מלטונין (Melatonin) שמכונה בשפה עממית 'הורמון השינה' או 'הורמון החושך' הוא הורמון טבעי שמופרש מהמוח בדפוס התואם את פעילות השעון הביולוגי הפנימי של הגוף ומשרה שינה.

"רמות ההורמון בגוף משתנות בקצב שתואם את 24 שעות היממה - עולות בשעות החשכה ויורדות בשעות האור", מסביר פרופ' גיורא פילר, מנהל מערך רפואת השינה במחוז חיפה וגליל מערבי של שירותי בריאות כללית.

מלטונין קיים גם כתרופה המשמשת לטיפול בעיקר בהפרעות שינה כגון אינסומניה (נדודי שינה) או הפרעות שמאופיינות בשיבוש בתפקוד שעון הגוף הביולוגי, וכן במטופלים על הספקטרום האוטיסטי.

איך פועל הורמון המלטונין על השינה?

מחקרים מצאו כי חשיפה למקורות תאורה בשעות הלילה מפחיתה את ההפרשה של הורמון המלטונין ועשויה להוביל להפרעות שינה ולסיבוכים רפואיים נוספים. חוקרים ממליצים להימנע מחשיפה למקורות פולטי אור קרובים בסמוך לשינה, לרבות מחשבים, טאבלטים וסמארטפונים, לשיפור איכות השינה.

מחקרים רבים מדגימים את התועלת במתן מלטונין לסובלים מהפרעות שינה. 

מה ההשפעות הנוספות של מלטונין?

הורמון המלטונין אומנם משפיע בעיקר על מהלך השינה, אך בעבודות שונות נמצא כי מלטונין מיוצר בכמויות קטנות גם ברקמות גוף נוספות, ומשמש לתפקידים ביולוגיים נוספים מעבר להשפעותיו על השינה.

מערכת הרבייה הנשית

מחקרים מצאו כי הורמון המלטונין משתתף בוויסות רמות של הורמונים אחרים ובייחוד בהפרשת הורמוני הרבייה הנשיים, ויש לו תפקיד בעיתוי הווסת, באורך המחזור החודשי ואף במועד הפסקת הווסת בגיל המעבר.

מאמר סקירה מאוסטרליה שפורסם באוקטובר 2014 בכתב העת Journal of Ovarian Research אף מציע כי למלטונין יש קשר לאי פריון. ואכן, חוקרים מספרד דיווחו בספטמבר 2019 בכתב העת Antioxidants כי מתן מלטונין לנשים בטיפולי הפריה חוץ גופית (IVF) עשוי לשפר את סיכויי ההצלחה של הטיפול.

יחד עם זאת, המחקרים בתחום עדיין בחיתוליהם, ונכון להיום אין אינדיקציה ברורה למתן מלטונין על רקע השפעותיו על מערכת הרבייה הנשית.

המערכת החיסונית

הוכח שמלטונין מגרה ומעורר את פעילות המערכת החיסונית של הגוף, ומסייע במלחמה בזיהומים. על רקע זאת, הטיפול במלטונין אינו מומלץ לאנשים שנדרשים למערכת חיסונית מוחלשת, למשל מושתלי איברים שמטופלים באימונוסופרסנטים – תרופות הפועלות להחלשת המערכת החיסונית ומניעת דחייתו של האיבר המושתל או מטופלים עם מחלות אוטואימונית.

במאמר שפורסם באפריל 2020 בכתב העת International Reviews of Immunology טוענים צוות חוקרים מארה"ב, רוסיה וישראל – מאוניברסיטת אריאל, כי גם באשר לנגיף ה-COVID-19 מחולל מגפת הקורונה שמתפשטת בעולם משנת 2020, אשר גורם לדלקתיות סוערת בדרכי הנשימה תוך מעורבותם של רכיבים 'אינפמזומים' של המערכת החיסונית, ייתכן וטיפול במלטונין עשוי לסייע בדיכוי אותם רכיבים ובהפחתת תסמיני המחלה. לטענת החוקרים, הממצא ולפיו מגפת הקורונה תוקפת באופן קשה יותר מבוגרים וגורמת לתחלואה מצומצמת ביותר בילדים עשויה להיות מוסברת בין השאר גם בהפרשה גבוהה יותר של מלטונין בתקופת הילדות, אשר יורדת בהדרגה עם העלייה בגיל. גם מאמר של חוקרים מסין וארה"ב, שפורסם ביוני 2020 מציג עדויות ראשוניות כי מתן מלטונין לחולי קורונה קשים עשוי להוביל לשיפור במצבם.

עם זאת, נכון להיום אין בעולם הרפואה אינדיקציות ברורות לטיפול במלטונין כנגד זיהומים שונים, לרבות כטיפול לנגיף הקורונה.

ויסות רמות הסוכר בדם

בשנים האחרונות מצטברות ראיות ולפיהן מלטונין משתתף בתהליך ויסות רמות הסוכר בדם. עוד בפרויקט הגנום האנושי נאספו נתונים על קשר בין הגן האחראי על הפרשת מלטונין לבין שינויים גנטיים שמגדילים את הסיכון להתפתחות סוכרת סוג 2.

במחקר אמריקאי שנערך באוניברסיטת הרווארד, ופורסם באפריל 2013 בכתב העת JAMA, שהתבסס על ממצאים מתוך "מחקר האחיות" – מחקר מעקב אמריקאי נרחב, נמדדו רמות המלטונין בשתן של 370 נשים שפיתחו סוכרת במסגרת מעקב שנמשך 12 שנה ול-370 נשים נוספות ששימשו כקבוצת ביקורת. נמצא כי לנשים עם הרמה הנמוכה ביותר של מלטונין היה סיכון גבוה פי 2.17 לפתח סוכרת סוג 2, בהשוואה לנשים עם הרמה הגבוהה ביותר של ההורמון – מה שמצביע על האפשרות שרמות נמוכות של מלטונין עשויות להיות קשורות בהתפתחות המחלה.

מחקר אמריקאי נוסף בתמיכת המכון הלאומי לבריאות בארה"ב (NIH), שממצאיו פורסמו ביוני 2018, מחזק את הראיות, כשמצא כי שינה בחדר מואר בתאורה מלאכותית מעלה את הסיכון לסוכרת סוג 2, ככל הנראה על רקע השפעותיה על ירידה בהפרשת הורמון המלטונין. במקביל, החשיפה לאור בלילה גם הובילה להפרשה מוגברת של אינסולין בבוקר שאחרי, וזאת באופן שהעלה את הנטייה לתנגודת לאינסולין, במנגנון נוסף שמעלה את הסיכון לסוכרת.

עם זאת, כיום אין אינדיקציה ברורה למתן מלטונין למניעה או טיפול בסוכרת.

עוד על הקשרים שבין סוכרת ושינה

הורדת לחץ דם

מחקרים תצפיתיים מעלים כי לחץ הדם בגוף פועל על סמך מנגנון ציקראדי, שמסונכרן עם שעון הגוף הביולוגי ויורד ב-10% בשעות הלילה.

מספר מחקרים מצביעים על האפשרות שחסר במלטונין עשוי לגרום לתופעה של יתר לחץ דם לילי, ובמספר עבודות אף הוכח כי מתן מלטונין במצבים אלה עשוי לטפל בתופעה.

מטה אנליזה בנושא של חוקרים ישראלים מהמרכז הרפואי שיבא, שפורסמה בשנת 2011 בכתב העת Vascular Health and Risk Management, העלתה כי מתן מלטונין בשחרור מושהה לסובלים מיתר לחץ דם לילי הוביל לירידה משמעותית ממוצעת של 6.1 מ"מ כספית בערכי לחץ הדם הסיסטולי ושל 3.5 מ"מ כספית בערכי לחץ הדם הדיאסטולי, אם כי מתן מלטונין שאינו בשחרור מושהה לא הוביל להשפעה מיטיבה כלשהי. במאמר של אחד החוקרים שפורסם באפריל 2013 בכתב העת Hypertension Research מוצע במצבים מסוימים לשקול מתן מלטונין להורדת לחץ דם – בעיקר לאלו שחווים דפוס של יתר לחץ דם שמחמיר עם שעות החשכה.

עם זאת, נכון להיום אין אינדיקציות ברורות למתן מלטונין כטיפול להורדת לחץ הדם.

נוגד חמצון

מלטונין זוהה בעבודות גם כנוגד חמצון (אנטיאוקסידנט) עוצמתי, המקטין את קצב החמצון התאי ואף עשוי למנוע תהליכים חמצוניים שקשורים להזדקנות. מאמר סקירה בנושא מנובמבר 2018 מציג עדויות ולפיהן מתן מלטונין לחיות מעבדה מונע באופן זה תהליכים ניווניים במערכת העצבים המרכזית של חולדות שגודלו עם פרקינסון ואלצהיימר.

על רקע תכונותיו אלה, בארה"ב משווקים תוספי תזונה שמכילים מלטונין כטיפולי 'אנטי אייג'ינג' נוגדי הזדקנות.

על רקע השפעותיו כנוגד חמצון מספר מחקרים אף מצביעים על האפשרות שמלטונין בעל תכונות המגנות מפני קרינה אולטרה סגולה מהשמש (UV) אשר מעלה גם את הסיכון לסרטן העור. בארה"ב שבה מוגדר מלטונין כתוסף תזונה אף נמכרים תכשירי הגנה מפני השמש בצורת משחות וג'ל שמכילים מלטונין.

נוגד סרטן

במחקרים שונים עולה האפשרות כי מלטונין מאפשר הגנה מסוימת מפני גידולים סרטניים. כך, למשל, מחקר נרחב מדנמרק זיהה באביב 2012 כי עובדות במשמרות לילה חשופות לסיכון מוגבר לסרטן השד, ייתכן כי על רקע ירידה בהפרשת הורמון המלטונין, וגם חוקרים ישראלים דיווחו בחורף 2015 כי מצאו שחשיפה לתאורת לילה מהרחוב או בבית עשויה להעלות את הסיכון להתפתחות סרטן השד, למשל בשינה מול טלוויזיה דולקת.

ישנם מחקרים שמצביעים על כך שהוספת מלטונין לכימותרפיה לסוגים מסוימים של סרטן משפרת את התגובה של הגידול לטיפול התרופתי ותורמת להקטנת הגידול.

עם זאת, כיום אין אינדיקציות לטיפול במלטונין על רקע השפעותיו כנוגד סרטן.

איך בודקים את רמות המלטונין?

מדידת מלטונין בדם, ברוק או בשתן עשויה לסייע באבחון חסר של מלטונין אולם מורכבות הבדיקה כה משמעותית, עד שלא נהוג לעשותה.

כדי לקחת בדיקת מלטונין יש לבצע את הבדיקה בחושך מוחלט, לבצע הפרדה בין החומרים בצנטריפוגה ולהקפיא את המבחנה מייד. יתר על כן, לבדיקת מלטונין נדרשת עקומת הפרשה, כלומר שיש לבצע בדיקות חוזרות כל שעה עד שעתיים.   

עקב כך, באופן פרקטי ומבחינה קלינית מקובל בכל העולם שאם יש חשד לחסר במלטונין ניתן לבצע ניסיון טיפולי במלטונין – בעדיפות על פני בדיקת מלטונין שהיא מורכבת וקשה טכנית.

כיצד נוטלים את הטיפול במלטונין?

הטיפול במלטונין ניתן בכדורים. בישראל מוגדר המלטונין כתרופה שמסופקת במרשם רופא בלבד, תחת השמות מלטונין וכן סירקדין –מלטונין בשחרור מושהה.

גם במדינות רבות נוספות מלטונין ניתן רק בכפוף למרשם. לעומת זאת, בארה"ב מוגדר מלטונין כ'תוסף תזונה', ולכן עובר פיקוח רפוי מצד הרשויות ונמכר ללא צורך במרשם ואף מחוץ לבתי מרקחת, בחנויות טבע למיניהן. מחקרים העלו כי רמות המלטונין בתוספי תזונה שונים שמשווקים בארה"ב שונות ולעתים אינן משקפות את הרמה שמצוינת על גבי האריזה, ורשויות בריאות רבות מזהירות מצריכת תוספים המכילים מלטונין ללא היוועצות ברופא.

המלטונין מופק כיום באופן סינטטי במעבדה, אך ישנן תרופות שאינן משווקות בישראל אשר מכילות מלטונין שהופק מבעלי חיים. בארה"ב אף אושר בשנת 2020 כדור שינה שנקשר לקולטנים למלטונין במוח ובכך גורם להפעלת המלטונין הטבעי בגוף – רוזרם (Rozerem) עם החומר הפעיל רמלטאון (Ramelteon), אשר נכון לסתיו 2020 אינו משווק בישראל. 

הטיפול במלטונין יעיל במינונים של 0.5 עד 5 מ"ג ליום, ומעבר לכך לא תועדה יעילות נוספת. עם זאת, עיוורים שסובלים מהפרעות שינה הקשורות למנגנון שעון הגוף הביולוגי מטופלים לעתים במינונים גבוהים יותר.

תרופת המלטונין בשימוש הנפוץ בישראל – סירקדין – מותוות למבוגרים מגיל 55 ומעלה, אך לעתים ניתנת גם למטופלים צעירים יותר, ומכילה 2 מ"ג מלטונין לכדור, כמו רוב תרופות המלטונין הזמינות בעולם. המינון המומלץ הוא כדור אחד ליום, כשעה עד שעתיים לפני השינה (לרוב בין 21:00 ל-22:00 בלילה).

יש מטופלים במלטונין המדווחים על "גל שינה" – תחושת נמנום שמורגשת כ-20 דקות לאחר נטילת הכדור.

לנוטלים את התרופה מומלץ גם להימנע מחשיפה לאור שעתיים לפני השינה וכן מומלצת חשיפה לאור שמש טבעי עם היקיצה בבוקר, כדי לאזן מחדש את שעון הגוף הביולוגי במצבים שבהם נגרמו הפרעות שינה על רקע שיבושו.

נהיגה: קיימת אזהרה מפני נהיגה והפעלת מכשירים מורכבים תחת השפעת מלטונין, על רקע השפעתו המנמנמת אשר משרה שינה. מומחים שונים בעולם ממליצים להימנע מנהיגה בכלי רכב 5-4 שעות לאחר נטילת מלטונין.

לאלו מצבים ניתן הטיפול במלטונין?

הפרעות שינה

הטיפול במלטונין ניתן בעיקר להפרעות הקשורות בפעילות שעון הגוף הביולוגי, ובכללן תסמונת פאזת השינה הדחויה, תסמונת השעון הבלתי מאורגן, תסמונת השעון המשתנה, עבודת משמרות וג'ט לג (יעפת) על רקע מעבר בין מדינות עם אזורי זמן שונים.

הטיפול במלטונין לעובדי משמרות עדיין נתון במחלוקת, ולפי סקירות מחקרים בתחום – אין הוכחות חותכות על תועלתו של מלטונין לשמר את שעות השינה של עובדי משמרות ולהפחית מהתסמינים מהם הם סובלים.

כמו כן, יש רופאים שממליצים על טיפול במלטונין לנדודי שינה (אינסומניה), אך הנושא עדיין נתון לשיח מדעי ואינו ברור, ונכון להיום – רוב הארגונים הרפואיים בעולם ממליצים על קווי טיפול קודמים למלטונין במצבים של נדודי שינה, לרבות טיפול התנהגותי-קוגניטיבי (CBT).

חרדה לפני ואחרי ניתוחים

לעתים מותאם טיפול במלטונין להפחתת חרדות לפני ואחרי ניתוחים, בנטילה שעות ספורות לפני מתן ההרדמה לניתוח.

סקירת מחקרים בנושא שפורסמה על ידי מאגר קוצ'ריין באפריל 2015 מעלה כי נטילת מלטונין לפני הניתוח עשויה להפחית חרדה כ-50 עד 100 דקות לאחר נטילת הכדור, ואף מפחיתה חרדות עד שש שעות לאחר הניתוח, אם כי לא ברור האם השפעותיה טובות יותר מההשפעות של תרופות אחרות נוגדות חרדה ממשפחת הבנזודיאזפינים. 

ילדים עם אוטיזם

לילדים עם הפרעה על ספקטרום האוטיזם מקובל להתאים טיפול במלטונין כדי לשפר את איכות השינה, בהתאם לצורך קליני.

במחקר של חוקרים מצרפת, בריטניה, ארה"ב וישראל שנערך ב-24 מרכזים רפואיים בארה"ב ואירופה, וממצאיו פורסמו באוגוסט 2019 בכתב העת Journal of Autism and Developmental Disorders נמצא כי מתן מלטונין בשחרור מושהה לילדים בגילי 2 עד 17.5 שנים, בהשוואה לקבוצת ביקורת הובילה לשיפור בהתנהגויות מוחצנות – לרבות בהיבט היפראקטיביות וברמת האגרסיביות, אך לא בהתנהגויות מופנמות (נטייה לדיכאון וחרדה ונסיגה חברתית) וכן תרמה לשיפור באיכות החיים.

מה הגורמים וגורמי הסיכון לחסר מלטונין?

גיל מבוגר

אצל מבוגרים כחלק מתהליכי ההזדקנות חלה ירידה ביכולת הראייה ובחשיפה לאור, ובמקביל נצפית ירידה בהפרשת הורמון המלטונין, שעשויה לבוא לידי ביטוי בעלייה בשכיחות של נדודי שינה (אינסומניה).

קפאין, טבק ואלכוהול

קפאין, טבק ואלכוהול משפיעים על רמות המלטונין בגוף. מחקר משבדיה שבוצע בקרב גברים וממצאיו פורסמו במאי 2005 בכתב העת European Journal of Clinical Pharmacology הציע כי עישון סיגריות עשוי לפגוע בפעילותו התקינה של מלטונין להשראת שינה, וזאת מאחר וחומרים בסיגריה משפיעים על האנזים CPY1A2 שמעורב במטבוליזם של מלטונין.

תרופות שעשויות להפחית את רמות המלטונין

ישנן תרופות שהתברר בעבודות מצומצמות כי הן משפיעות על רמות המלטונין בגוף ועשויות להוביל לדיכוי וירידה בהפרשת ההורמון ולהתפתחות הפרעות שינה ובכללן:

• תרופות להורדת לחץ דם מקבוצת חוסמי תעלות סידן וחוסמי בטא
• נוגדי דיכאון מסוימים מקבוצת מעכבי SSRI ובייחוד פלואוקסטין (פלוטין, פרוזק, פריזמה)
• משככי כאבים מקבוצת NSAIDs לרבות איבופרופן

דמנציה

אצל המאובחנים עם מחלות דמנציה לרבות אלצהיימר מתועד חוסר במלטונין שנגרם ככל הנראה על רקע תהליכי התנוונות של מערכת העצבים המרכזית.

סוכרת

העדויות קושרות בין ירידה ברמות הורמון המלטונין לבין עלייה בסיכון לסוכרת ומצביעות על שכיחות גבוה יותר של חסר במלטונין בקרב סוכרתיים.

כאבים כרוניים

חוסר במלטונין עשוי להיות קשור גם לכאבים כרוניים, לרבות פיברומיאלגיה, כאבי פנים ולסת ומיגרנות.

מחקר חלוץ מארגנטינה שפורסם בשנת 2000 בכתב העת Clinical Rheumatology מצא כי מתן מלטונין לחולי פיברומיאלגיה משפר את מצבם. כמו כן, נמצא כי מתן מלטונין למשך חודש לנשים עם כאבים בלסת מסייע בהפחתה של 44% בעוצמת הכאבים.

עם זאת, עד כה לא נמצאו הוכחות ברורות לכך שמלטונין מסייע לכאבים כרוניים והוא לא הוכר עדיין כטיפול מוכח למצבים אלה.

סרטן

סוגים שונים של סרטן תועדו עם רמות נמוכות של מלטונין, לרבות סרטן הרחם וסרטן הריאות של תאים לא קטנים, אולם עד כה ללא השלכות באשר למתן מלטונין למניעה או טיפול בגידולים סרטניים.

נכון להיום, כשתרומתו של מלטונין לחולי סרטן עדיין טרם הוכחה לאשורה, ישנם תוספי תזונה שמכילים מלטונין ונמכרים ב"שוק השחור" כטיפולים לסרטן ונחשבים אסורים לשימוש ומסוכנים על ידי רוב רשויות הבריאות בעולם, וזאת מאחר ונטילת מלטונין בצורה לא מבוקרת עשויה לפגוע בתועלת של הטיפולים הרפואיים שניתנים לסרטן.

מהן תופעות הלוואי של מלטונין?

נכון להיום, לפי עמדת המכון הלאומי לרפואה משלימה ואינטגרטיבית בארה"ב (NCCIH), אין די ראיות לקבוע האם טיפול ממושך במלטונין כרוך בתופעות לוואי וסיבוכים, ולכן הטיפול בתרופה ניתן בעיקר לפרקי זמן קצרים, בהם נמצא כי טיפול במינונים מבוקרים בטוח לרוב האנשים.

תופעות לוואי שנקשרו במחקרים למלטונין כוללות בעיקר כאבי ראש וסחרחורות, בחילות וישנוניות יתר.

תופעות לוואי בשכיחות נמוכה יותר כוללות תסמיני דיכאון, רעד קל, חרדה מתונה, התכווצויות בבטן, חוסר מנוחה, ירידה בערנות, בלבול ודיסאוריינטציה ותת לחץ דם ובשכיחות נמוכה מאוד תופעות אלרגיות.

למי לא מומלץ ליטול מלטונין?

מלטונין בהריון והנקה

קיים סיכון אפשרי לנשים הרות ומיניקות, לכן הטיפול אינו מומלץ לנשים אלו.

הגיל המבוגר

אצל מבוגרים מעל גיל 65 קיימות ראיות כי מלטונין עשוי להישאר פעיל בגוף לזמן רב יותר ולהוביל לעייפות ונמנום בשעות היום.

מסיבה זו, הקווים המנחים של האקדמיה האמריקאית לרפואת שינה משנת 2015 ממליצים להימנע מטיפול במלטונין למבוגרים הסובלים מדמנציה, וזאת למרות ראיות הקושרות בין מתן מלטונין לבין האטת התקדמות של מחלות ניווניות של מערכת העצבים.

מלטונין לילדים

עדיין אין די ראיות מדעיות כדי לקבוע האם מלטונין בטוח לשימוש בקרב ילדים, והוא ניתן כיום לילדים רק במסגרות מחקריות.

מאחר ומלטונין הוא הורמון, עולה החשש שהוא עלול להשפיע על תהליכים התפתחותיים הורמונאליים בגילי הילדות, לרבות על תהליכי התבגרות המינית, המחזור החודשי וכן נמצא כי הוא משפיע על ייצור עודף של הורמון הפרולקטין, באופן שהשלכותיו אינן ברורות עדיין.

בעבודות שונות אף תועד כי ילדים שנטלו מלטונין פיתחו תחושות נמנום, הרטבות לילה, כאבי ראש וסחרחורות ומצוקה נפשית.

חולים במחלות אוטואימוניות ומושתלי איברים

מלטונין אסור לשימוש לחולים במחלות אוטואימוניות ובעיקר למטופלים שנדרשים למערכת חיסונית מוחלשת – לרבות מושתלי איברים.

אלו תרופות עשויות ליצור אינטראקציות עם מלטונין?

לפי הידוע עד כה, ככל הנראה יש צורך בזהירות יתר בנטילת מלטונין בשילוב עם תרופות מסוימות:

• תרופות לדילול הדם ונוגדי קרישה עשויות בשילוב עם מלטונין להעלות את הסיכון לדימומים.
• נוגדי דיכאון בשילוב עם מלטונין עלולים לגרום לעלייה בהשפעה הסדטיבית הכוללת תחושות ערפול, נמנום ועייפות מוגברת. נוגדי חרדה כדוגמת ואליום בשילוב עם מלטונין דורשים נטילה זהירה כדי להימנע מהשפעות יתר של ירידה בערנות ונמנום.
• המטופלים בתרופות לסוכרת נדרשים לנטילה זהירה של מלטונין תחת בקרה רפואית – שכן לפי מחקרים, מלטונין ברמות גבוהות עשוי להשפיע על עלייה ברמות הסוכר בדם והפרת האיזון בקרב סוכרתיים.
• גלולות למניעת הריון עשויות לפי מחקרים מצומצמים להוביל בשילוב עם מלטונין להחמרה בתופעות הלוואי של הגלולות.
• תרופות לדיכוי המערכת החיסונית, לרבות אימונוסופרסנטים הניתנים למושתלי איברים למניעת דחיית השתל – עשויות להיות מנוטרלות בהשפעתן בנטילה משולבת עם מלטונין – שמגרה את פעילותה של המערכת החיסונית.

* פרופ' גיורא פילר הוא מנהל מערך רפואת השינה במחוז חיפה וגליל מערבי של שירותי בריאות כללית

עדכון אחרון: אוקטובר 2020