מחלת פברי (Fabry Disease) המכונה גם 'אנדרסון-פברי' (Anderson-Fabry) היא מחלת אגירה ליזוזומאלית תורשתית הנגרמת בשל חוסר באנזים הקרוי אלפא גלקטוזידאז A.

החוסר באנזים זה גורם להצטברות חומר שומני–סוכרי בשם GB3 (קיצור של Glycosphingolipid Globotriaosyceramide Neutral) בסוגים שונים של תאים בגוף, כגון כלי דם קטנים, עצבים, כליות, תאי שריר לב ומוח, באופן שפוגע בתפקודם התקין של איברים אלה.

מחלת פברי היא הפרעה מורכבת, רב-מערכתית המאופיינת בתסמינים רבים ובהם כאבים כרוניים, הפרעות במערכת העיכול, נגעי עור אופייניים, אירועי שבץ מוחי, מחלה כלייתית מתקדמת ומחלת שריר הלב.

המדובר במחלה גנטית שקשורה לליקוי בגן הנמצא על כרומוזום X, שהוא אחד מכרומוזומי המין. לנשים יש שני כרומוזומי X, ועל כן הן יכולות להיות נשאיות, ללא ביטוי של המחלה. עם זאת, ממחקרים רבים מסתבר שכ-70% מהנשים הנשאיות במחלת פברי סובלות מתסמיני המחלה וזקוקות למעקב וטיפול.

מחלת פברי קרויה על שם החוקר שתיאר אותה לראשונה בשנת 1899 – רופא העור הגרמני ד"ר יוהאנס פברי, ובאותה השנה היא תוארה במאמר שפורסם במקביל על ידי המנתח הבריטי ד"ר וויליאם אנדרסון ועל כן מכונה גם 'אנדרסון-פברי'.

כיום ישנם טיפולים יעילים למחלת פברי ועל כן יש חשיבות גדולה להכיר את תסמיני המחלה וכך לאבחן חולים נוספים בשלבים מוקדמים.

התסמינים של מחלת פברי

תסמיני מחלת פברי עשויים להופיע כבר בגיל הילדות ומחמירים עם הזמן. ישנם חולים עם הופעה קלסית של המחלה שסובלים מתסמינים רבים המערבים מערכות שונות בגוף, לעומת חולים קלים יותר שמציגים רק חלק מאותם תסמינים, אם כי גם אלו עלולים להיות קשים.

בין התסמינים שעשויים לאפיין חולים במחלת פברי נמנים:

כאבים. הביטוי הקליני הראשון של מחלת פברי הוא בדרך כלל אפיזודות של כאב שורף – תופעה המכונה ברפואה 'אקרופרסטזיה', על פי רוב בידיים ובכפות הרגליים. הכאבים יכולים להיות תופעה חולפת בלבד, או להימשך מספר שעות. לרוב תסמין זה יופיע אם החולה סובל מחום, לאחר ביצוע פעילות גופנית, מצוקה רגשית או חשיפה לחום חיצוני (ולפעמים גם על ידי חשיפה לקור). ה-''אקרופרסטזיה' בפברי דומה לכאבים נוירופתיים שמאפיינים את מחלת הסוכרת ובאופן טיפוסי חסינה לטיפול במשככי כאב שגרתיים כמו אצטמינופן ואיבופרופן. במשברי כאב חריפים נדרש לעתים טיפול במשככי כאב נרקוטיים. סוגים אחרים של כאב שכיחים גם כן, ומופיעים לעיתים במפרקים גדולים.

מחלת כלי דם מוחיים. אחד הסיבוכים העיקרים של פברי הוא מחלת כלי דם מוחיים. התקפים איסכמיים חולפים ושבץ מוחי שכיחים אצל גברים ונשים ועלולים להתרחש בגיל צעיר. גם אצל נשים נשאיות קיימת שכיחות גבוהה לשבץ מוחי. במחקר שבדק 721 גברים ונשים בגילי 55-18 שנים שעברו שבץ מוחי חריף ממקור בלתי ברור, נמצא כי 4.9% מהגברים ו-2.4% מהנשים היו חולים במחלת פברי. מחקר ישראלי מהמרכז הרפואי רמב"ם שממצאיו פורסמו בדצמבר 2020 בכתב העת Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, העלה כי בקרב 114 מטופלים צעירים מצפון הארץ בגיל 40 בממוצע שאושפזו בבית חולים לאחר שבץ מוחי – 3.5% סובלים מפברי.

הפרעות בתפקוד הכליות. מחלת הפברי מאופיינת גם בליקוי בתפקוד הכלייתי, כשבשלב ראשון מופיעה הפרשת חלבון בשתן – תופעה רפואית המכונה 'פרוטאינוריה'. עם הזמן הפגיעה הכלייתית עלולה להחמיר עד למצבים של אי ספיקת כליות מתקדמת ואף כשל כלייתי המצריך טיפול בדיאליזה והשתלת כליה. לפי עבודות, כ-1% מהגברים המטופלים בהמודיאליזה הינם חולי פברי. קווים מנחים לרופאי כליות ממליצים לחשוד במחלת פברי במקרה של התפתחות מחלת כליות לא מוסברת.

נגעים עוריים. מחלת הפברי מאופיינת גם בנגעי עור בצבעי אדום-שחור בשם 'אנגיוקרטומות' (Angiokeratoma) שנגרמים בשל הצטברות החומר GB3 בדפנות כלי דם קטנים. נגעים אלו מופיעים במיוחד באזור החלציים, ומתרבים עם הזמן.

חוסר זיעה. חוסר זיעה (היפוהידרוזיס) או היעדר זיעה (אנהידרוזיס) שעשוי להוביל לעלייה בחום הגוף ולקושי בביצוע פעילות גופנית.

אי סבילות לחום.

סיבוכים במערכת העיכול. כאבי בטן ממושכים הינם שכיחים במחלת הפברי, ולעיתים תכופות מחקים סימני צרבת (רפלוקס) – אי נוחות של זרם חוזר מהקיבה לוושט, בקע סרעפתי או דלקת עוויתית של המעי הגס, ולעיתים קרובות יופיעו גם בליווי בחילות והקאות. תסמיני מערכת העיכול אינם מגיבים היטב לטיפול בתרופות נוגדות עוויתות שגרתיות, תרופות סותרות חומציות או תרופות נוגדות שלשולים. עם זאת, חולים רבים מדווחים על שיפור בשלשול עם טיפול בתרופות 'אימודיום' או תרופות נוספו להקלה בבטן שנמכרות ללא מרשם ומבוססות על החומר הפעיל 'ביסמות סובסאליצילאט' כמו 'קלבטן' ו'בטני X'.

תסמינים לבביים. ביטויים מוקדמים נוספים למחלה הינם הפרעות בקצב לב והפרעות במערכת ההולכה הלבבית שלעיתים קרובות יוצרים תסמינים מוקדמים בעשור השני של החיים. כמו כן, המחלה גם גורמת לגדילת יתר מתקדמת של החדר השמאלי בלב המכונה 'קרדיומיופתיה' שעלולה להחמיר במצב של יתר לחץ דם עורקי.

הפרעות ראייה. שינויים במבנה הקרנית שניתנים לאבחון בבדיקת ראייה במנורת סדק וכן ערפול ראייה.

טנטון. צלילים באוזניים וירידה בשמיעה.

עייפות כרונית ומצוקה נפשית. דיכאון מתפתח בקרב כמחצית מהמאובחנים עם פברי וכן ירידה ביכולות קשב ובמהירות עיבוד מידע.

השכיחות של מחלת פברי

לפי אתר המחלות הנדירות Orphanet, שכיחותה של מחלת פברי נאמדת במקרה אחד לכל 80,000 לידות, אולם מאחר ומדובר במחלה פרוגרסיבית – היא עלולה גם להופיע בגילים מאוחרים, ולאחרונה נמצא בעבודות שונות כי המחלה עשויה להיות שכיחה בהרבה משנחשב עד כה – כשבאחת העבודות החדשות אף תועדה שכיחות של מקרה אחד לכל 3,000 איש של חוסר באנזים שמאפיין את המחלה.

מחלת פברי אינה שכיחה יותר בעדות או בעמים מסוימים, ופוגעת בכל האוכלוסיות.

לפי הערכות ישנם בישראל כ-200 חולים שסובלים מהמחלה, אם כי עד היום אובחנו כ-45 חולים בלבד ומוערך כי ישנם רבים שאינם מאובחנים.

אבחון מחלת פברי

היות ומחלת הפברי מאופיינת בטווח תסמינים נרחב ומגוון, כשקיים שוני בתסמינים בין משפחות שונות שבהן המחלה מועברת בתורשה – מדובר במחלה שלעתים קשה מאוד לאתרה ותהליך האבחון עשוי לארוך זמן רב.

לפי מחקר שבוצע בארגנטינה, שוויץ וספרד בקרב 598 חולי פברי, שממצאיו פורסמו בינואר 2017 בכתב העת International Journal of Clinical Practice, תהליך האבחון החציוני אורך 14 שנים למבוגר וחמש שנים לילד.

אבחון המחלה בקרב גברים נעשה על ידי בדיקה לרמת האנזים בדם, כאשר רמות נמוכות עשויות להעיד על הימצאות המחלה.

בקרב נשים שיש חשש כי סובלות מפברי בדיקת רמת האנזים יכולה להיות נמוכה או תקינה, כך שבדיקת רמת האנזים אינה מדויקת לאבחנת המחלה בנשים, ויש צורך בדרך כלל בריצוף של הגן המקודד לאנזים אלפא גלקטוזידאז A.

תהליך האבחון של מחלת הפברי כולל אבחנה מבדלת למצבים רפואיים שעשויים להוביל לתסמינים דומים, לרבות כאבי גדילה בקרב ילדים, כאבים על רקע דלקת מפרקים שגרונתית וטרשת נפוצה.

חולי פברי מופנים לרוב לבדיקת הדמיה מסוג MRI ולרוב יזוהו אצלם שינויים בהרכב החומר הלבן במוח. מחלת החומר הלבן, ביטוי אופייני של כלי דם בעלי קוטר קטן, מתחילה בחולי פברי בגיל צעיר יותר בהשוואה לחולים במחלות אחרות.

הטיפול במחלת פברי

מחלת פברי היא מחלה רב-מערכתית הדורשת גישה מקיפה לטיפול. ההמלצה הרפואית היא להתחיל בטיפול התרופתי מוקדם ככל האפשר כדי למנוע סיבוכים ונזקים בלתי הפיכים לרקמות הגוף.

ההתקדמות החשובה ביותר בטיפול במחלת פברי היא הנהגת הטיפול באנזים חלופי (Enzyme Replacement Therapy ובקיצור ERT) שמסייע למצבם של החולים ועשוי למנוע הידרדרות בלתי הפיכה ברקמות הגוף.

במסגרת זו פותחו שני תכשירים: 'רפלגל' (Replagal) ו-'פברזיים' (Fabrazyme). מחקרים שונים הראו ששתי התרופות יעילות לשמירת התפקוד הכלייתי, להפחתת כאבים, ולשיפור בריאות הלב.

התרופה 'רפלגל' מיוצרת על ידי תאים הומאניים (אנושיים) וניתנת במינון של 0.2 מ"ג לק"ג, 'פברזיים' מיוצרת על ידי תאי שחלה של אוגרות וניתנת במינון של 1מ"ג לק"ג. שני הטיפולים ניתנים בעירוי במרפאה פעם בשבועיים, כאשר תרופת הפברזיים ניתנת למשך של כ-3 שעות והתרופה רפלגל ניתנת למשך של 40 דקות בלבד.

גישה טיפולית חלופית המכונה 'טיפול בעיכוב המצע' (Substrate Inhibitor Therapy או Substrate Reduction Therapy) מבוססת על ירידה חלקית ביצור Glucosylceramide ומטבוליטים עוקבים. הטיפול התרופתי בגישה זו ניתן בכדורים, בשתי תרופות המשווקות בישראל – 'זבסקה' (Zavesca) ו'גאלאפולד' (Galafold). 

טיפול נוסף נמצא בשלבי מחקר ועדיין אינו זמין לשימוש קליני פועל להגברת פעילותו של אנזים פוליפפטיד נוטנטי שפעילותו מושפעת במחלת פברי, באופן שעשוי להעלות באופן ניכר את שארית פעילותו של האנזים שקשור במחלה – אלפא גלקטוזידאז A. מאחר שרמת פעילות האנזים הנדרשת למניעת התפתחות מחלת הפברי היא נמוכה יחסית (10%), ניתן לצפות כי עלייה צנועה בפעילות האנזים המושגת בטיפול זה עשויה להוביל לעצירת התקדמות המחלה.

כיום קיימת האפשרות לביצוע מיון גנטי טרום השרשתי (PGD) במסגרת טיפולי הפריה חוץ גופית כדי לבחור בעוברים שאינם נושאים מוטציה בגן המקודד לאנזים אלפא גלקטוזידאז ולמנוע את העברת המחלה בין הדורות.

מעקב רפואי עם מחלת פברי

מאחר ומחלת פברי פרוגרסיבית ומתקדמת בהדרגה, המאובחנים בה נדרשים להקפיד על אורח חיים שכולל בדיקות מעקב רפואיות תקופתיות רבות, ובכללן בדיקות דם ושתן כלליות ולתפקודי הכליות; בדיקות דם לתפקוד בלוטת התריס; אק"ג; אקו לב; MRI מוח; C.T ראש; ובדיקות שמיעה וראייה.

*פרופ' גאונה אלטרסקו היא מנהלת היחידה לאבחון גנטי טרום השרשתי ביחידה לגנטיקה רפואית במרכז הרפואי שערי צדק

שירות לציבור, מוגש בחסות חברת טקדה

עדכון אחרון: פברואר 2021