחר חלוף הסימנים לחדש את הטיפול במינון נמוך יותר או בסטטין אחר או בשילוב של סטטינים במינון נמוך שנסבל על ידי החולה ובשילוב תרופות להורדת כולסטרול הפועלות במנגנון אחר.

סיכונים נוספים

סיכונים נוספים יוחסו לאורך השנים לסטטינים, אולם לדברי פרופ' שכטר, "סיכונים אלה לא הוכחו במחקרים נרחבים כפולי סמיות, או שהם מתגמדים לנוכח התועלת בתרופות אלה".

סוכרת: בשנים האחרונות נצפתה עלייה בקרב נוטלי סטטינים בסיכון לסוכרת סוג 2 שממדיה שנויים במחלוקת. מחקר אמריקאי מאוניברסיטת מסצ'וסטס ומאיו קליניק העלה בתחילת 2012 כי שימוש בסטטינים בקרב נשים מבוגרות דווקא מעלה ב-48% את הסיכון לסוכרת סוג 2, ומחקר ממארס 2015 הוסיף ומצא כי גם גברים שנוטלים סטטינים נמצאים בסיכון גבוה ב-46% לסוכרת סוג 2. "מדובר בעלייה בהיקף של 5% בסיכון לסוכרת, וכשבוחנים את הסיכון למול התועלת בהורדת תחלואה ותמותה כתוצאה מסטטינים, התועלת גוברת", אומר פרופ' שכטר.

מחקרים אמריקאים מהשנים האחרונות מצביעים על עלייה משמעותית יותר בסיכון לסוכרת בקרב נוטלי סטטינים: מחקרים מצאו כי סטטינים מעלים את הסיכון לסוכרת סוג 2 ב-46% בקרב גברים וב-48% בקרב נשים.

בשנת 2012 הודיע מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) על הוספת אזהרות לתוויות של סטטינים  כך שיפרטו שהשימוש בתרופה עלול להיות כרוך בסיכון מוגבר קטן לעלייה ברמות הסוכר בדם ולהתפתחות סוכרת סוג 2. בנוסף, בעקבות דיווחים על השפעות קוגניטיביות מסוימות כמו איבוד זיכרון ובלבלול שחוו חלק מהמטופלים שנטלו את התרופה, נוספה האזהרה על איבוד הזיכרון, אם כי פגיעות קוגניטיביות שתועדו בקרב משתמשים בתרופה תוארו כהפיכות ונעלמו לאחר הפסקת השימוש.

מצבים נפשיים: מחקר אמריקאי מיולי 2015, שמומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות והמכון הלאומי ללב, ריאות ודם בארה"ב, בחן את ההשפעות של סטטינים על רמות התוקפנות (אגרסיביות), והעלה את האפשרות שנשים וגברים מושפעים באופן שונה מהטיפול: סטטינים נקשרו לאגרסיביות מוגברת בקרב נשים, אך לנטייה להפחתה באגרסיביות בגברים, במיוחד בגברים צעירים.

הפרעות ראייה: לפני כעשור עוד יוחסה לסטטינים סגולה של שיפור הראייה, אולם בהמשך נצפו ממצאים הפוכים, ומחקר משותף בארה"ב וקנדה העלה בסוף 2014 כי סטטינים בשימוש ממושך לפחות שנה מעלים ב-7% את הסיכון לקטרקט. עם זאת, החוקרים מציינים כי בבדיקה לעומק של הדברים, התועלת הקלינית בשימוש בסטטינים עולה על הסיכון לקטרקט. מחקר אמריקאי קודם מספטמבר 2013 העלה אף הוא את החשש כי סטטינים מעורבים בעלייה לסיכון לקטרקט.

שילובים מסוכנים עם סטטינים 

מיץ אשכוליות: בין החומרים שמומלץ שלא ליטול יחד עם סטטינים כלול גם מיץ אשכוליות, המתחרה עם הסטטינים על מנגנון הפינוי מהכבד על ידי מערכת ה'ציטוכרום p450'. כך, מיץ אשכוליות משפיע על המערכת, חוסם את פינוי הסטטינים מהכבד, ועלול להוביל לעלייה ברמות התרופה בדם ולעלייה בסיכון לתופעות לוואי. לדברי פרופ' שכטר, "הסכנה קיימת בעיקר בשתייה של מיץ אשכוליות בכמויות גדולות – כמו קנקן, יחד עם נטילת סטטינים, ומדובר בתרחיש שאינו שגרתי".

איזה מעקב רפואי נדרש אחר המטופלים בסטטינים?

על רקע החשש מפני סיבוכים שונים בעקבות השימוש בסטטינים, ההנחיות החדשות בהסתדרות הרפואית מינואר 2021 ממליצות כי לפני תחילת הטיפול בסטטינים יבוצעו למעט בדיקת פרופיל שומנים בדם גם בדיקה לרמת הגלוקוז בדם, בדיקת רמות אנזימי טראנסאמינזות (במסגרת בדיקת דם לתפקודי כבד) ובדיקות תפקודי כליה – במידה ולא קיימות בדיקות לתפקוד הכליה מחצי השנה האחרונה.

לפי ההנחיות, מומלץ גם לבחון האם המטופל סובל מכאבי שרירים. אין צורך בבדיקות לרמת האנזים CK (קריאטין פוספוקינאז) בדם – אנזים שעשוי להעיד על נזק לשריר הלב.

בהמשך תחת הטיפול בסטטינים, ההנחיות ממליצות על בדיקות פרופיל שומנים ורמות גלוקוז בדם 6-4 שבועות לאחר תחילת הטיפול, 6-4 שבועות לאחר כל שינוי בסוג או מינון הסטטינים, וכן כמעקב שוטף אחת לחצי שנה עד שנה למטופלים יציבים ולא סוכרתיים, בהתאם להערכת הסיכון להתפתחות סוכרת.

בנוסף  נקבע כי אין צורך בביצוע מעקבים שגרתיים לתפקודי כבד וכליות, למעט בקרב מטופלים שסובלים ממחלות רלוונטיות. מומלץ לבדוק רמות האנזים CK רק למטופלים שמתלוננים על כאבים או חולשה בשרירים – במטרה לאמוד את הסיכון לשריר הלב.

סייע בהכנת הכתבה פרופ' מיכאל שכטר, מנהל היחידה למחקרים קליניים במרכז הלב במרכז הרפואי שיבא ויו"ר החוג לפרמקולוגיה קרדיווסקולרית ולטיפול תרופתי באיגוד הקרדיולוגי בישראל

עודכן לאחרונה: מארס 2021