קדחת ים תיכונית משפחתית, בהיותה מחלה גנטית כרונית המאופיינת בדלקתיות ("אוטו אימנפלמטורית"), מלווה בהתקפי חום, כאבים ופריחה אופיינית ובסיכון מוגבר להתפתחות מחלות כרוניות דלקתיות במקביל, וכרוכה לפחות בשלביה הראשונים בהרעה משמעותית באיכות חייהם של המאובחנים.

ולמרות ההתקדמות עם השנים בטיפול התרופתי, לרבות התרופה קולכיצין והתרופות הביולוגיות החדשות – הרי שקדחת ים תיכונית משפחתית מלווה בהשפעות שליליות על הסובלים ממנה, לרבות עלייה בנטייה לפתח מצוקה נפשית.

מחקרים בעבר שבחנו את השפעותיה של קדחת ים תיכונית משפחתית על נטייה לפתח הפרעות פסיכיאטריות הניבו ממצאים שונים, ובחלקם זיהו קשרים להפרעות שונות – בייחוד להתפתחות חרדה, כשהקשר להתפתחות דיכאון נותר שנוי במחלוקת.

עתה מדווחים חוקרים ישראלים על סמך מחקר מקיף והראשון שבוצע על מדגם נרחב – כי המחלה מלווה בעלייה בסיכון לחרדה ודיכאון, וזאת גם לאחר נטרול משתנים מתערבים שעשויים להשפיע על נטייה זו.

מעשנים וחולי פיברומיאלגיה

החוקרים מהפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב, מרכז זבלודוביץ למחלות אוטואימוניות ומחלקה פנימית ב' במרכז הרפואי שיבא, משרד הרופא הראשי בקופת חולים כללית, הפקולטה למדעי הבריאות באוניברסיטת בן גוריון והמחלקה הפסיכיאטרית במרכז הרפואי ברזילי, ניתחו נתונים ממאגר גדול של כלל המאובחנים הבוגרים בקדחת ים תיכונית משפחתית שמבוטחים בקופת חולים כללית – הקופה הגדולה במדינה המבטחת מעל ל-4.9 מיליון ישראלים.

במדגם זוהו 7,670 מטופלים בוגרים מעל גיל 18 עם קדחת ים תיכונית משפחתית, ונמצא כי אלה נוטים יותר לסבול מהפרעות פסיכיאטריות בהשוואה ל-7,670 מטופלים מותאמים בנתוני גיל מין, ששימשו כקבוצת ביקורת.

6.22% מהחולים בקדחת ים תיכונית משפחתית אובחנו עם תסמינים המעידים על דיכאון קליני, בהשוואה ל-4.58% בלבד בקבוצת הביקורת, וכן 4.93% אובחנו עם תסמינים שמצביעים על חרדה, בהשוואה ל-3.14% בקבוצת הביקורת. ככלל, 8.5% מהמאובחנים בקדחת ים תיכונית משפחתית זוהו עם מצוקה נפשית כלשהי – דיכאון ו/או חרדה, בהשוואה ל-6.04% בקבוצת הביקורת.

ההבדלים בין הקבוצות נותרו מובהקים גם לאחר נטרול משתנים מתערבים שעשויים להגביר את הנטייה לדיכאון וחרדה, לרבות עישון סיגריות ומצב סוציואקונומי. בניתוח סטטיסטי, הסיכון להתפתחות דיכאון בקרב מאובחנים בקדחת ים תיכונית משפחתית היה גבוה ב-40% והסיכון להתפתחות חרדה היה גבוה ב-61%, בהשוואה לסיכון באוכלוסייה הכללית.

העבודה זיהתה נטייה גוברת לעישון סיגריות בקרב אנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית (31.1%) בהשוואה לשיעורי העישון בקבוצת הביקורת (26.9%) – כאשר ידוע כי עישון קשור בקשר דו כיווני לרמות מוגברות של מתח נפשי. בהמשך התברר כי לחולים מעשנים זוהה סיכון גבוה פי 2.13 לפתח דיכאון וסיכון גבוה ב-69% לפתח חרדה, בהשוואה ללא מעשנים.

כמו כן, בין גורמי הסיכון למצוקה נפשית בקרב החולים, נשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית היו בסיכון גבוה ב-86% לדיכאון וסיכון גבוה ב-72% לחרדה, בהשוואה לגברים שמאובחנים במחלה. בנוסף, גיל מבוגר נמצא כגורם סיכון למצוקה נפשית בקרב החולים, כשכל עלייה בשנה בגילם הגדילה ב-5% את הסיכון לדיכאון וב-4% את הסיכון לחרדה. בנוסף, אנשים ממעמד סוציואקונומי גבוה היו בסיכון נמוך ב-24% לפתח דיכאון, אולם לא נמצא קשר בין המעמד החברתי-כלכלי לבין הסיכון לחרדה.

החוקרים גם בחנו נתונים לגבי תחלואה נלווית בקרב המאובחנים בקדחת ים תיכונית משפחתית, וזיהו קשר בין אבחון במקביל עם פיברומיאלגיה לבין עלייה פי 3.43 בנטייה לפתח דיכאון ופי 2.98 בנטייה לפתח חרדות.

במחקר השתתפו ד"ר ענבר לידור, ד"ר שמואל טיאוסנו, ד"ר קאסם שריף, פרופ' הווארד עמיטל, פרופ' ארנון כהן וד"ר דניאלה עמיטל, וממצאיו מדווחים במהדורה המוקדמת לגיליון ספטמבר 2021 של כתב העת Journal of Affective Disorders.

הקשר הביולוגי

החוקרים מציינים כאחת ממגבלות המחקר את מתכונת ביצועו, שמזהה קשר סטטיסטי בין קדחת ים תיכונית לדיכאון וחרדה, אך אינה מעידה בהכרח על קשר סיבתי שבו המחלה היא הגורם שהוביל למצוקה הנפשית, אם כי מדובר בהסבר סביר לממצאים.

להערכת החוקרים, הקשר בין קדחת ים תיכונית משפחתית להפרעות במצב הרוח עשוי להיות ביולוגי, כשישנן עבודות שמעידות על קשר בין ציטוקינים שמאפיינים פעילות דלקתית מוגברת בקרב החולים לבין הפרעות פסיכיאטריות, ובכללם החלבונים 'TNF אלפא' ואינטרלוקינים מסוג 1 בטא, 6 ו-18. קשר זה אף עשוי להסביר נטייה גוברת למצוקה נפשית גם אצל הסובלים ממחלות ראומטיות נוספות שמתבטאות בפעילות ציטוקינית מוגברת. לפי הנחה מדעית סבירה, דלקתיות פריפרית בגוף, על רקע המנגנונים הציטוקיניים שמאפייננים את המחלה, משפיעה על מערכת העצבים המרכזית, בין השאר תוך הגברת החדירות במנגנון הדם-מוח, באופן שמאפשר חדירה של ציטוקינים ותאים של המערכת החיסונית לתוך המוח באופן שמעורר תסמינים פסיכולוגיים שונים. כך, למשל, נמצא בעבודות קשר אנטומי בין שינויים דלקתיים ברקמות המוח שמתבטאים ברמות גבוהות של הציטוקן 'TNF אלפא' בהיפוקמפוס ובסטריאטום לבין תסמיני דיכאון וחרדה.

אחד המחקרים שבחן את הנושא, שבוצע באוניברסיטת אמורי בארה"ב וממצאיו פורסמו ביוני 2018 בכתב העת Current Neuropharmacology, מצא עדויות מבדיקות הדמיה לעלייה בפעילות האמיגדלה שבמוח כתוצאה מפעילות דלקתית מוגברת בגוף – אשר מצידה קשורה לעלייה בביטוי של תסמיני חרדה. האמיגדלה היא איבר מוחי שאחראי בין השאר על זיכרונות קצרי טווח.

מעבר לפעילות הציטוקינית, יש עבודות שמזהות קשר ביולוגי נוסף בין דלקתיות מוגברת שבאה לידי ביטוי בקדחת ים תיכונית משפחתית לבין מצוקה נפשית – דרך מנגנונים הקשורים במוליך העצבי סרוטונין. הראיה לכך היא ממצא שחזר על עצמו במספר מחקרים כי תרופות נוגדות דיכאון מקבוצת SSRI המעכבות ספיגה מחדש של סרוטונין במוח מועילות להפחתת פעילות פרו-דלקתית שמאפיינת קדחת ים תיכונית משפחתית ומובילות לירידה במספר התקפי המחלה.

ממצאי המחקר הנוכחי משיקים לעבודות נוספות שזיהו קשר בין קדחת ים תיכונית משפחתית למצוקה נפשית. אחד המחקרים מתורכיה, שממצאיו פורסמו בדצמבר 2018 בכתב העת International Medical Journal – מצא נטייה מוגברת לדיכאון וחרדה גם יחד במדגם של עשרות חולים בקדחת ים תיכונית משפחתית. לעומתו, מחקר נוסף שבוצע על חולים מגרמניה ותורכיה וממצאיו פורסמו בדצמבר 2017 בכתב העת International Journal of Rheumatic Diseases שהתבסס אף הוא על עשרות חולים, מצא קשר בין המחלה לבין חרדה בלבד, ללא קשר לדיכאון, וכך גם מחקר נוסף מתורכיה שפורסם במאי 2011 בכתב העת Rheumatology International, אף הוא על היקף מצומצם של חולים.

על רקע הממצאים, החוקרים מצביעים על הצורך להעלות את מודעותם של רופאים ראומטולוגים שמטפלים באנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית מיד לאחר שאובחנו בדבר הקשר שזוהה – וזאת במטרה להפנות מטופלים רלוונטיים לטיפולים שיקלו על המצוקה הנפשית.

ברקע, מספר מחקרים גם רומזים כי לחץ מוגבר בקרב אנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית עלול להחמיר את תדירות התקפי החום וחומרתם, וטיפול הולם במצוקה נפשית עשוי לשפר את מדדי המחלה. כך, למשל, חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס דיווחו בינואר 2012 בכתב העת American Journal of Epidemiology כי אירוע מלחיץ בחיים מעלה ב-70% את הסיכון להתפרצות התקף חום המאפיין את המחלה כעבור יומיים.

Journal of Affective Disorders, doi: 10.1016/j.jad.2021.05.113