למרות שחלפו מעל למאה שנים מאז תוארה לראשונה מחלת הטרשת הנפוצה בשנת 1868 על ידי הנוירולוג הצרפתי פרופ' ז'אן-מרטן שארקו, הרי שהסיבות להתפתחותה נותרו בגדר חידה עבור מדענים ורופאים.

כיום ההנחה כי המחלה האוטואימונית שעלולה להוביל לנכות תפקודית, שבמסגרתה המערכת החיסונית תוקפת את מעטפת המיאלין שמגנה על מערכת העצבים המרכזית במוח ובחוט השדרה, נגרמת כתוצאה משילוב של נסיבות סביבתיות, ובחלק מהמקרים ייתכן כי היא גם בעלת רכיב גנטי, אם כי טרם זוהו מוטציות גנטיות ספציפיות שמובילות באופן ישיר להתפתחותה. בין גורמי הסיכון הסביבתיים שנקשרו לטרשת נפוצה נכללים וירוסים שונים, וכן זיהום אוויר, עישון, השמנה, חשיפה להורמונים ותזונה והרכב חיידקי המעי (המיקרוביום).

במחקר שפורסם במארס 2021 בכתב העת Brain דיווח צוות חוקרים משבדיה כי זיהה קשר ברור בין הידבקות במספר זיהומים בגיל ההתבגרות לבין סיכון גבוה יותר לפתח טרשת נפוצה אחרי גיל 20. יחד עם זאת, המחקר לא בדק האם תכונות גנטיות מסוימות משפיעות על הקשר הזה, כך שייתכן שנטייה גנטית למחלה שמהווה גורם סיכון לטרשת נפוצה – היא גם זו שתשפיע על סיכון גבוה יותר להידבקות בזיהומים בגילים צעירים. כעת, מחקר חדש של אותו הצוות שבחן את הקשרים שבין התופעות – הגיע למסקנה כי אכן הידבקות בזיהומים בגיל צעיר עשויה להוות כשלעצמה גורם סיכון להתפתחות טרשת נפוצה, ללא קשר לנטייה גנטית למחלה – כאשר במוקד ניצב הנגיף מחולל מחלת הנשיקה.

נגיף מתעתע

במחקר הראשון שפורסם במארס 2021, צוות החוקרים מאוניברסיטאות ארברו ומכון קרולינסקה בשבדיה והיוניברסיטי קולג' בלונדון ביצע בדיקה ברשם האוכלוסין של שבדיה, אשר הקיפה 2,422,969 אנשים שנולדו בין השנים 1970 ל-1994. במאגר רפואי לאומי במדינה זוהו בין הנבדקים 4,022 מטופלים שאובחנו עם טרשת נפוצה לאחר גיל עשרים. בהמשך בוצעה בדיקה שמטרתה לקבוע האם זיהומים לפני גיל עשרים קשורים בסיכון גבוה יותר לפתח טרשת נפוצה.

החוקרים מצאו כי זיהומים בילדות עד גיל 10 אינם משפיעים באופן מובהק על הסיכון לטרשת נפוצה, אולם זיהומים בקרב מתבגרים בגילי 11 עד 19 מגדילים ב-33% את הסיכון לפתח טרשת נפוצה, וזאת לאחר תקנון לנטרול משתנים מתערבים כמו מין, מצב סוציואקונומי של ההורים וסוג הזיהום.

לאחר בחינת הממצאים זוהה באופן ספציפי קשר מובהק חזק שהשפיע על הקשרים האחרים: הידבקות במחלת הנשיקה בגיל ההתבגרות העלתה פי 2.64 את הסיכון לפתח טרשת נפוצה אחרי גיל עשרים.

מחלת הנשיקה (Mononucleosis) היא מחלה ויראלית שנגרמת על ידי נגיף אפשטיין בר (EBV, קיצור של Epstein-Barr Virus) ממשפחת נגיפי הרפס, אשר עלולה לגרום לעייפות וחולשה שבועות ארוכים ואף חודשים וכן לפרוץ שוב מספר פעמים בהמשך החיים. בשלבים פעילים, המחלה עשויה להיות מלווה גם בחום גבוה, כאבי גרון והגדלה של קשרי לימפה, הכבד והטחול. המחלה מדבקת באמצעות מגע רוק, אך נגיף ה-EBV עשוי לתעתע, ומאחר והידבקות בו עשויה שלא להיות מלווה בתסמינים, ההערכות הן כי רוב האוכלוסייה בעולם באה במגע עם הנגיף במהלך החיים, לרוב כבר עד גילי 40-30.

לצד מחקרים בעבר שכבר זיהו קשר בין זיהומים לטרשת נפוצה, אחת ההנחות הייתה כי מרכיבים גנטיים שמשפיעים על סיכון גבוה יותר לפתח טרשת נפוצה הם שמגדילים את הסיכון להידבקות בזיהומים חמורים. עם זאת, במחקר עדכני שפרסם צוות החוקרים החודש נמצא כי הידבקות בנגיף EBV כשלעצמה היא גורם סיכון משמעותי ובלתי תלוי לטרשת נפוצה.

במחקר החדש שפורסם באוקטובר 2021 בכתב העת JAMA Network Open השתתפו חוקרים שבדים מאוניברסיטאות ארברו, מכון קרולינסקה ואוניברסיטת שטוקהולם וכן יוניברסיטי קולג' בלונדון. גם מחקר זה נסמך על נתונים מרשם האוכלוסין בשבדיה של 2,492,980 איש שנולדו בין השנים 1994-1958.

מחקר זה זיהה קשר בין מחלת הנשיקה בילדות ובעיקר בגילי הנעורים עם עלייה בסיכון להתפתחות טרשת נפוצה – גם לאחר נטרול השפעתם של גורמים משפחתיים שעשויים להעיד על נטייה גנטית למחלה. הנטרול בוצע תוך בדיקת נתונים לגבי אחים ואחיות באותה משפחה: מאחר ואחים ואחיות חולקים מטען גנטי משותף – אם אח אחד מפתח מחלת נשיקה ובהמשך החיים מאובחן עם טרשת נפוצה, ואילו אח אחר לא נדבק במחלת הנשיקה ולא מפתח טרשת נפוצה בהמשך, הדבר מצביע על כך שמחלת הנשיקה כשלעצמה יותר מאשר נטייה גנטית מולדת – היא שהשפיעה על הסיכון לטרשת נפוצה.  

במחקר זה אותרו 5,867 נבדקים שפיתחו טרשת נפוצה לאחר גיל עשרים. ניתוח סטטיסטי מצא כי אבחון של מחלת הנשיקה בילדות עד גיל 10 מעלה ב-98% את הסיכון לפתח טרשת נפוצה בהמשך החיים לאחר גיל 20, והסיכון היה גבוה פי 2.87 לאחר נטרול משתנים משפחתיים; מחלת הנשיקה בגילי ההתבגרות (19-11) העלתה כבר פי 3 את הסיכון לטרשת נפוצה, והסיכון היה גבוה פי 3.19 לאחר נטרול המשתנים המשפחתיים; ועוד התברר כי גם אבחון במחלת הנשיקה בגילי 25-20 העלה ב-89% את הסיכון לפתח טרשת נפוצה בהמשך החיים, אם כי סיכון זה לא נותר מובהק סטטיסטית לאחר נטרול משתנים משפחתיים.

החוקרים מציינים כי "לפי הממצאים, מחלת הנשיקה בילדות ובעיקר בגיל ההתבגרות היא גורם סיכון עצמאי לטרשת נפוצה, שאינו תלוי בגורמים משפחתיים". המחקר מומן על ידי מועצת המחקר בשבדיה לבריאות ורווחת החיים והעבודה (Forte) והמועצה הבריטית למחקר בתחומי כלכלה וחברה (UKRI).

מנגנונים אוטואימוניים

בעבודה הנוכחית זיהו החוקרים עוד כי הסיכון לטרשת נפוצה הגיע לשיאו בקרב נבדקים שפיתחו מחלת הנשיקה בגילי 11 עד 15, בשלב ההתבגרות המינית, ולאחר גיל 25 סיכון זה נעלם לחלוטין. להערכת החוקרים, הדפוס שנצפה ניתן להסבר על רקע שינויים במערכת החיסונית והמוח שנגרמים במהלך החיים.

החוקרים מציינים כי למרות שמחלת הנשיקה עשויה לעורר טרשת נפוצה כבר בגילי ההתבגרות המינית, טרשת נפוצה מאובחנת לרוב בחלוף שנים רבות – מה שמעיד על כך שמדובר במחלה שמתפתחת לאט, כשהנזק למערכת העצבים במוח מתקדם באיטיות רבה עד שמתחילים להופיע תסמינים אופייניים למחלה כגון נמלולים, עקצוצים וזרמים חשמליים והפרעות ראייה ותנועה.

ממצאי המחקרים החדשים מתיישבים עם עבודות קודמות שהעידו על קשרים בין מחלת הנשיקה לבין סיכון להתפתחות טרשת נפוצה בהמשך החיים. מחקר מדנמרק שפורסם בינואר 2007 בכתב העת Archives of Neurology מצא סיכון גבוה פי 2.27 לטרשת נפוצה בקרב מטופלים שפיתחו מחלת הנשיקה – כשהסיכון נותר גבוה ורלוונטי אפילו שלושים שנים לאחר ההידבקות במחלת הנשיקה.

מספר מנגנונים עשויים להסביר את הקשר שבין מחלת הנשיקה לטרשת נפוצה. באפריל 2018 תעדו חוקרים אמריקאים מהמרכז הרפואי לילדים סינסינטי בכתב העת Nature Genetics מנגנון ביולוגי שבו נקשר חלבון בשם EBNA2 המיוצר על ידי נגיף ה-EBV אל תאי B של המערכת החיסונית, ועל רקע גילוי זה הועלו הערכות כי מחלת הנשיקה שמעורר הנגיף עשויה להוביל להתפתחות מחלות אוטואימוניות שמערבות שיבוש בפעילות תאי B של המערכת החיסונית כמו טרשת נפוצה, זאבת, דלקת מפרקים שגרונתית, צליאק וסוכרת סוג 1.

בנוסף לממצא זה, מחקרים הצביעו גם על שיבוש בהפעלת תאי T של המערכת החיסונית בעקבות הידבקות במחלת הנשיקה, וזאת על רקע מבנה דומה של שלושה חלבונים שמיוצרים על ידי נגיף ה-EBV (החלבונים BRRF2, EBNA-1 ו-BFRF3) ושל אטיטופים (חלקים שמזוהים על ידי המערכת החיסונית) המצויים בחלבונים בשכבת המיאלין במערכת העצבים המרכזית (החלבונים DLST וספטין 9). כך, נוגדנים לחלבונים שמיוצרים על ידי נגיף ה-EBV עשויים למעשה לתקוף בטעות גם חלבונים בשכבת המיאלין ולהוביל להתפתחות של טרשת נפוצה. כמו כן, חוקרים מצאו כי נוגדנים לחלבון EBNA-1 המיוצר על ידי נגיף ה-EBV יכולים להשפיע גם על החלבון 'אנוכטמין 2' (ANO2) – חלבון שנקשר בעבודות בעבר לעלייה בסיכון לטרשת נפוצה. ואכן, חוקרים מספרד דיווחו ביולי 2010 בכתב העת European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases כי זיהו רמות גבוהות של נוגדנים לחלבון EBNA בקרב חולים עם טרשת נפוצה, באופן שעשוי לתמוך בהערכות אלה.

JAMA Network Open, doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.24932